Ch.127 Fabry Disease 法布瑞氏症

1. Definition & Epidemiology（定義與流行病學）

• Fabry disease（OMIM #301500）是罕見的 X-linked lysosomal storage disorder（metabolic disorder），因 lysosomal enzyme α-galactosidase A 部分或完全缺乏所致110-23。p.2292
• 通常被認為是僅次於 Gaucher disease 的第二常見 lysosomal storage disorder；估計 incidence 1:40,000 – 1:170,000，所有族群都會受影響。p.2292
• Neonatal screening 發現 GLA 突變比例更高，部分是有明顯 residual enzyme activity 的較輕 variant：Northern Italy 近期新生兒調查提示（suggested）可能高達 1:3200；Japan 超過 7000 名新生兒研究提示（suggests）pathogenic mutations 約 1:7000，歐洲報告相近。At-a-glance 綜合寫 incidence 1:3200 – 1:170,000。p.2292
• 這些 variant 常以單一器官（e.g. heart 或 kidney）為主、成年才發病。Taiwan Chinese 研究發現 cardiac-variant 突變 IVS4+919G>A 在新生兒盛行率意外偏高（男性約 1:1600），idiopathic hypertrophic cardiomyopathy 病人中亦然。p.2292
• Highly penetrant in males；female heterozygotes 為 variable expressivity。p.2292
• Classical variants 主要侵犯 skin、kidneys、heart、eyes、brain；later onset variants 較輕，主要侵犯單一器官（e.g. renal 或 cardiac）。p.2292
• Life expectancy：男性縮短 20 years、女性縮短 15 years（at-a-glance）。p.2292

2. Etiology, Pathogenesis & Genetics（病因、機轉與遺傳）

• 酵素缺乏使帶 terminal α-galactosyl residue 的 neutral sphingolipids（主要是 globotriaosylceramide［Gb3］）堆積在各組織的 lysosomes：腎絲球與腎小管上皮、cardiac myocytes、autonomic ganglion cells、cornea、血管的 endothelial／perithelial／smooth muscle cells，以及結締組織的 histiocytic 與 reticular cells110-23。p.2292
• α-Galactosidase A 正常把 Gb3 代謝成 galactose 與 lactosylceramide（Figure 127-1）。p.2293
• Globotriaosylsphingosine（Gb3 的 deacylated derivative）濃度上升與男女的 disease severity 相關；它會抑制 α-galactosidase A，有人認為女性濃度上升可能具致病意義。p.2292
• 雖是 X-linked，heterozygous females 常受影響，且可能與 hemizygous males 一樣嚴重；女性症狀通常晚約十年出現，器官損傷通常較男性輕。p.2292
• 女性表現差異歸因於 Lyon hypothesis（random X inactivation）；有症狀女性的多種組織較可能表現 mutant X chromosome。p.2292
• Gene GLA 位於 Xq22.1；已發現超過 600 種突變（missense、nonsense、single amino acid deletions/insertions），多數是只見於個別家族的「private」mutations。p.2292
• 部分突變（e.g. p.N215S）與 single-organ 或 late-onset variant 相關，病人雖有臨床證據但 urinary Gb3 正常。p.2292

McKee 補充

• McKee 稱 angiokeratoma corporis diffusum（Anderson-Fabry disease），描述為 sex-linked recessive、high mortality 的 glycosphingolipid 代謝疾病；尿中 trihexosylceramide 上升。McKee p.569
• McKee：full-blown syndrome 通常只見於男性，因女性 carrier 酵素活性比其兄弟或兒子高 15–40%；heterozygotes 通常有眼科與超微結構異常，偶因 extreme lyonization 而有症狀；cutaneous lesions 被認為見於約 20% heterozygous females。McKee p.569
• 曾被描述（have been described）罕見病人有 angiokeratoma corporis diffusum，但 α-galactosidase 基因沒有可偵測到的突變（without detectable mutation）。McKee p.570

3. Cutaneous Vascular Lesions（皮膚血管病灶）

Angiokeratoma（血管角化瘤）

• Angiokeratomas 是 Fabry disease 的 cutaneous hallmark；見於 70% 男性與 39% 女性110-23。p.2293
• 外觀：pinpoint 到 4 mm、dark-red 到 blue-black 的 macular 與 papular lesions，壓了不會變白（do not blanch）；overlying hyperkeratosis 不一，除 genitalia 與 umbilicus 外常沒有。p.2293
• 出現年齡：男性 5–15 歲、女性 8–25 歲（Table 127-3 的 Fabry 欄寫 5–12）。p.2293p.2300
• 作為 presenting feature：兒童 14.2%（50/352）、成年男性 31.7%（114/359）、成年女性 11.2%（13/118）。p.2293
• 男性典型分布在 「bathing trunk」area（genitals、buttocks、lower abdomen、umbilicus、groins、inner thighs、sacrum）；也見於 proximal limbs（尤其內側）、elbows、knees、palms、soles、distal phalanges。p.2293
• 可出現在 lips（尤其 vermilion border），偶見於黏膜面；臉部其他地方罕見。p.2293
• 女性：通常稀疏分布，偶爾可能呈 dermatomal distribution；最常見部位為 trunk 與 proximal limbs；female genital lesions 相對少見。p.2293

Angiomas & Telangiectases（血管瘤與微血管擴張）

• 最多（up to）1/3 的 Fabry 男性與 2/3 的 Fabry 女性沒有 angiokeratomas110-23。p.2295
• 一部分人完全沒有 cutaneous vascular lesions；有些人有 1–2 mm 鮮紅 macular angiomatous lesions（可能是早期 angiokeratoma 或 macular hemangioma）；也有人有廣泛 papular angiomas，臨床與病理符合 cherry angiomas。p.2295
• 某系列中，predominantly cardiac phenotype（N215S）的病人罕有典型 angiokeratoma，但 1/3（a third）的男性有廣泛（>100 顆）cherry angiomas；因一般人 cherry angioma 盛行率可能高達 50%，其在 Fabry 的意義不明。p.2295
• Telangiectases 也常見，可用 diascopy 會變白 與 angiokeratoma、macular／cherry angioma 區分；男性 23%、女性 9%。p.2295
• 依病人回憶資料，telangiectases 似乎比 angiokeratomas 晚出現：平均發生年齡男性 26 歲、女性 42 歲。p.2295
• 多數位於 sun-exposed sites（臉、頸部 V 區），常見於 skin type I 或 II；偶見於 flanks、groin、elbow／knee flexures 等不尋常部位，dermoscopy 見 dilated tortuous upper dermal vessels，傾向出現在廣泛 angiokeratoma 且表現型完整的病人。p.2295

Relationship to disease severity（與疾病嚴重度的關係）

男女皆然：有 cutaneous vascular lesions（telangiectases 和／或 angiokeratomas）者 disease severity score 較高、major organ involvement 盛行率較高110-23。p.2295

p.2295；hypertension、eye、ear、GI 及其他 neurologic involvement 也有類似差異，顯示皮膚評估可能有預測全身疾病的價值。

McKee 補充

• McKee：典型 angiokeratomata 在 青春期後（after puberty） 出現，為 0.5–2 mm 雙側對稱的紅黑色小丘疹、輕微 hyperkeratosis；典型分布於 bathing trunk（thighs、buttocks、lower back、penis、scrotum），偶見於 trunk 或 buccal mucosa；數量差異很大。McKee p.569
• McKee：telangiectasias 見於最多（up to）one-fourth 的男性病人；angiokeratomas 與 telangiectasias 的存在與 disease severity 相關；heat intolerance 與耳朵 telangiectases 常在病程早期出現。McKee p.569
• McKee：以 enzyme 治療可使 angiokeratomas 消退（induce regression）。McKee p.1828

4. Other Cutaneous Manifestations（其他皮膚表現）

Facial features（臉部特徵）

• 部分家族被描述有 「pseudoacromegalic」 facial appearance。38 名病人的評估依頻率遞減為：periorbital fullness、prominent ear lobes、bushy eyebrows、recessed forehead、pronounced nasal angle、generous nose／bulbous nasal tip、prominent supraorbital ridges、shallow midface、full lips、prominent nasal bridge、broad alar base、coarse features、posteriorly rotated ears、prognathism。p.2296
• 3D 研究在男性證實這些特徵，女性較不明顯；出現這些臉部特徵應進一步檢查 Fabry disease。p.2296
• Fabry face 在廣泛 angiokeratoma 與較嚴重的 classical disease 似乎較常見：classical phenotype 男性 63%（26/41）有中度或明顯變化；predominantly cardiac phenotype 男性只有 10.5%（2/19）有很輕微的變化（只有 periorbital puffiness）。p.2296

Lower-limb edema & lymphedema（下肢水腫與淋巴水腫）

• Edema 與 lymphedema（尤其四肢）在 Fabry 病人常見；原始描述即提到 lymphedema，也見於其他 lysosomal storage disease（如 α-N-acetylgalactosaminidase deficiency）。p.2297
• Fabry Outcome Survey（>700 人）：reversible peripheral edema of lower limbs 男 25%／女 17%；lymphedema 男 16%／女 7%；男性平均發病 37 歲，女性約晚十年。p.2297
• 機轉不明，與 renal 或 cardiac involvement 無相關；可能因素包括 glycosphingolipid accumulation、recurrent edema、lymphatics 原發異常。p.2297
• Fluorescence microlymphography：5/5 hemizygous males 與 5/5 heterozygous females 有 microlymphatic network fragmentation（12 名對照都沒有），即使尚未出現 lymphedema。Fabry 病人 serum VEGF-A 顯著較高。p.2297

Abnormalities of sweating（排汗異常）

• Reduced sweating 是典型特徵，被認為主要由 autonomic neuropathy 造成，sweat glands 內 substrate accumulation 也可能有角色。p.2297
• Hypohidrosis：男 53%、女 28%（男性較早，平均 23 vs 26 歲）；anhidrosis：男 25%、女只有 4%。p.2297
• Heat intolerance 常伴隨且造成失能（運動耐受下降、nausea、dyspnea、頭暈、頭痛，甚至昏倒）；先前研究顯示 ERT 可改善排汗。p.2297
• Hyperhidrosis 也可能發生，女性多於男性：11.9%（44/369）vs 6.4%（22/345）；多數影響 palms 與 soles，不是全身性。p.2297–2298

Raynaud phenomenon（雷諾氏現象）

• 「Cold intolerance」與遇冷四肢疼痛是常見主訴。Fabry Outcome Survey：女性 8%（57/710）、男性 11%（71/644）；兩個較新研究 15.3–38%。p.2298
• 一般族群 3–22%，男性較少（0.5–16% vs 女性 2.5–22%）；Fabry 中性別比反轉且男性盛行率高，提示可能與 Fabry 有因果關係。p.2298
• Nailfold capillaroscopy（一項研究，25 名 Fabry 病人，其中 17 名男性）：病例 bushy capillaries 與 clusters 顯著較多（72% vs 對照 10%）。p.2298

5. Noncutaneous Findings（皮膚外表現）

• Progressive multisystem disorder，通常造成整體生活品質下降。兒童期症狀通常為 lethargy、tiredness、pain、皮膚異常、感覺器官變化，常有 GI disturbances；成年早期常出現 lymphedema、proteinuria 與 renal、cardiac、CNS 的初期徵象；成年晚期（>30 歲）器官功能障礙更嚴重。p.2298
• Figure 127-2：acroparesthesias、angiokeratomas、corneal opacities、GI symptoms 常為最早表現；診斷通常延遲。p.2293

Table 127-1，p.2298。

Neurologic & sensory organs（神經與感覺器官）

• Acroparesthesias：80–90% 病人有，通常在第一個十年出現；手腳刺痛常向近端放射；誘因為體溫上升、運動、壓力；疼痛通常隨時間減少（可能因神經纖維受損）。p.2298
• 最常見眼部表現是 cornea verticillata（從角膜中心附近放射的線狀混濁）；原文寫見於「more than 90% of Fabry males and 70% of Fabry males」（第二個 males 疑為誤植）。其他：retinal vessel tortuosity、optic atrophy、cataracts、lenticular changes；眼部異常程度與整體疾病程度相關，nonsense mutations 較嚴重。p.2298
• Tinnitus 與 high-frequency sensorineural hearing loss 常見（>50%）；也可有 sudden deafness 與 vestibular 造成的頭暈。p.2298–2299

GI, organ damage & others（腸胃、器官損傷與其他）

• GI：cramping abdominal pain、nausea、diarrhea，偶有 constipation，常見且常為 presenting symptom；機轉可能與神經異常有關。p.2299
• Renal：男性 >90%；microalbuminuria 與 hyperfiltration 為早期表現，proteinuria 通常在 third 與 fourth decades 出現；女性常有 proteinuria，但進展到 ESRD 較少。Renal variant：酵素降低但未消失，缺乏其他特徵。p.2299
• Cardiac：constant feature，且越來越被認為是男女病人的 major cause of death；常以 left ventricular hypertrophy 表現，也可有 mitral valve prolapse、arrhythmia、coronary artery disease。Cardiac variant 常在 40 歲後才表現；MRI 可偵測早期侵犯與 scarring。p.2299
• Cerebrovascular：年輕時的 ischemic 或 hemorrhagic stroke、TIA、posterior circulation stroke；stroke 常被報告為 presenting feature，年輕人 cryptogenic stroke 應鑑別 Fabry；曾中風的 Fabry 病人 factor V Leiden 盛行率增加。p.2299
• Depression 常見且常被低估，最多（up to）50%；autonomic dysfunction 被低估；endocrine 異常不常見，但 osteopenia 與 hypothyroidism 已有充分描述（well described）；部分病人有 obstructive airways pattern，部分以 asthma 表現。p.2299
• 不同於其他 lysosomal storage disorders，通常沒有 cognitive impairment；但 >50 歲病人越來越常見 memory loss 與人格改變。p.2299

McKee 補充

• 男性通常在兒童期以陣發性劇痛表現，常在手指腳趾，可伴 fever、edema、malaise。McKee p.569
• 懷疑時通常可經眼科檢查確認：conjunctival 與 retinal vessels 可 tortuous 或 aneurysmal，slit-lamp 見 whorled corneal opacities（verticillate cornea）。McKee p.569
• McKee：renal failure 是最常見死因之一；cardiac involvement 約 20%；Fabry registry 研究中 cardiovascular disease 是最常見死因，但與合併嚴重 chronic renal disease 相關。McKee p.569–570

6. Histopathology & Electron Microscopy（病理與電顯）

• Angiokeratoma 組織通常（typically）可見：papillary dermis 有 dilated ectatic capillaries，中央表皮程度不一地變薄、病灶邊緣 epidermal acanthosis，上方有程度不一的 focal compact orthohyperkeratosis。p.2293–2294
• Endothelial、perithelial、perineural、eccrine、smooth muscle cells 與 fibroblasts 充滿含 glycosphingolipid 的 cytoplasmic vacuoles，可用 toluidine blue 染出。p.2294
• EM 通常可見特徵性 electron-dense、lamellated intracytoplasmic inclusions（Zebra bodies），明暗交替帶週期 4–6 nm；可能見於 angiokeratoma 或正常皮膚，但 heterozygous females 皮膚可能沒有。p.2294–2295
• 其他檢查不確定時，EM 與 anti-Gb3 immunoelectron microscopy 有用。p.2295

McKee 補充

• 皮膚病灶為 papillary dermis 的 ectatic blood-filled vessels 伴輕微 hyperkeratosis；特徵是 lipid deposits 造成 endothelial cell vacuolation。McKee p.570
• 脂質為 doubly refractile，通常可在 frozen sections 證實，也可用 toluidine blue 染色材料辨識。McKee p.571
• EM：lamellar electron-dense inclusion bodies 見於 endothelial cells、pericytes、smooth muscle cells、fibroblasts、sweat gland epithelium、macrophages，被認為是 lysosome 內脂質沉積。McKee p.571
• 早期即可有 proteinuria，urinary sediment 有時可見 lipid-laden cells（甚至在 proteinuria 之前），toluidine blue 呈 metachromasia；EM 可能見到典型 inclusions。McKee p.569–571
• Patients 血清 VEGF-a 上升，可能解釋血管增生。McKee p.570
• Angiokeratoma 各型組織相似：papillary dermis 多量 dilated congested capillaries，上覆 acanthosis 與 hyperkeratosis；Anderson-Fabry disease 曾被描述（have been described）在 endothelial cells、pericytes、fibroblasts 有 intracytoplasmic lipid vacuoles。McKee p.1829

7. Diagnosis（診斷）

• 確診通常延遲，症狀到診斷平均 15 years。p.2299
• 必須以 plasma、serum 或 leukocytes 證實 α-galactosidase A activity 缺乏，並找出 pathogenic mutation。p.2299
• 女性酵素活性不一，偶爾甚至正常，所以 DNA 確認是必要的。p.2299
• Skin、kidney 切片 EM 可見 lipid deposition 與 multilamellated myelin bodies。p.2299
• Gb3 沉積始於子宮內：可用 chorionic villi 或 amniotic cell culture 做 prenatal diagnosis。p.2299
• Late-onset mutations 越受重視，務必確認突變的 pathogenicity；measurement of globotriaosylsphingosine 可提供有價值的資訊。p.2299
• McKee：enzyme assay 可用 peripheral leukocytes 或 cutaneous fibroblasts；hair root analysis 曾被建議用於偵測 heterozygotes。McKee p.569

8. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

• Acroparesthesia 的疼痛常被誤診為 rheumatoid arthritis、rheumatic fever、erythromelalgia、Raynaud disease 或「growing pains」。p.2299
• Angiokeratoma 的臨床診斷可能困難，可能需要仔細檢查皮膚以區分 purpura、petechiae、angioma serpiginosum，並與沒有全身疾病的 solitary／localized angiokeratoma 區分。p.2300
• 其他 lysosomal storage disorders 也有廣泛 angiokeratomas：fucosidosis（>50% 病人）、α-N-galactosaminidase deficiency 與 galactosialidosis（47–50%）。Fabry 可靠 EM 見 electron-dense、lamellar（zebra-like）inclusions 區分。p.2300
• Chloroquine 治療可能造成生化與超微結構相似的 inclusions，並可能出現類似臨床表現（包括 angiokeratoma）。p.2300
• 廣泛 angiokeratomas 也有報告於 tuberous sclerosis、juvenile dermatomyositis，或沒有代謝疾病者。p.2300

Table 127-2，p.2300。

Table 127-3，p.2300。

Table 127-4，p.2301（ACD = angiokeratoma corporis diffusum）。只有 Fabry 是 electron-dense deposits，其餘皆為 electron-lucent lysosomal dilation。

• McKee：Mibelli、Fordyce 等其他 angiokeratoma 病理外觀相同，靠部位與分布臨床區分；diffuse angiokeratomata 也見於 fucosidosis、sialidosis、aspartylglycosaminuria、Kanzaki disease、β-mannosidosis、adult-onset GM1 gangliosidosis，以及酵素正常者；亦有 tuberous sclerosis 與 Hodgkin lymphoma（可能 paraneoplastic）的特例。McKee p.571–572

9. Prognosis & Clinical Course（預後與病程）

• 早期研究認為（suggested）：男性通常在 fourth 或 fifth decade 死亡，女性可能多活 15 年。p.2300
• 較新估計 life expectancy：男性 58.2 years（美國一般人 74.7）、女性 75.4 years（一般人 80）。p.2300
• 也有證據（there is also evidence）顯示：過去最常見死因是 renal failure，現在 cardiac disease 與 cerebrovascular disease 越來越常見，部分可能是 ERT 的影響。p.2300

10. Treatment & Genetic Counseling（治療與遺傳諮詢）

多系統疾病，應在 multidisciplinary setting 評估（Table 127-5：A Multidisciplinary Approach Is Always Advisable）。p.2300–2302

Symptomatic therapies：個別器官表現以症狀治療（見 Table 127-5）；specific therapeutics 為 ERT 與 chaperone therapy（下述）。p.2302–2303

Table 127-5，p.2302（表中名稱照原書）。

Skin-directed therapies（皮膚治療）

• ERT 後皮膚 Gb3 清除雖有報告，不一定代表 angiokeratoma 消失；各種血管病灶可用 quasicontinuous wave 與 pulsed lasers、IPL 有效治療；結合 pulsed-dye 與 1064-nm long-pulse Nd:YAG 的新雷射穿透較深，似乎對較大的 genital angiokeratomas 特別有效。p.2302
• 水腫仍完全可逆時，grade II graduated below-knee compression hosiery 可預防 lymphedema；已形成者最多（up to）80% 可靠皮膚照護、運動、manual lymphatic drainage、bandaging 與 hosiery 控制。p.2302
• 有些證據顯示 hypohidrosis 會隨 ERT 改善。Hyperhidrosis：topical aluminium chloride hexahydrate、tap water iontophoresis、botulinum toxin、oral glycopyrrolate 最多 2 mg 每日三次（無心臟禁忌時）、chemical 或 endoscopic sympathectomy。p.2302
• Cold extremities：一般建議戒菸、避免 beta-blockers 等血管收縮藥、保暖；其他族群證實有效的藥物有 angiotensin II receptor antagonists、calcium channel blockers、fluoxetine、sildenafil，處方前要考慮心腎禁忌。p.2302

Other organ systems（其他器官）

• Pain 是最困擾且早期的症狀，有時可用 diphenylhydantoin、carbamazepine 或 gabapentin 部分控制；鼓勵病人找出並避免誘因。p.2302–2303
• Stroke 與其他血管病變（如 retinal artery occlusion）的初級或次級預防可能需要 antiplatelet 與 anticoagulant。p.2303
• Hypertension 必須控制；在 proteinuria 的第一個徵象時就應給 angiotensin-receptor blockade，是減緩腎功能下降的重要 ERT 輔助。Fabry 病人是 ESRD 時 kidney transplant 的好候選人，此時 ERT 的角色是保護其他器官。p.2303

Enzyme replacement therapy（酵素替代療法）

p.2303

• 兩種 ERT 的療效都經 RCT 證實，都能改善 biochemical（plasma、urine、tissue biopsy 的 Gb3）與 clinical parameters；主要臨床指標為 renal function、pain、cardiac size and function、quality of life110-23。p.2303
• Registry 研究證實長期療效（超過 10 年資料）；兩者都被認為（considered）安全、耐受良好，主要副作用為 infusion related（fever），都可能誘發抗體，但抗體對療效的影響未被證實；在核准劑量下一般認為療效相當。p.2303
• 開始治療的 optimum time 尚未確立；ERT 建議用於所有有症狀的男性，以及女性出現器官功能異常的第一個徵象時。應定期監測 pain、quality of life、renal 與 cardiac function，並盡可能（wherever possible）登錄 registry。p.2303
• ERT 可改善 hearing 與 GI symptoms；對 CNS 異常未證實有直接益處，酵素無法通過 blood–brain barrier。p.2303

New treatments（新療法）

• Chaperone-based enzyme enhancement therapy：小分子挽救 misfolded／mistrafficked 酵素，可口服，對 amenable mutations 且有 residual activity 的病人有活性；Migalastat 已獲美國與歐洲核准。p.2303
• Substrate deprivation、galactose infusion 仍在研究階段；gene therapy 與 hematopoietic cell transplantation 仍在發展中。p.2303

Genetic counseling（遺傳諮詢）

• 所有有 Fabry 成員的家庭都應有機會接受遺傳諮詢。p.2303
• 女性病人傳給兒子與女兒的機率各 50%；男性病人不會有受影響的兒子，女兒 100% 受影響。也要強調 genotype–phenotype variability，尤其是表現輕微（subtle manifestations）的病人。p.2303