Retinoid 分類與 4 代演進
Retinoids 依照分子結構與年代分為四代:
| 世代 | 結構特色 | 代表外用藥 | 代表口服 | 主要特性 |
|---|---|---|---|---|
| 1st(non-aromatic) | natural / 線性 polyene chain | Tretinoin、Alitretinoin | Isotretinoin | 多 receptor 親和、刺激較高 |
| 2nd(monoaromatic) | 單苯環 retinoid | — | Etretinate / Acitretin | 主要全身用、psoriasis、disorders of cornification |
| 3rd(polyaromatic) | 多芳香環,提高 receptor selectivity | Adapalene、Tazarotene、Bexarotene(RXR) | Bexarotene | RAR-β/γ 偏好,刺激較低 |
| 4th(pyranones / RAR-γ selective) | 高度 RAR-γ 選擇性 | Trifarotene | — | 專為 acne 設計、可用軀幹 |
RAR α / β / γ × RXR — receptor selectivity 與臨床意義
- 所有 retinoid 透過
RAR(α、β、γ)+RXR(α、β、γ)的 heterodimer 結合 RARE → 改變基因轉錄。 - 皮膚上 主要表達 RAR-γ(~ 90% epidermal RAR);RAR-α 主導全身吸收後副作用(畸胎、骨、黏膜)。
- 所以「越能 selectively bind RAR-γ」的分子,越能在皮膚發揮療效而 降低系統毒性與刺激。
| 分子 | RAR-α | RAR-β | RAR-γ | RXR | 臨床對應 |
|---|---|---|---|---|---|
| Tretinoin (ATRA) | ✓✓ | ✓✓ | ✓✓ | — | pan-RAR;最強亦最刺激 |
| Adapalene | — | ✓ | ✓✓ | — | RAR-β/γ;刺激低、光穩定 |
| Tazarotene | — | ✓✓ | ✓✓ | — | RAR-β/γ prodrug → tazarotenic acid |
| Trifarotene | — | — | ✓✓✓ | — | RAR-γ selective(20 倍 vs α);全身吸收最低 |
| Bexarotene | — | — | — | ✓✓✓ | RXR selective;CTCL |
| Alitretinoin (9-cis-RA) | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | pan-agonist;chronic hand eczema |
作用機轉
- Normalize follicular keratinization → comedolysis:抑制 K6/K16 hyperproliferative keratin、誘導 K7 表達、降低 corneocyte adhesion
- Anti-inflammatory:降低 TLR-2 表達、抑制 AP-1 pathway、減少 IL-1α / IL-6 / IL-8、抑制 leukocyte chemotaxis
- Photoaging reversal:增加 procollagen I/III 合成、抑制 MMP-1/3/9 表達、normalize epidermis
- Modulation of melanocyte:對 PIH 與 melasma 有 adjuvant 效果(分散 melanosome、加速 turnover)
- Differentiation:促進 normal keratinocyte differentiation,治療 disorders of cornification
每個外用 retinoid 細節
Tretinoin (1st gen, ATRA)
- 濃度:0.025% / 0.05% / 0.1%(cream / gel / microsphere gel)
- FDA 適應症:acne vulgaris、photoaging(0.05% emollient cream)
- Microsphere formulation(Retin-A Micro):porous methylmethacrylate 微球緩釋 → 降低刺激、更光穩定、可與 BPO 同時使用
- 不穩定性:原料 Tretinoin 對 UV 與氧化敏感 → 晚上用、避免 BPO 直接同時(microsphere 例外)
- Pregnancy:FDA Cat C(USPI 2025 仍標 Cat C);臨床全身吸收極低,但人類 case reports 有 retinoid embryopathy → 不建議孕期使用
Adapalene (3rd gen)
- 濃度:0.1%(美國 OTC since 2016)、0.3%(處方 gel/cream)
- FDA 適應症:acne vulgaris(≥ 9 yrs for 0.1%)
- 關鍵優勢:RAR-β/γ selective、光穩定、BPO 相容(Epiduo = adapalene 0.1% / 0.3% + BPO 2.5% 固定組合)
- 耐受度顯著優於 Tretinoin(meta-analyses Thiboutot 2008 等)
- 新手與青少年首選
- Pregnancy:Cat C → 仍建議避免
Tazarotene (3rd gen)
- 濃度:0.05% / 0.1% gel/cream;新 0.045% lotion(2019)生物利用度提高、刺激減少
- FDA 適應症:acne vulgaris、psoriasis、photoaging(facial fine wrinkles, hyperpigmentation, lentigines)
- Prodrug → in vivo hydrolyzed to tazarotenic acid (active)
- 效力高,但刺激強;對頑固 acne 與 plaque psoriasis 特別有用
- Pregnancy:Cat X(arotene 結構的 systemic exposure 顯著)→ 絕對避孕同 isotretinoin
Trifarotene (4th gen)
- 濃度:0.005% cream(Aklief)— 主動成分濃度比前代低 1-2 個 log
- FDA 適應症:acne vulgaris(≥ 9 yrs),包括軀幹(背痘、胸痘) — 為 first FDA-approved retinoid for trunk
- RAR-γ selective(>20× over α/β)→ 系統毒性極低
- 耐受性介於 Adapalene 與 Tretinoin 之間
- Pregnancy:Cat C → 仍建議避免
前體:Retinaldehyde / Retinol / Retinyl palmitate / Bakuchiol
外用 retinoid 前體的相對效力取決於進入皮膚後 需要幾個 enzymatic conversion step 變成 RA:
| 分子 | 轉換步驟到 RA | 相對效力 | 常見濃度 | 備註 |
|---|---|---|---|---|
| Retinoic acid (RA / Tretinoin) | 0(已是活性) | 100% (reference) | 0.025–0.1% | 處方 |
| Retinaldehyde (Retinal) | 1 步 | ~ 20%(估) | 0.05–0.1% | OTC/cosmetic;距離 RA 一步 |
| Retinol | 2 步 | ~ 5–10% | 0.1–1% | 開架抗老主流 |
| Retinyl palmitate / acetate (esters) | 3 步 | ~ 1–2% | — | 效力極弱,常見「擺好看」 |
| Bakuchiol (非 retinoid) | functional analog,不經 RAR | — | 0.5–2% | 可孕婦用(目前 evidence 有限) |
Bakuchiol(補骨脂酚)
Psoralea corylifolia 萃取物,結構不屬 retinoid 但 in vitro 顯示 retinoid-like gene expression。Dhaliwal 2019 雙盲 trial 顯示與 retinol 0.5% 對 photoaging 效果相近、刺激較低。孕期 evidence 仍有限,不建議當作「孕期 retinol」直接推薦,但作為敏感肌 / 成本考量替代有用。
Azelaic Acid — 雙重機轉
Saturated 9-carbon dicarboxylic acid,從 Pityrosporum ovale(Malassezia)代謝產生。
- 抗發炎:scavenge ROS、降低 KLK5 + cathelicidin → 對 papulopustular rosacea 特別有效
- 抑制 tyrosinase:competitive inhibitor → 對 melasma、PIH 有美白效果(不像 hydroquinone 有 ochronosis 風險)
- 抗菌:對 C. acnes 與某些 Gram(+/-)bactericidal,without resistance development
- 正常化 keratinization:輕度 comedolytic
劑型與濃度
- 15% gel (Finacea) — rosacea
- 20% cream (Skinoren) — acne
- 15% foam — papulopustular rosacea
- 10% / 15% concentration in cosmeceuticals(non-Rx)
關鍵臨床點
- Pregnancy 安全 — FDA Cat B(現行 PLLR 可用於孕婦)→ 孕期 acne / melasma / rosacea 首選
- 哺乳期可用
- 對 Fitzpatrick IV-VI 暗膚色族群 PIH 安全(無反白風險)
- 初用 1-2 週可能有刺癢、burning;通常 self-limited
- 可與大多數活性成分共用(retinoid、AHA、BPO、niacinamide、L-AA)
AHA — α-hydroxy acids
水溶性、親水。臨床效果與 分子大小、濃度、pH 三者共同決定:
- 分子越小 → 滲透越深(glycolic 76 Da > lactic 90 Da > mandelic 152 Da)
- pH ≈ pKa 時 free acid 比例最大(active form);AHA pKa 約 3.5-3.8,所以多數 OTC 產品 pH 設在 3.5-4.0
- FDA OTC 上限:總 AHA ≤ 10%、final pH ≥ 3.5(2005 年 FDA voluntary recommendation)
- 診所 chemical peel 濃度:20%、35%、50%、70%(glycolic);更低 pH
| AHA | 分子量 | 滲透深度 | 刺激性 | 特性 |
|---|---|---|---|---|
| Glycolic | 76 | 最深 | 最高 | 最強;photoaging、PIH |
| Lactic | 90 | 中 | 中 | NMF 之一;保濕加分;ichthyosis 也用 |
| Mandelic | 152 | 最淺 | 最低 | 有抗菌活性 → acne / PIH;深膚色友善 |
| Citric | 192 | 淺 | 低 | 多作為 pH 調整;antioxidant |
| Tartaric / Malic | 150-134 | 中 | 中 | 較少單獨使用 |
BHA — Salicylic Acid
- β-hydroxy acid,親脂(log P ~ 2.26)→ 鑽進 sebum-rich 毛囊發揮 comedolytic
- 濃度:OTC 0.5–2%(facial)、2% body wash、5–10% wart、20–30% chemical peel
- 機轉:dissolve intercellular cement、降解 corneodesmosomes、anti-inflammatory(structural similarity to aspirin)
- 適應症:acne(comedonal type 為主)、verruca、psoriasis(keratolytic adjunct)、SD
- Salicylism risk:大面積、高濃度、受損皮膚、嬰幼兒 → tinnitus、hyperventilation、metabolic acidosis;OTC 2% 全臉小範圍極少出問題
- Pregnancy:低濃度小範圍可;避免大面積;高濃度 chemical peel 不建議
PHA — Polyhydroxy acids
- Gluconolactone、Lactobionic acid、Galactose
- 分子大、滲透淺、刺激最低、有 humectant + antioxidant 性質
- 適合 sensitive skin、rosacea、post-procedure barrier-impaired
- 常見濃度 4–10%
組合相容性 — BPO / L-AA / niacinamide
| 組合 | 相容性 | 原因 / Note |
|---|---|---|
| Tretinoin + BPO | 同時擦會降解 | BPO 將 tretinoin 氧化失活;早 BPO 晚 tretinoin 可 |
| Tretinoin microsphere + BPO | 可同時 | Microsphere 緩釋避免直接氧化 |
| Adapalene + BPO | (Epiduo 固定組合) | Adapalene 化學穩定 |
| Trifarotene + BPO | ️ 數據有限 | 初步顯示穩定;safety 仍需更多 RWD |
| Retinoid + L-AA(維他命 C) | ️ pH 衝突 + 刺激累加 | 建議 早 C 晚 A |
| Retinoid + niacinamide | niacinamide 可緩衝刺激 | |
| Retinoid + AHA / BHA | ️ 視耐受性 | 不要同夜疊用;隔夜輪替可 |
| L-AA + niacinamide | (舊迷思已破) | nicotinic acid flushing 須 70°C 才生成,常溫無問題 |
| Azelaic + 任何活性 | 個性最溫和、相容性最好 | |
| Hydroquinone + retinoid + steroid (Kligman 三合一) | (短期) | melasma 標準;steroid 限期使用避免 atrophy |
孕期安全表(Topical actives)
| 成分 | FDA(舊 cat / PLLR) | 實務建議 | 備註 |
|---|---|---|---|
| Tretinoin | C | 避免 | case reports retinoid embryopathy 雖罕見 |
| Adapalene | C | 避免 | 同上 |
| Tazarotene | X | 絕對禁忌 + 避孕 | arotenoid systemic exposure 顯著 |
| Trifarotene | C | 避免 | 同 retinoid class default |
| Retinol / Retinaldehyde | —(non-Rx) | 建議避免 | 謹慎原則;開架難規範 |
| Bakuchiol | — | 有限資料,謹慎 | 不應「保證孕期安全」標語 |
| Azelaic acid | B | 可用 | arsenic of choice for pregnancy |
| Glycolic acid (low-conc OTC) | — | 一般可用 | 避免診所高濃度 peel |
| Lactic / Mandelic acid | — | 低 systemic absorption | |
| Salicylic acid (OTC ≤ 2%, focal) | C | ️ | 避免大面積、高濃度、長時間;局部小範圍 Tx 一般可 |
| BPO | C | 低吸收;焦點 acne 安全選項 | |
| Niacinamide / panthenol / hyaluronate | — | 孕期支援保養首選 | |
| Hydroquinone | C | 避免 | ~ 30% systemic absorption;保留至產後 |
| Tranexamic acid (topical) | — | 謹慎 | 口服明確避免;外用資料有限 |
Retinoid Dermatitis 處置
- Peak:Week 2-4;cumulative dose-related。
- 處置階梯:
- 降低使用頻率(每天 → 隔日 → 每週 2 次)
- 「Sandwich」technique:moisturizer → retinoid → moisturizer
- 洗臉換成 syndet、低 pH、無皂鹼
- 強化 ceramide / cholesterol / FFA(3:1:1)修復
- 暫停其他 actives(L-AA、AHA、BHA)
- 嚴重者短期外用 low-potency steroid 1 週
- 降濃度(0.1% → 0.025% / Tretinoin → Adapalene / Adapalene → retinaldehyde)
- 區分 retinoid dermatitis vs. allergic contact dermatitis(罕見) — 後者廣泛 vesicular、超出塗藥區、patch test 陽性。
Pearls & references
AAD 2024 + NICE NG198 對外用 acne 治療的整理
AAD 2024 (Reynolds RV et al., JAAD 2024)
- Strong recommendation: BPO; topical retinoid (tretinoin / adapalene / tazarotene / trifarotene); topical clindamycin; fixed-dose combinations of BPO + retinoid, BPO + clindamycin, retinoid + clindamycin, and triple combo BPO + retinoid + clindamycin.
- Conditional recommendation: topical clascoterone 1% BID(Winlevi,androgen-receptor inhibitor,男女通用,2020 FDA approved); salicylic acid; azelaic acid; topical minocycline 4% foam (Amzeeq, FDA 2019); topical dapsone 5% / 7.5% gel.
- Best-practice statement: combine multi-mechanism topicals (e.g. retinoid + BPO ± antibiotic); avoid topical antibiotic monotherapy; combine systemic antibiotics with topical therapy; consider intralesional triamcinolone for nodules.
- Trifarotene 50 µg/g 列為 retinoid 大類,是第一個獲核准用於軀幹的外用 retinoid,4 代 RAR-γ 選擇性最高。
NICE NG198 (2021, last updated April 2026) — 外用治療
- 12-week first-line ladder(recommendation 1.5.1)— 全部都是 fixed-dose combinations,不建議 antibiotic 單藥:
- Adapalene + BPO(any severity)
- Tretinoin + clindamycin(any severity)
- BPO + clindamycin(mild-to-moderate only)
- Adapalene + BPO + oral lymecycline / doxycycline(moderate-to-severe)
- Azelaic acid + oral lymecycline / doxycycline(moderate-to-severe)
- BPO monotherapy 可作 alternative,但不建議外用抗生素單藥治療(resistance concern, 1.5.5)。
- 對 retinoid / BPO 不耐受者,可考慮 azelaic acid。
- Pregnancy:NICE 建議避免 retinoid(外用、口服);azelaic acid 為相對安全選項。
Key references
- Reynolds RV, Yeung H, Cheng CE, et al. AAD guidelines for the management of acne vulgaris. 2024.
- Thiboutot DM, et al. Adapalene 0.3% gel: a meta-analysis. JAAD 2008.
- Tan J, et al. Trifarotene cream 0.005% in moderate facial & truncal acne. JAAD 2019.
- Kang S, et al. Topical retinoid mechanism in photoaging. Arch Dermatol 1995.
- Mukherjee S, et al. Retinoids in cutaneous biology: comprehensive review. Clin Interv Aging 2006.
- Dhaliwal S, et al. Bakuchiol vs retinol — randomised, double-blind. Br J Dermatol 2019.
- Fitton A, Goa KL. Azelaic acid: a review. Drugs 1991(classic) + Tan 2017 update for rosacea.
- Sharad J. Glycolic acid peel therapy — a current review. Clin Cosmet Investig Dermatol 2013.
- Kligman AM, Willis I. A new formula for depigmenting human skin. Arch Dermatol 1975 (Kligman trio).
- FDA: Pregnancy and Lactation Labeling Final Rule (PLLR).
參考資料
- Reynolds RV, Yeung H, Cheng CE, et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2024;90(5):1006.e1-e30. doi:10.1016/j.jaad.2023.12.017 「來源」
- National Institute for Health and Care Excellence. Acne vulgaris: management (NG198). London: NICE; 2021 (last updated April 2026). 12-week 第一線 fixed-dose 階梯、不建議外用抗生素單藥。「來源」
- Zaenglein AL, et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2016;74(5):945-973. 「來源」
- Mukherjee S, et al. Retinoids in the treatment of skin aging — overview of clinical efficacy and safety.Clin Interv Aging. 2006;1(4):327-348. 「來源」
- Schulte BC, et al. Azelaic acid: evidence-based update.J Drugs Dermatol. 2015;14(9):964-968. 「來源」
- Tan J, et al. Trifarotene 50 µg/g cream for moderate facial and truncal acne — phase 3 (PERFECT 1+2).J Am Acad Dermatol. 2019;80(6):1691-1699. 「來源」
- Hebert A, et al. Efficacy and safety of topical clascoterone cream 1% in adolescents and adults with acne (CB-03-01/29).JAMA Dermatol. 2020;156(6):621-630. 「來源」
- Spring LK, et al. Isotretinoin and timing of procedural interventions: 2017 ASDS consensus.JAMA Dermatol. 2017;153(8):802-809. 「來源」
- FDA Pregnancy and Lactation Labeling Final Rule (PLLR). Federal Register. 2014. [FDA]
- UpToDate: Topical retinoids for acne vulgaris. Accessed 2026.
給民眾的口語版本:本主題的患者衛教版在 外用酸類完整衛教,可直接傳給門診病人;同主題 口服 Isotretinoin 學理筆記 也已上線。