Ch.146 Malignant Atrophic Papulosis (Degos Disease) 惡性萎縮性丘疹病（Degos 病）

1. Definition & History（定義與歷史）

• Malignant atrophic papulosis（Degos disease）：罕見的 primary vasoocclusive disorder，主要侵犯 skin、GI tract 與 CNS。p.2630
• Köhlmeier 於 1940 年代初首次描述；一年後 Degos、Delort、Tricot 認定為獨立疾病。p.2630
• 現在已知（We now know）這種特徵性病灶是 cutaneous thrombo-obliterative vasculopathy 的 marker，而不是一個特定疾病本身。p.2630
• 此類病灶可見於至少兩種臨床情境：p.2630
  • (a) 看似 idiopathic 的疾病：classic Degos disease 或其 benign variant。
  • (b) 某些 connective tissue diseases 的替代臨床表現：antiphospholipid syndrome、lupus erythematosus、dermatomyositis、systemic sclerosis。
• Diagnosis 依靠臨床與病理的評估與對照（clinicopathologic correlation）；可有沒有皮膚外侵犯的 benign forms。p.2630
• McKee 別名：Köhlmeier-Degos disease、lethal intestinocutaneous syndrome；多系統侵犯，通常預後差。McKee p.755

2. Epidemiology（流行病學）

• Classic Degos disease 罕見，文獻約 250 例報告。p.2630
• 幾乎都發生在 whites，但 African American 與日本也有病例。
• 最常在 third and fourth decades 之間發病，但任何年齡都可能發生。
• 男性多於女性（ratio 3:1）。
• 大多數為 sporadic；有 familial cases，其中大多數符合 autosomal dominant 遺傳。p.2630
• McKee：通常侵犯年輕與中年人，mean age at presentation 33 years，診斷年齡範圍從 infancy 到 67 years；familial involvement 偶有記錄；懷孕期間發病罕見。McKee p.755

3. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

• 病因了解不多；病理提示是 primary vasoocclusive process，主要致病機轉應考慮 vascular coagulopathy 和／或 endothelial cell damage。p.2630
• 可能有多種疾病過程匯聚出相同的臨床與病理表現；多種 prothrombotic factors 的組合可能參與觸發完整疾病（possibly plays a role in triggering）。
• Prothrombotic factors 已廣泛研究，但沒有任何單一異常被反覆證實。
• Assier 等人的 15 例系列中，沒有找到 antiphospholipid 或 antiendothelial cell antibodies。
• 部分病人有 inhibition of fibrinolysis 與 platelet abnormalities（platelet adhesiveness 增加、spontaneous aggregation）的報告。
• 2 位日本病人的發炎細胞有強烈 stromal cell–derived factor-1／CXCL12 表現，可能經 CXCR4 receptor 促進 platelet aggregation。
• Magro 等人提出 Degos disease 可能是 interferon-α–mediated endotheliopathy syndrome，且 membranolytic complement attack complex C5b-9 可能參與 thrombogenic microangiopathy。
• Complement-mediated injury 可能是 late event：這解釋了為何 anti-C5 antibody eculizumab 能有效救回 acutely ill 病人，卻對 occlusive fibrointimal arteriopathy 無效。p.2630

McKee 補充

• 確切病因不明；viral、genetic、autoimmune mechanisms 與 fibrinolysis 都曾被牽涉。McKee p.756
• 致病機轉是 vascular thrombosis，病灶的基本病理是 infarction。
• Focal fibrinolytic defect、fibrinolysis 與 platelet function 改變曾被描述，但並非一致的發現。
• 有人提出 primary pathogenesis 是 endothelial swelling and proliferation 合併 secondary thrombosis；曾有一例合併 anticardiolipin antibodies 上升，但其他人無法證實。
• 大多數病例初始 endothelial insult 原因不明，mononuclear vasculitis 可能參與；多數作者認為 mucin deposition 是 dermal ischemia 的 secondary event。McKee p.756

4. Clinical Findings（臨床表現）

History（病史）

• 皮膚小病灶通常既不癢也不痛。p.2630
• 部分病人的病史或 review of systems 會提示 extracutaneous involvement：abdominal pain、diarrhea、melena、nausea、blurred vision、hemiparesis、paresthesia，或任何 ischemic event 的徵象。p.2630–2631
• 過去的 thromboembolic 或 obstetrical events 提示 antiphospholipid antibody syndrome；有時有前驅感染（preceding infection）的報告。p.2631

Cutaneous lesions（皮膚病灶演變）

1. 成群（crops）出現 2–10 mm、大多無症狀或輕微癢的 rose-colored macules。p.2631
2. 很快進展為圓形、平滑、常為 dome-shaped 的 firm papules；部分病灶有 central umbilication 和／或 necrosis。
3. 數天到數週演變成 porcelain-white, atrophic papules，周圍有 rosy erythema 和／或 telangiectasias 的邊緣；完全發展的病灶非常像 atrophie blanche。
4. 日後紅色邊緣消失，只留下 varicelliform white scar。

• 病灶通常分散（discrete），但可能融合成 polycyclic atrophic areas 或 ulcerations。p.2631
• Distribution：最常在 trunk 與 limbs；palms、soles、face、scalp、genitalia 通常不受侵犯，但有例外。
• 只侵犯肢端（exclusive acral localization）提示 connective tissue disease，而不是 Degos disease。
• Linear distribution 有報告。p.2631

Ocular lesions（眼部）

• Eye involvement 是可能的；最常見表現是 conjunctivae 上的 avascular patch；sclerae、episclera、retina、choroids、optic nerves 也可能受侵犯。p.2631

McKee 補充（clinical）

• 病灶可能很多，成群出現，初為 pinkish 或 yellow-gray papules，最大 5 mm，好發 trunk 與 proximal extremities；典型不侵犯 palms、soles、face、scalp。McKee p.755
• 成熟病灶：中央 depressed white、porcelain-like 並有 fine scale，周圍窄的 red 或 violaceous rim 伴 fine telangiectasia。
• 罕見情況下 buccal 與 genital mucosa 有類似病灶；penile ulceration 罕有記錄；有時可見 avascular conjunctival pale patches。McKee p.755

5. Clinical Forms（臨床型態）

Classic Degos disease

• 皮膚病灶數目從數個到 >100 個。p.2632
• 皮膚表現通常先於全身表現；皮膚病灶罕見與 GI 或 CNS 侵犯同時或在其後出現。
• GI：bowel perforation、peritonitis。CNS：hemorrhagic 或 ischemic stroke。
• Postmortem studies：許多器官有 small-vessel thrombotic involvement，包括 kidney、bladder、prostate、liver、pleura、pericardium、lung、eyes。
• 部分 classic Degos disease 病人有 antiphospholipid antibodies，因此可能與 primary antiphospholipid syndrome 有關。p.2632

Benign Degos disease

• 已廣為認可；只有皮膚侵犯；大多數 familial cases 為 benign。p.2632
• 報告過：一位有 antiphospholipid antibodies 的病人在懷孕期間發病；一例 AIDS 病人。
• Interferon 注射部位出現符合 Degos disease 的皮膚變化（interferon 已知可誘發 atrophie blanche–like lesions）。
• Classic 與 benign form 之間沒有明確界線，也無法預測哪些病人會出現 extracutaneous involvement。p.2632

Degos disease–like lesions／Secondary Degos disease

• 可見於：lupus erythematosus（尤其有 antiphospholipid antibodies 者）、dermatomyositis、systemic sclerosis、granulomatosis with polyangiitis（Wegener granulomatosis）、Crohn disease、opioid-induced thrombotic microangiopathy，以及 parvovirus B19 viremia（對 endothelial cells 有親和性的病毒）期間。p.2632
• McKee：類似病灶也見於 SLE、systemic sclerosis、dermatomyositis、rheumatoid arthritis、Crohn disease；有人提出 malignant atrophic papulosis 是主要見於 lupus erythematosus 的 reaction pattern，而非特定疾病。McKee p.755

Systemic involvement（McKee 補充）

• Intestinal：從口腔到肛門任何部位都可能，但以 small intestine 為主；有些人無症狀，有些有 indigestion、diarrhea、constipation、abdominal distension 與 pain。McKee p.755
• Laparoscopy 通常可見特徵性 subserosal white、yellow 或 pinkish plaques，典型稍凹陷、直徑數公分。
• 部分病人發生 small intestinal perforation 與 peritonitis；可能有 small bowel fistulae、omental necrosis。
• 罕見情況下腸道侵犯早於皮膚；acute small bowel perforation 可為首發表現；腸道病灶有時在皮膚表現多年後才出現。McKee p.755
• 可侵犯 peripheral 與 central nervous systems，偶爾以神經病灶為主：hemi-／quadriplegias、sensory losses、cranial nerve lesions。McKee p.755–756
• 大多數病人是真正的 systemic illness：heart、lungs、kidneys、bladder、liver 都可有病灶。McKee p.756

6. Approach to the Patient（臨床處理流程，Figure 146-1）

1. 起點：典型 ivory-white、稍凹陷、有 telangiectatic rim 的 papules。p.2631
2. 有 connective tissue disease 徵象（malar rash、Raynaud phenomenon、sicca syndrome、arthralgia），或有 anticardiolipin antibodies／lupus anticoagulant？
   • YES → Secondary Degos disease：治療 underlying disease，包括 antiplatelet drugs 或 anticoagulation。
   • NO → 下一步。
3. 病史提示 extracutaneous involvement（abdominal pain、diarrhea、blood in stool、hemiparesis、paresthesia、blurred vision 或任何 CNS ischemic event 徵象）？
   • YES → Adequate investigations and treatment。
   • NO → 下一步。
4. Familial form？YES → 通常 better prognosis → followup；NO → followup。

Figure 146-1，p.2631。

7. Histopathology（病理）

• 完全發展的病灶：cell-poor、wedge-shaped 的 mild-to-severe dermal necrosis，伴 dermal edema 與大量 mucin deposition，從 papillary dermis 延伸到 deep reticular dermis。p.2632
• 病灶底部可見：occluded vessels（偶有 thrombosis）、血管壁增厚伴 intimal fibrosis、proliferating endothelial cells、稀疏 perivascular lymphocytic infiltrate。
• 從未見到 full-blown leukocytoclastic、neutrophilic vasculitis，因此本病不應歸類為 vasculitis。p.2632
• 可見許多 secondary epidermal changes：hyperkeratosis、interface dermatitis、scattered necrotic keratinocytes、atrophy。p.2632–2633
• 一例報告合併 sclerosing panniculitis。p.2633
• Direct immunofluorescence 結果不一致（inconsistent）。
• Electron microscopy 偶爾可見 endothelial cells 內的 tubuloreticular aggregates，意義不明。
• Dermal mucinous infiltration、interface dermatitis、perivascular lymphocytic infiltrate 與 lupus erythematosus、dermatomyositis 共有，因此有些人認為 Degos disease 可能是 lupus erythematosus 的 variant。p.2633

McKee 補充

• 表皮 hyperkeratotic 且 atrophic；其下為 wedge-shaped zone of dermal infarction，底邊與表皮平行，典型顏色蒼白、相對 acellular，伴 mucin deposition。McKee p.756
• Mucin：toluidine blue metachromatic，Alcian blue 染色呈 hyaluronidase-sensitive。
• 較老的病灶常有 ulceration；infarct 旁及深部的血管常 hyalinized，並有 perivascular lymphocytic infiltrate。
• 通常（但非一定）在病灶 apex 的血管可見 endovasculitis：endothelial cell hyperplasia，有時合併 thrombosis；internal elastic lamina、media 與 serosa 通常不受侵犯。McKee p.756–757
• Panniculitis mimicking lupus erythematosus profundus 曾被描述（圖示 hyalinized fat necrosis）。McKee p.756–757
• Bowel lesions：transmural intestinal inflammation 伴 ulceration 與 hemorrhage，可侵犯小腸、大腸含 rectum；血管變化包括明顯 intimal thickening 致管腔嚴重狹窄、thrombosis、acute vasculitis。McKee p.757
• 部分病灶沒有明顯發炎，是否應歸類為 true vasculitis 有爭議；但 McKee 把 malignant atrophic papulosis 列為 lymphocytic vasculitis 的常見相關疾病（Table 16.14）。McKee p.755–756

8. Laboratory Tests & Diagnosis（檢驗與診斷）

• 沒有 diagnostic 或 prognostic marker。p.2633
• 每位病人都應檢查 antinuclear antibodies、lupus anticoagulant、anticardiolipin antibodies。
• 所有病人都應篩檢 antiphospholipid antibodies／lupus anticoagulant 與 cryoglobulins。
• Hemostasis 的廣泛檢查有時會發現異常。
• Sudden onset 時應懷疑 parvovirus B19 infection，以 PCR 找 circulating viral DNA。
• 有 connective tissue disease 或 antiphospholipid syndrome 徵象時，臨床評估可確認 secondary Degos disease。
• 有 intestinal 或 cerebral involvement 徵象（pain、diarrhea、hemiparesis、blurred vision、paresthesia）時，imaging studies（cerebral MRI 和／或 endoscopic evaluation／laparoscopy）是必要的（mandatory）。p.2633
• Diagnosis：通常因特徵性皮膚病灶而臨床診斷，但一定要做 confirmatory biopsy。p.2633

9. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 146-1，p.2633。

• McKee：皮膚表現特徵明顯，診斷應相對直接；但 SLE、systemic sclerosis、rheumatoid arthritis、dermatomyositis、Crohn disease 也可有類似病灶，因此建議找尋潛在或相關疾病。McKee p.757

10. Complications（併發症）

• GI hemorrhage、perforation、peritonitis 是最常見的併發症，也是主要的 ominous events：在 systemic form 病人（佔 30%）中最多 73% 發生（"up to 73% of the 30% of patients with the systemic form"）。p.2633
• Neurologic complications 較少見：hemiparesis、aphasia、multiple cranial nerve involvement、monoplegia、sensory disturbances、seizures。
• 罕見情況下，progressive neurologic involvement 可致死，尤其是兒童；極少數情況下（exceptionally）可死於 respiratory failure 或 myocardial infarction。
• Ischemic cerebral 或 GI event 導致的死亡是主要併發症；systemic disease 病人 5-year survival rate 約 54%。p.2633
• McKee：intestinal involvement 似乎特別與預後差相關；mortality 尤其與 intestinal perforation 相關。McKee p.756

11. Prognosis & Clinical Course（病程與預後）

• 約 30% 病人在診斷後 2 或 3 years 內出現 extracutaneous manifestations。p.2633
• 診斷 2 years 後仍無 visceral involvement 預示較好預後，但 systemic involvement 可在皮膚病灶出現多年後才發生，因此無法預測結果。p.2633
• 不過，若診斷 7 years 後仍無 extracutaneous manifestations，benign monosymptomatic cutaneous course 的機率 >90%。p.2634
• 以 extracutaneous involvement 表現者 lethality >50%，多數在 2–3 years 內死亡，主要因嚴重 intestinal involvement。
• Familial Degos disease 預後較好。p.2634
• McKee：雖然通常預後差、死亡率高，但似乎有一群病人只有皮膚表現且病程 benign。McKee p.756

12. Treatment（治療）

• 因疾病罕見，沒有 controlled clinical trials，只有 anecdotal reports。p.2634
• 部分特點類似 livedoid vasculopathy，因此對 livedoid vasculopathy 有效的部分治療值得一試。
• Secondary Degos disease（已知 connective tissue disease）：在其原本需要的標準治療之外，加上 antiplatelet agents。
• Classic Degos disease：篩檢所有可預防的 cardiovascular risk factors；戒菸；檢查血脂，必要時以 statins 降低。
• First-line：platelet aggregation inhibitors（aspirin、clopidogrel、dipyridamole）；相當多病人對 aspirin 與 dipyridamole 有反應。
• Anecdotal treatments（antibiotics、chloroquine、immunosuppressive agents、phenylbutazone、fibrinolytics）成效不一。
• Systemic steroids 曾被報告會使病情惡化，不應開立。
• TNF inhibitor infliximab 在一篇報告中無效。
• Heparin 與其他 anticoagulation（vitamin K inhibitors：warfarin、fluindione）成效不一；參考 livedoid vasculopathy，對 antiplatelet agents 無反應的 acutely ill 病人，low-molecular-weight heparin 與 newer anticoagulants 可能值得一試。
• IVIG：應考慮用於對其他治療無反應或 acutely ill 的病人。
• Eculizumab：因 C5b-9 似乎參與致病，有使用理由；eculizumab 針對 C5，抑制 C5 convertase 將其切成 C5a 與 C5b，阻止 terminal complement complex C5b-9 生成。少數病人有顯著反應，尤其在 acute thrombotic phase，但也有人無反應或在治療中惡化。
• Treprostinil（prostacyclin analog）：1 位 systemic sclerosis／lupus erythematosus overlap 合併 Degos disease–like 病灶的病人有效；另 1 位在 eculizumab 治療下仍惡化的 17 歲嚴重 Degos disease 病人也有效。p.2634

Table 146-2，p.2634。