本章目錄
Fitzpatrick 9e · Part 10 Autoimmune Connective Tissue And Rheumatologic Disorders
Ch.69 Relapsing Polychondritis 復發性多軟骨炎
題目取自臺灣皮膚科醫學會專科醫師甄審筆試試題，答案為學會公告的標準答案；重點與詳解依據 Fitzpatrick's Dermatology, 9th Edition 與 McKee's Pathology of the Skin, 5th Edition 整理
圖片與延伸閱讀
DermNet（臨床照片與疾病介紹）
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重點整理
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1. Overview（概論）
- Relapsing polychondritis（RP，復發性多軟骨炎）：罕見的 multisystem autoimmune disease。p.1186
- 致病涉及多種因素：genetic susceptibility、對軟骨結構的 immunization、cytokine 與 chemokine signature 改變。
- >30% 病人有合併疾病，主要為 autoimmune 或 hematologic origin。
- 反覆 chondritis 造成軟骨結構進行性破壞；其他富含 proteoglycan 的構造（eyes、blood vessels、inner ear）也會受侵犯。
- Dermatologic manifestations 常見，尤其合併 myelodysplasia 時；皮膚表現為 nonspecific，類似 Behçet disease 與 inflammatory bowel diseases 所見。
McKee 定義：反覆發作的全身軟骨組織發炎，之後軟骨退化並被 fibrous tissue 取代。McKee p.823
2. Epidemiology（流行病學）
- Estimated prevalence：4.5 per million people。p.1186
- United Kingdom incidence 估計 0.71/million/year，女性略高於男性（0.76 vs 0.66）。
- 診斷時平均年齡：男性 55 years（range 17–81），女性 51 years（range 11–79）。
- 可發生於幼童與老年人。
- 多數病例報告於 whites，但沒有證據支持 ethnic 或 geographical factors 的角色。
McKee 補充（數字與 Fitzpatrick 不同）
- Incidence 估計 3.5 per million per year。McKee p.824
- 一處寫 slight male predominance、一項大型研究診斷時 median age 46.6 years；McKee p.823另一處寫 sex incidence is equal，多數在 fourth and fifth decades 發病。McKee p.824
- 兒童發病 exceptional；兒童與成人臨床特徵相似，兒童較常有 autoimmune disease 家族史，但不常（infrequently）合併 autoimmune conditions。McKee p.823
- 特別好發於 Caucasians，但 Asians、blacks、Hispanics、Japanese 也有病例；沒有 hereditary predisposition 的證據，familial cases exceptional。McKee p.824
3. Clinical Features（臨床表現）
- 發病通常突然，以典型 chondritis 開始，和／或較少見的 arthritis 或 ocular inflammation；fever、weight loss 等 nonspecific 初始症狀罕見。p.1186
- Chondritis 通常呈 relapsing–remitting：每次發炎一般持續數天或數週，可能自行或經治療緩解；數週或數月後復發，最後造成軟骨破壞。
Auricular chondritis（耳軟骨炎）
- 最常見（85% of cases）：耳廓軟骨部分疼痛、發紅、腫脹，不侵犯沒有軟骨的耳垂（lobe）。p.1186
- 診斷不需要做 auricular cartilage biopsy。
- 多次發作後耳廓可能變軟、鬆垮（soft and sloppy），呈 cauliflower 外觀；有時因 calcifications 而變硬。
- McKee：auricular chondritis 為最常見病灶，常為 bilateral；耳朵疼痛、壓痛、紅、有時 blue-black、腫脹，慢性化導致變形與鬆軟。McKee p.824
Nasal chondritis（鼻軟骨炎）
- 65% of cases；發炎程度較輕，表現為鼻痛、鼻塞、rhinorrhea，有時 epistaxis。p.1186
- 特徵性 saddle-nose deformity 可能在發炎之後出現，也可能沒有先前發炎發作就出現。
- McKee：nasal involvement 見於 over 50%；saddle nose 是 occasional complication。McKee p.824
Dermatologic manifestations（皮膚表現）
- 有時是 RP 的首發表現（12% of cases）；在一大型系列中，之後出現於 more than one-third 的病人。p.1186
- 皮膚表現為 nonspecific：
- 四肢 nodules，外觀似 erythema nodosum（可能來自 septal panniculitis、vasculitis、thrombosis 或 deep neutrophil infiltrate）p.1186–1187
- 軀幹 fixed annular urticarial papules
- Purpura（leukocytoclastic vasculitis 所致）p.1188
- Oral 或 complex aphthosis（圖例：與 acute auricular chondritis 同時出現的 giant vulvar aphtha）
- Superficial phlebitis、livedo reticularis（圖例：leukocytoclastic vasculitis 造成的 necrotic livedo）、四肢潰瘍、distal necrosis
- Neutrophilic dermatoses 主要見於合併 hematologic abnormalities：sterile pustules（如 Behçet disease 所見）、Sweet syndrome 及其 histiocytoid subtype、erythema elevatum diutinum、pyoderma gangrenosum。p.1186
- 皮膚病灶可與 chondritis 發作同時或不同時出現。
- 皮膚病理：neutrophilic 或 lymphocytic vasculitis、thrombotic vascular lesions、neutrophil infiltrates、真皮或皮下的 nonspecific inflammation。
- 有無皮膚表現的病人，RP 的臨床表現相似。
- RP 合併 myelodysplasia 時，皮膚表現頻率（>90%）、首次 chondritis 年齡與男女比似乎較高；因此老年人出現皮膚表現時，應重複驗 blood cell counts 以找出 smouldering myelodysplasia。
McKee 補充：皮膚表現
- Dermatological manifestations 見於 35%–50%，可能早於 RP 發病，約 12%。McKee p.824另一處寫 skin manifestations 是約 50% 病例的首發表現。McKee p.823
- 曾報告的皮膚病灶：leukocytoclastic vasculitis、hypocomplementemic urticarial vasculitis、cutaneous polyarteritis nodosa、erythema elevatum diutinum、livedo reticularis、alopecia、retarded nail growth、erythematous nodules、erythema annulare centrifugum、erythema multiforme-like lesions、urticarial plaques、erythema nodosum、thrombosis、pyoderma gangrenosum-like lesions、Sweet syndrome、postinflammatory hyperpigmentation、psoriasis。McKee p.824
- Oral aphthosis 在一大型系列佔 11%；6% 有 oral and genital aphthae。
- 剛發病時單一部位發炎可能被誤認為 erysipelas。
- 臨床徵象可能不明顯，可類似 Behçet disease 或 inflammatory bowel disease，診斷常困難。
4. Noncutaneous Findings（皮膚外表現）
| System（系統） | Frequency（頻率） | Key features（重點） |
|---|---|---|
| Respiratory tract chondritis | Up to 50%（發病時少見） | 可能致命；hoarseness、nonproductive persistent cough、dyspnea、wheezing；併發 upper airway collapse、obstructive respiratory insufficiency、secondary infections |
| Costochondritis | 35% | Parietal pains，也可能影響呼吸 |
| Joint pain | 30%（常見的首發表現） | 周邊或軸骨的大小關節都可受侵犯；arthritis 為 intermittent、migratory、asymmetric、seronegative，usually nonerosive |
| Ocular inflammation | Nearly 60% | Episcleritis 與 scleritis 最常見，其次 keratoconjunctivitis sicca、iritis、retinopathy、keratitis；罕見 corneal perforation、retinal vasculitis、optic neuritis 導致失明 |
| Ear（聽力／前庭） | — | Conductive hearing loss：external auditory canal stenosis、eustachian tube chondritis 或 serous otitis media；perception hearing loss 可能來自 sensorineural involvement；vestibular dysfunction（dizziness、ataxia、nausea、vomiting）通常急性且隨時間改善 |
| Cardiovascular | — | 心臟：aortic 和／或 mitral regurgitation、conduction system impairment、pericarditis；血管：thoracic 與 abdominal aortitis（導致 aneurysms）、Takayasu-like aortic arch syndrome、medium- 與 large-vessel vasculitis、leukocytoclastic vasculitis、thrombophlebitis |
p.1186–1187。
- 心血管病灶為 inflammatory 和／或 thrombotic；部分（但非全部）thrombotic manifestations 與 antiphospholipid syndrome 有關。p.1187
- Large-vessel vasculitis 傾向在數年 smoldering、常為 occult 的病程後出現，即使正在接受 immunosuppressive therapy。
- 提示 scleritis 的紅眼（red eye suggestive of scleritis）必須由眼科醫師確認（圖例）。p.1188
- 腎臟侵犯時 urinalysis 可能異常：mesangial expansion、IgA nephropathy、tubulointerstitial nephritis 或 necrotizing glomerulonephritis。p.1189
McKee 補充
- McKee 受侵犯頻率：ears 93%、nose 56%、larynx and trachea 30%。McKee p.823
- Arthritis（seronegative）特別侵犯 sternoclavicular、costochondral、sternomanubrial joints；常為 migratory。McKee p.824
- Heart valves 侵犯 up to 10%；也有類似 polyarteritis nodosa 的 systemic vasculitis；aorta 可有 cystic medial necrosis。
- Airway involvement exceptionally 可為唯一表現。
- CNS：aseptic meningitis、meningoencephalitis、encephalitis lethargica；Lewy body-like dementia 為罕見併發症；也有 trigeminal neuralgia 報告。
5. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）
RP 的病因至今仍不清楚。p.1188
Tissue changes（組織變化）
- 發炎最初在 perichondrial：polymorphic infiltrate，含 lymphocytes、neutrophils、macrophages、plasma cells。p.1188
- T cells 主要為 CD4；antigen-presenting cells 活化並表現 HLA-DR。
- Direct immunofluorescence inconsistently 顯示 immunoglobulins 與 C3 沉積於 perichondrium–cartilage junction。
- 病程進展：發炎細胞侵入軟骨，釋放 proteolytic enzymes，如 MMP-3、cathepsins K 與 L；MMP-8、MMP-9、elastase 位於軟骨周邊。p.1188–1189
- 軟骨逐漸退化：loss of basophilia、glycosaminoglycans 釋出、collagen 與 elastic tissue 斷裂。p.1189
- 晚期被 fibrous connective tissue 取代，可能含 gelatinous cysts 與 calcifications。
Humoral immunity（體液免疫）
- 約 a third 病人有 anti-collagen type II antibodies，尤其在 acute phase；抗體效價似乎與症狀嚴重度相關。p.1189
- 其他抗體：
- Collagen type IX 與 type XI（minor collagens，佔軟骨 collagen 的 5%–10%）
- Matrilin-1：extracellular matrix protein，主要表現於 upper respiratory tract cartilage
- Cartilage oligomeric matrix protein（COMP）：表現於 auricular、tracheal、nasal cartilage
- 多種動物模型以這些軟骨蛋白免疫後，可誘發類似病人的 chondritis。
- 人類研究與小鼠模型強烈支持 collagen type II、matrilin-1、COMP 為可能的 target antigens，但這些抗體檢測的 sensitivity 與 specificity 低，因此不用於臨床。
- Triggering events：traumas、piercing 等 mechanical stimuli，可能暴露軟骨基質的 cryptic antigens 而誘發自體免疫。
Cellular immunity & cytokines（細胞免疫與細胞激素）
- 病人與動物模型都證實有針對同樣軟骨蛋白的 T cells。p.1189
- 一位 RP 病人分離出的 T-cell clones 對 type II collagen residues 261–273 胜肽具特異性，受 DRB1*0101 或 DRB1*0401 allele 限制（原書印作 DRBI）。
- RP 很可能是 T-helper-1–mediated disease：serum interferon-γ、IL-12、IL-2 隨疾病活性變化，T-helper-2 cytokines 則不會。
- 其他介質：sTREM-1、MCP-1、MIP-1β、IL-8；複雜的 cytokine network 調控發炎細胞招募。
Genetics（遺傳）
- 遺傳背景似乎因族群而異：HLA-DR4 在 German population 與 RP 相關，在 Japanese population 則否。p.1189
- Japanese population：HLA-DRB*16:02（McKee 寫作 HLA-DRB1*16:02）、HLA-DQB1*05:02、HLA-B*67:01；與其他 rheumatic diseases 遺傳上不同。p.1189McKee p.824
McKee 補充
- Type II collagen 佔軟骨蛋白 over 50%；anti-type II collagen antibodies（以 IgG 為主）見於部分病人（a proportion of patients），效價 1:10 到 1:320，針對 native 與 denatured protein。McKee p.824
- 一項 ELISA 研究中 50% 病人有 anti-type II collagen antibodies（control 4%、rheumatoid arthritis 15% 也有）。
- 另有文獻（與上述 ELISA 研究引用來源不同）：有抗體者呈 active disease 的證據，沒有抗體者為 remission 或正在治療。
- 以 type II collagen 免疫的大鼠發生 auricular chondritis，軟骨 IgG 與 C3 immunofluorescence 陽性。
- Matrilin-1 autoantibodies 見於 13% 病人，效價與症狀相關；以 matrilin-1 免疫的大鼠出現 nasorespiratory abnormalities（但沒有耳朵或關節變化）。
- Antifetal cartilage antibodies 可經胎盤傳給新生兒並造成侵犯，提示具致病性。
- Circulating immune complexes，以及發炎軟骨內 immunoglobulin 與 complement 沉積；兩位病人在 chondrofibrous junction 有 granular immunoglobulin 與 C3 沉積；也有 ANCA 陽性報告；serum macrophage migration inhibitory factor 上升。
- Cell-mediated immunity：病人對 cartilage glycosaminoglycans 有 lymphoblast transformation 與 macrophage migration inhibition，反應與疾病活性相關；也有 NKT cell dysregulation。McKee p.825
- 與 LH-RH analog goserelin 相關；疾病可能在懷孕與 chorionic gonadotropin therapy 期間惡化，因此推測 hormones 可能是誘發因子。McKee p.824
6. Histopathology（病理，McKee 補充為主）
- 皮膚的組織學檢查 unremarkable：真皮只有 mild focal lymphohistiocytic infiltrate。McKee p.825
- Fibrocartilaginous tissue：marginal chondrocytes 出現退化與發炎變化，軟骨 loss of basophilia、poor Alcian blue staining。
- Early lesion：退化的軟骨呈 intense eosinophilia（Fig. 17.143）。
- 圖例另示 perichondrium 有 mild chronic inflammatory cell infiltrate（Fig. 17.144，圖說未標明病程階段）。
- 發炎細胞（lymphocytes、plasma cells、histiocytes、occasional polymorphs）浸潤退化軟骨，最後被 granulation 與 fibrous tissue 取代。
- Atypical lymphoid infiltrates mimicking lymphoma 罕見有報告。
- Fitzpatrick 對照：初期 perichondrial polymorphic infiltrate（lymphocytes、neutrophils、macrophages、plasma cells），CD4 T cells 為主；DIF inconsistently 有 Ig 與 C3 沉積於 perichondrium–cartilage junction；晚期 fibrous tissue 可含 gelatinous cysts 與 calcifications。p.1188–1189
7. Diagnosis（診斷）
- 各種 diagnostic criteria 都以特徵性 clinical manifestations 為基礎；很少需要 positive histologic confirmation。p.1189
| Criteria（診斷標準） | Items（項目） | Diagnosis requires（診斷條件） |
|---|---|---|
| McAdam et al. | (1) Bilateral auricular chondritis (2) Nonerosive seronegative inflammatory polyarthritis (3) Nasal chondritis (4) Ocular inflammation (5) Respiratory chondritis (6) Cochlear and/or vestibular damage | 3 of 6 |
| Damiani and Levine | (1) At least 3 of the McAdam clinical criteria (2) One or more of the McAdam clinical criteria + biopsy confirmation of cartilage inflammation (3) Chondritis at 2 or more separate anatomic locations with response to steroids and/or dapsone | 原表寫 patients must have，下列 (1)、(2)、(3) 三項並列（原表未寫連接詞） |
| Michet et al. | Major：auricular chondritis、nasal chondritis、laryngotracheal chondritis Minor：conjunctivitis, episcleritis, scleritis, or uveitis；hearing loss；vestibular dysfunction；seronegative polyarthritis | 2 major，或 1 major + 2 minor |
Table 69-1，p.1189。
McKee 版本（Table 17.15）
- 項目：Recurrent articular chondritis（原書如此）、cochlear and vestibular damage、ocular involvement、nasal involvement、tracheal/pharyngeal involvement、nonerosive polyarthritis。McKee p.824
- McKee 寫：其中三項，加上 biopsy confirmation of chondritis，才可診斷。McKee p.823–824
Laboratory & imaging（檢驗與影像）
- Laboratory findings 為 nonspecific，但符合 acute 或 chronic inflammation。p.1189
- Pulmonary function tests（含 inspiratory 與 expiratory flow volume curves）應常規執行以找出 occult involvement。
- 影像所反映的疾病活性與臨床表現的相關性，優於 unspecific inflammatory laboratory markers；也能發現臨床上不明顯的軟骨侵犯。
- 多數表現可用 cross-sectional imaging（CT 或 MRI）客觀呈現；搭配 diffusion-weighted imaging 與 glucose metabolism analysis（e.g. FDG-PET）等功能性資料，可正確評估疾病活性。
- Anti-collagen type II、matrilin-1、COMP 抗體 sensitivity 與 specificity 低，不用於臨床。
- McKee：最常見的重要檢驗異常是 increased ESR 與 anemia；也有 urinary glycosaminoglycans 上升的報告。McKee p.824
8. Differential Diagnosis & Associated Diseases（鑑別診斷與合併疾病）
| Auricular chondritis（耳軟骨炎鑑別） | Nasal chondritis（鼻軟骨炎鑑別） |
|---|---|
| Bacterial cellulitis | Sinusitis |
| Leishmaniasis | Infectious perichondritis |
| Leprosy | Granulomatosis with polyangiitis |
| Traumatisms（rugbyman, boxer） | Congenital syphilis |
| Category（類別） | Main diseases associated with RP and/or with clinical similar manifestations |
|---|---|
| Autoimmune diseases | Rheumatoid arthritis、systemic lupus erythematosus、Sjögren syndrome、mixed connective tissue disease、thyroid autoimmune disease、diabetes mellitus |
| Vascular diseases | Leukocytoclastic vasculitis、granulomatosis with polyangiitis、polyarteritis nodosa、microscopic polyangiitis、eosinophilic granulomatosis with polyangiitis、Behçet disease、MAGIC（mouth and genital ulcers with inflamed cartilage）syndrome、Takayasu arteritis、antiphospholipid syndrome |
| Hematologic disorders | Myelodysplastic syndromes、immunoglobulin A myeloma、immunoglobulin A deficiency、others |
| Skin diseases | Vitiligo、psoriasis、alopecia areata、lichen planus |
| Intestinal diseases | Crohn disease、ulcerative colitis |
| Others | Ankylosing spondylitis、Reiter syndrome |
Table 69-2，p.1190。
McKee 補充
- Significant disease associations 可見於 up to 30%：leukocytoclastic vasculitis、systemic vasculitis（Takayasu、temporal arteritis、Wegener granulomatosis）、p-ANCA associated vasculitis、Hashimoto thyroiditis、arthritis、Sjögren syndrome、dermatomyositis、MCTD、SLE、IBD（UC 與 Crohn）、myeloproliferative disorders。McKee p.824
- 罕見合併：ankylosing spondylitis、Behçet disease、HIV、splenic abscess、chronic hepatitis C、mixed cryoglobulinemia、sarcoidosis、common variable immunodeficiency、familial Mediterranean fever、IgG4-related disease、amyloidosis 等。
- Myelodysplastic syndrome：一項 200 位病人的大型研究中 11% 有 MDS；其他 malignancies 有 splenic non-Hodgkin lymphoma、CLL、chronic myelomonocytic leukemia、Kaposi sarcoma；與 epithelial malignancies 的關聯較少見。
- Chondrodermatitis nodularis helicis：病理有特徵性的 fibrin、granulation tissue 與退化軟骨分層；臨床為 focal、punched-out ulcer，不同於 RP 的耳朵 diffuse involvement。McKee p.825
9. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）
- 病程為 progressive，伴 intermittent flares；受侵犯器官數、嚴重度與治療反應都 unpredictable。p.1189–1190
- Relapsing Polychondritis Disease Activity Index（RPDAI）：經國際合作發展，用來評估疾病活性。p.1190
| Phenotype（cluster analysis） | Associated outcome（相關結果） |
|---|---|
| Hematologic（myelodysplasia） | 與 death 相關 |
| Respiratory（tracheobronchial involvement） | 與 infections 相關 |
| Mild | 沒有嚴重併發症，可能出現 clinical remission |
p.1190。
- Multivariable analysis 中與死亡相關的因子：male sex、cardiac abnormalities、concomitant myelodysplasia。p.1190
- UK population-based cohort 提示 RP 的 relative mortality 可能是一般人口的 2 to 3 times。
- McKee：RP 有 significant mortality，5-year survival rate 約 74%；最常見死因為 infection、respiratory failure、systemic vasculitis、large vessel aneurysm rupture、renal failure。McKee p.824
10. Management（治療）
- 病程變化大，individualized therapy 是關鍵；沒有 standardized guidelines，也無法建立治療 algorithm；一般原則來自 retrospective series 與個案報告。p.1190
| Situation / Agent（情境／藥物） | Fitzpatrick 9e 內容 |
|---|---|
| Mild auricular or nasal chondritis、arthralgia、mild arthritis | NSAIDs、colchicine 或 dapsone may be useful |
| More serious manifestations | Oral corticosteroids 0.3 to 1 mg/kg body weight，依嚴重度 |
| Acute airway obstruction、sudden hearing loss、手術前（tracheostomy、aortic aneurysm repair、cardiac valve replacement） | Pulse intravenous steroids |
| Long-term corticosteroids | 降低復發頻率與嚴重度，但不能預防 vital organ involvement；緩解期是否繼續類固醇仍不清楚 |
| Methotrexate | 0.3 mg/kg/week，often effective（原文：多種 immunosuppressants 作為 disease-modifying、steroid-sparing agents 使用，with some success） |
| Cyclophosphamide | 用於 severe forms |
| Azathioprine、mycophenolate mofetil、cyclosporine、leflunomide、chlorambucil | 效果 inconsistent |
| Infliximab | 最常使用的 biologic，結果不一：frequently partial 或 complete efficacy，sometimes 之後 loss of efficacy 或 severe infection |
| Rituximab | Usually 沒有治療效果 |
| Tocilizumab、anakinra、etanercept、adalimumab、certolizumab | 曾嘗試，但治療人數太少，無法下定論 |
| Refractory severe RP | 少數病人在 treatment intensification 後接受 autologous stem cell transplantation |
p.1190。
11. Fitzpatrick vs McKee（兩書數字差異）
| Item（項目） | Fitzpatrick 9e | McKee 5e |
|---|---|---|
| Incidence | UK 0.71/million/year（p.1186） | 3.5 per million per year（McKee p.824） |
| Sex | Incidence 女性略高（0.76 vs 0.66）（p.1186） | Slight male predominance（McKee p.823）；sex incidence is equal（McKee p.824） |
| Children | 可發生於幼童（p.1186） | Presentation in children is exceptional（McKee p.823） |
| Ear involvement | 85%（p.1186） | 93%（McKee p.823） |
| Nose involvement | 65%（p.1186） | 56%（McKee p.823）；over 50%（McKee p.824） |
| Skin as presenting feature | 12%（p.1186） | Approximately 50%（McKee p.823）；precede in about 12%（McKee p.824） |
| Anti-type II collagen antibodies | A third of patients（p.1189） | 50% by ELISA in one study（McKee p.824） |
| Biopsy for diagnosis | Rarely required（p.1189） | 3 criteria + biopsy confirmation（McKee p.824） |