Ch.51 Porokeratosis 汗孔角化症

1. Definition & Classification（定義與分類）

• Porokeratosis 是型態獨特的 disorder of keratinization（角化異常）：臨床為 hyperkeratotic papules 或 plaques，周圍有向外離心擴張（expands centrifugally）的細線狀隆起邊緣（threadlike elevated border）。p.901
• 組織學特徵 cornoid lamella：一條細的 parakeratotic cells 柱貫穿整個 stratum corneum，所有亞型都可見，對應臨床上隆起的 hyperkeratotic border。p.901
• 已知 at least six 種 clinical variants；近年也可依致病突變分類（Table 51-1）。p.901
• Genetically heterogeneous；majority 為 autosomal dominant 遺傳。p.901
• 同一病人可合併不同型、同一家族成員可出現不同型，提示（suggest）各型相似處多於差異（特別是 disseminated forms），臨床分型需保留彈性。p.901
• Malignant epithelial neoplasms 在所有亞型都有報告，punctate variety 除外101-19 109-20。p.901

2. Epidemiology（流行病學）

• 最常見的是 DSAP（disseminated superficial actinic porokeratosis）與 porokeratosis of Mibelli101-19 109-20；其他型罕見。p.901
• 通常發生於膚色淺（fair-skinned）的人，深膚色族群罕見。p.901

p.901（Epidemiology 段）、p.902。

3. Clinical Findings（臨床表現：各亞型）

Porokeratosis of Mibelli（PM，古典型）

• Infancy 或 childhood 開始，asymptomatic、small、brown to skin-colored 的 annular papules，有特徵性 annular border。p.901
• 邊界清楚的 hyperkeratotic border 通常高度 >1 mm，有特徵性 longitudinal furrow（縱向溝）。p.901
• 病灶中央可 hyperpigmented、hypopigmented、depressed、atrophic 或 anhidrotic。p.901
• 直徑數 mm 到數 cm，但可出現最大到 20 cm 的 giant lesions；giant porokeratoses 罕見，主要在 lower leg 與 foot。p.901
• Large lesions 與較高的 malignant potential 相關101-19。p.901
• 可多發，但通常侷限於某區域且為單側（regionally localized and unilateral）；autosomal dominant；病灶會無限期持續。p.901

Disseminated superficial actinic porokeratosis（DSAP）

• DSAP 是 porokeratoses 中最常見的101-19 109-20。p.901
• 特徵為一致的小型 annular papules，直徑 2–5 mm，asymptomatic 或 mildly pruritic，對稱分布於四肢。p.902
• 比其他型更 generalized，典型有 >50 個病灶，主要在 sun-exposed sites；雖廣泛但 typically 不侵犯 palms、soles、mucous membranes。p.902
• Hyperkeratotic border 比 PM 細微（subtler）；進展後中央較舊區域變 atrophic 與 anhidrotic。p.902
• Autosomal dominant；最早報告發病年齡 7 years，通常到 third or fourth decade 才完全外顯（fully penetrant）。p.902
• 早期報告的 UV 誘發病灶、DSAP fibroblasts 對 x-rays 過度敏感，都未能一致重現；DSAP 致病機轉仍不明。p.902

Disseminated superficial porokeratosis（DSP）

• Autosomal dominant；third or fourth decade 發病。p.902
• 病灶型態主要（primarily）與 DSAP 相同、在四肢、typically 對稱，但不避開 sun-protected areas。p.902
• 與 DSAP 相似，可有 >100 個病灶，好發四肢 extensor surfaces。p.902
• DSAP 與 DSP 侵犯臉部都罕見（rare）。p.902

Disseminated superficial porokeratosis of immunosuppression

• 已知情境：renal、hepatic、cardiac transplantation；electron-beam irradiation；immunosuppressive chemotherapy；monoclonal antibodies；hematopoietic malignancies 使用 systemic corticosteroids；HIV infection。p.902–903
• 最近也有與 type 2 diabetes mellitus 相關的描述。p.903
• Bone marrow transplantation 後、沒有持續免疫抑制治療也有報告，提示（suggests）關聯比單純 immunosuppression 更複雜。p.903
• 分布與型態類似 DSAP，但 sun exposure 病史較不明顯。p.903

Linear porokeratosis

• Uncommon variant；傳統上當作獨立疾病，但越來越被認為是其他型 porokeratosis 的 mosaic manifestation。p.903
• Typically 在 early childhood 出現，也有 congenital 的報告。p.903 At-a-glance 寫 presents at birth or in childhood，病灶沿 Blaschko lines 分布。p.901
• 兩種臨床型：較常見者為單側、侷限於一個肢體、沿 Blaschko lines 分布的病灶；罕見的 generalized form 多個病灶侵犯數個肢體，也可能侵犯 trunk。p.903
• Linear variants 在所有 porokeratoses 中有最高的 malignant degeneration 潛能101-19 109-20；有人推測與 postzygotic mutation 造成的 allelic loss 有關。p.903
• Mibelli 原始論文的 proband 最可能同時有 linear porokeratosis 與 DSAP；可能（may）可用 DSAP allele 的 loss of heterozygosity 解釋，是 autosomal dominant 疾病 type 2 segmental manifestation 的例子。p.903

Porokeratosis palmaris et plantaris disseminata（PPPD）

• 又稱 porokeratosis punctata palmaris et plantaris；autosomal dominant genodermatosis。p.904
• 小而相對一致的病灶，先出現在 palms and soles，之後擴散到身體其他部位，包括 mucous membranes 與 non–sun-exposed sites。p.904
• 掌蹠病灶通常較 hyperkeratotic，沿脊的 longitudinal furrow 可能很明顯。p.904
• Typically 在 adolescence 或 early adulthood 出現；bilateral、對稱分布；男性為女性 2 倍。p.904

Punctate porokeratosis

• Usually 在 adolescence 或 adulthood 出現，可與其他型 porokeratosis 同時存在。p.904
• Palms and soles 上多發、微小、分散的 punctate hyperkeratotic lesions，周圍有薄的隆起邊緣；可排列成線狀或聚集成 plaques。p.904
• At-a-glance 寫 punctate porokeratosis 於 adolescence 期間或之後出現，為 palms 或 soles 上 1–2 mm 的 papules。p.901
• 臨床與組織學上都必須和 punctate keratoderma（又稱 punctate porokeratotic keratoderma 或 porokeratosis punctata palmaris et plantaris，見 ch48）區分。p.904

CDAGS syndrome（CAP syndrome）

• CDAGS = craniosynostosis and clavicular hypoplasia、delayed closure of the fontanel、anal anomalies、genitourinary malformations、skin eruption；又稱 CAP syndrome（craniosynostosis、anal anomalies、porokeratosis）。p.904
• 罕見 genodermatosis，至今報告於 4 個不同族群的家族；似乎為 autosomal recessive，可能 linkage 到 22q12–13。p.904
• 皮膚表現非常一致：從 1 month 大開始出現小而廣泛的 porokeratotic papules，主要在 face 與 extremities，有 photoaggravation 的報告。p.904

McKee 補充的其他變異型

• Linear porokeratosis：臨床像 epidermal nevus，侵犯四肢，usually 在 infancy 或 early childhood 出現；有 zosteriform variant；指甲可有 fissures 與 pterygium。McKee p.111
• Eruptive pruritic papular porokeratosis：disseminated porokeratosis 的劇癢 eruptive variant，可能（can）容易被誤診為 prurigo nodularis。McKee p.111
• Follicular porokeratosis：cornoid lamella 侷限於 follicular ostia。McKee p.111
• Porokeratosis ptychotropica：buttocks、natal cleft、scrotum 對稱分布的棕色至紅色 macules 或 plaques，highly pruritic，主要見於男性（6–84 歲）；組織學典型（typical）為多發 cornoid lamellae（punctate type）。McKee p.111
• Porokeratoma：無 keratotic rim 的腫瘤樣 hyperkeratotic nodule 或 plaque，偏好遠端肢體；與 porokeratosis 的關係有爭議。McKee p.111

4. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

Table 51-1，p.902（OMIM 欄省略）。

• PM：phosphomevalonate kinase（PMVK）的 splicing mutation 已證實可致病；PMVK 參與 cholesterol biosynthetic pathway。p.904
• DSAP：12q24 上的 mevalonate kinase（MVK）最近被確認為致病基因；其產物參與調控 calcium-induced keratinocyte differentiation，且可能保護 keratinocyte 免於 UVA 誘發的 apoptosis。p.904–905
• 其他家族性 DSAP 報告的 loci：12q23.2–24.1（DSAP1）、15q25（DSAP2）；DSP 另有 18p11.3。DSAP1 locus 含數個候選基因：SART3、SSH1（slingshot 1）、ARPC3。p.905
• Porokeratosis punctata palmaris et plantaris 定位在 12q24.1–24.2，與 DSAP1 區域重疊，提示兩者可能是 allelic。p.905
• 病灶離心擴張被推測反映 mutant clone of keratinocytes 的移動。p.905
• Tumor suppressor proteins p53 與 pRb 在 cornoid lamella 正下方及鄰近的 keratinocytes 過度表現；但至今未發現 p53 mutations，mRNA 層次也沒有明顯 p53 表現。p.905
• Immunosuppressed 病人 porokeratosis 盛行率增加，提示免疫低下可能在有遺傳傾向者中扮演允許（permissive）角色。p.905
• 其他報告的 triggering factors 如 UV light，加上惡性轉化潛能增加，凸顯受影響 keratinocytes 的 dysplastic potential。p.905
• Malignant degeneration 在所有 porokeratosis 變異型都有描述，punctate variety 除外101-19 109-20。p.905

McKee 補充

• 局部 dysplastic features 指向一個與 cornoid lamella 形成相關的、擴張中的異常 keratinocyte clone；病灶已顯示與 abnormal epidermal DNA ploidy 相關（have been shown to be associated），DNA indices 增加、介於正常皮膚與 Bowen disease 之間。McKee p.112
• p53 與 pRb 在 cornoid lamella 下方及鄰近 keratinocytes 過度表現，mdm-2 與 p21waf-1 減少；這種 cell cycle control 失衡可能可解釋惡性化，但至今未發現 p53 mutations。McKee p.113
• McKee 寫 MVK 的 heterozygous mutations 在 porokeratosis of Mibelli 與 DSAP 都有報告；PM 中 pro-apoptotic gene EMILIN2 過度表現可能造成 keratinocyte 異常 apoptosis。McKee p.113
• Trigger／risk factors（尤其 PM、DSAP、DSP 與 eruptive pruritic papular porokeratosis）：UV-light、radiation therapy、chronic GVHD、immunosuppression（iatrogenic、AIDS、hereditary deficiencies）、infections（HPV、HIV、HCV、HSV）、drugs（furosemide、antibiotics、TNFα inhibitor、hydroxyurea、systemic 與 topical steroids、immunosuppressive agents 等）；報告的（reported）局部因素有 lymphedema、燒傷後疤痕或 hemodialysis access 區域。McKee p.113
• DSAP 也可能（may）併發於 PUVA therapy，或發生於 immunocompromised 病人。McKee p.111

5. Histopathology（病理）

Fitzpatrick

• 各型 porokeratosis 的組織型態相似，特徵變化在隆起且前進中的病灶邊緣。p.905
• Stratum corneum hyperkeratotic，有一條染色淡的 parakeratotic cells 細柱（cornoid lamella）貫穿周圍正常染色的角質細胞；cornoid lamella 起自表皮的凹陷（indentation）。p.905
• 下方 keratinocytes edematous，有 spongiosis 與 shrunken nuclei；可能（may）可見明顯的真皮 lymphocytic pattern。p.905
• Cornoid lamella 下方 granular layer absent 或 markedly reduced，病灶其他區域則厚度正常。p.905
• 病灶中央表皮可正常、hyperplastic 或 atrophic。p.905
• Cornoid lamella 雖具特徵性但不是 pathognomonic：也可見於 viral warts、some ichthyoses、nevoid hyperkeratoses。p.905

McKee 補充

• 切片必須取經過周邊有溝的隆起邊緣（peripheral grooved ridge）；若標本長軸沒有橫切邊緣，會錯過診斷特徵。切片後、固定前在 punch 表面垂直 cornoid lamella 畫線，可確保實驗室剖半時方向正確。McKee p.113
• 典型變化：充滿角質的表皮凹陷，上有成角度的 parakeratotic tier（cornoid lamella）；cornoid lamella 的 corneocytes 有特徵性 PAS-positive granules。McKee p.113
• Cornoid lamella 也可形成於 hair follicles 或 acrosyringia；汗孔受侵犯解釋了「poro」-keratosis 的原始名稱。McKee p.113
• Cornoid lamella 下方 keratinocytes large、vacuolated、pleomorphic，不形成 granular layer；可有 dyskeratotic cells，偶可見從輕度到 carcinoma in situ 的 epithelial dysplasia。McKee p.113
• 下方有時可見密度不一的 lichenoid lymphocytic infiltrate，有時伴 interface dermatitis 或 subepidermal clefting、colloid bodies、amyloid material。McKee p.113
• 病灶中央表皮常萎縮，但也可正常厚度甚至 acanthotic；下方 papillary dermis 增厚，有時有 lymphocytic infiltrate、melanophages、telangiectatic vessels、fibrosis、elastic fibers 減少。McKee p.114
• 典型特徵在 Mibelli variant 最清楚，其他亞型的變化傾向（tend to be）較不明顯；actinic variant 常有 solar elastosis 與鄰近表皮萎縮；pigmented variant 有 melanocyte hyperplasia 與 pigment incontinence，因而臨床上類似（mimics）melanocytic lesion。McKee p.114
• Punctate types 沒有隆起的 keratotic rim，而是表皮凹陷上方多個局部或網狀的 parakeratotic tiers。McKee p.114
• Dermoscopy（特別是 polarized 或 UV-light）與 in-vivo reflectance confocal microscopy 可看到 cornoid lamella；但 punctate porokeratosis 的 cornoid lamella 不易辨認。McKee p.111

6. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

• 典型病灶臨床上很獨特，診斷通常臨床即明顯；但 atypical lesions 可能需要鑑別（may require differentiation）。p.905
• Actinic keratoses 可有 cornoid lamellae，但也有 cytologic atypia。p.905
• Verruca vulgaris 常有 mounds of parakeratosis，有時與 cornoid lamellae 一模一樣，但 usually 有 koilocytosis。p.905
• Linear porokeratosis 臨床可能（may）與其他線狀病灶混淆，但那些病灶都沒有 cornoid lamella。p.905

Table 51-2，p.905。

McKee 補充（組織學鑑別）

• PAON（porokeratotic adnexal ostial nevus）是 connexin 26 germline mutations 造成的 verrucous nevus，與 porokeratosis 無關；有 vacuolated 與 pyknotic keratinocytes，但缺乏 porokeratosis 的 dyskeratosis、pleomorphism、interface dermatitis。McKee p.114
• 有 interface dermatitis 與 regression 時，若初始切片沒看到 cornoid lamella，可能誤診為 benign lichenoid keratosis，加做 deeper sections 有幫助。McKee p.114
• Cornoid lamella 也可是非特異的偶然發現：psoriasis vulgaris、dermatomyositis（Wong-type）、Grover disease、HIV-associated epidermodysplasia verruciformis、keratosis lichenoides chronica、seborrheic keratosis、solar keratosis、verruca vulgaris、SCC、BCC；ILVEN、ichthyosis hystrix Curth-Macklin、PC 也可見；在正常、特別是 actinically damaged skin 也不少見。這些非 porokeratosis 病灶在 cornoid lamella 下方沒有 large、vacuolated、pleomorphic 或 dyskeratotic keratinocytes。McKee p.114

7. Treatment（治療）

• 病灶 chronic、slowly progressive、相對 asymptomatic，但有 intense pruritus 的報告；intervention usually unnecessary，標準做法是 disease surveillance。p.905
• 若病灶造成困擾或外觀無法接受，可考慮：potent topical steroids、keratolytics、topical retinoids、topical 5-fluorouracil、imiquimod 5%、calcipotriol、anthralin、cryotherapy、CO2 laser、pulsed dye laser、Nd:YAG laser。p.905
• Tacrolimus 0.1% 已顯示對 linear porokeratosis 有用。p.905
• Electrochemotherapy 合併 intralesional bleomycin 成功治療 linear porokeratosis 相關的 SCCs。p.905–906
• 要避免殘留或復發，ablative measures 需達 middermis；curettage、excision、dermabrasion 成效不一。p.906
• Oral retinoids 結果最可重現（most reproducible），但停藥後 typically 復發。p.906
• 因與惡性腫瘤相關，giant porokeratoses、linear lesions 與 immunosuppressed 病人可能需要更密切追蹤、對可疑病灶（suspicious lesions）採較低的切片門檻101-19 109-20。p.906

Table 51-3，p.906（依原頁表格欄位：dermabrasion、Nd:YAG laser、Grenz ray 列在 Topical 欄）。

8. Course, Prognosis & Malignancy（病程、預後與惡性變化）

• Generally chronic and progressive，病灶隨時間增大、增多；PM typically 歷時數十年，DSAP 可能較快，特別是曬太陽後。p.906
• Immune compromise 時，嚴重度波動可能與免疫狀態平行；有移除 primary malignancy 後緩解的報告。p.906
• 一般視為 benign process，但 malignant degeneration 可能發生：惡性腫瘤被認為發生於 7%–11% 病人，但這些數字 likely overestimated。p.906
• SCC 是最常合併的腫瘤，且可能是 invasive109-20；Bowen disease 與 BCC 也有報告。p.906
• Spontaneous resolution 有報告，但 exceptionally rare。p.906

p.901、p.903、p.905；Table 51-4，p.906。

McKee 補充

• Porokeratosis 發生 Bowen disease、BCC、SCC 的風險增加；報告發生率 6.8%–11.6%，取決於大小、病程、年齡、免疫狀態、是否接受 radiotherapy 與 porokeratosis 類型。McKee p.112
• 腫瘤 usually 在發病多年後才出現，常多發，最常發生在 trunk 與四肢的大型或融合病灶，特別是 porokeratosis linearis 與 DSAP101-19 109-20。McKee p.112

9. Summary of Subtypes（各亞型總整理）

Table 51-4，p.906。

Fitzpatrick 與 McKee 的不同說法

• PM 發病年齡：Fitzpatrick 寫 infancy 或 childhood 開始 p.901；McKee 寫古典 Mibelli 型 usually 在 adulthood 出現，且對治療高度抗性 McKee p.111。
• DSP 發病年齡：Fitzpatrick 寫 DSP 在 third or fourth decade 發病（DSAP 則為最早報告 7 歲發病、usually 到 third or fourth decade fully penetrant）p.902；McKee 寫 DSP 比 DSAP 發病年齡較輕 McKee p.111。
• PM 致病基因：Fitzpatrick 寫 PMVK splicing mutation p.904；McKee 寫 MVK heterozygous mutations 見於 PM 與 DSAP McKee p.113。
• 惡性變化：Fitzpatrick 為 7%–11%（likely overestimated）p.906；McKee 為 6.8%–11.6% McKee p.112。
• DSAP 臉部：兩書都寫罕見侵犯臉部（Fitzpatrick p.902；McKee 寫 despite its relationship to sunlight, rarely affects the face）McKee p.111。