Ch.29 Pityriasis Rubra Pilaris 毛孔性紅糠疹

1. Definition & Overview（定義與概要）

Pityriasis rubra pilaris（PRP，毛孔性紅糠疹）是罕見的發炎性 papulosquamous dermatosis，可在兒童或成人發病，病程可為 self-limiting 或 chronic。p.498

• 常在數年內自行緩解（often self-limiting within a few years）。p.498
• 分成 6 型，包含 hereditary（遺傳型）與 acquired（後天型）兩類111-03；遺傳型與 CARD14 gain-of-function mutations 相關，後天型病因不明。p.498
• 典型表現：follicular hyperkeratotic papules 融合成帶鱗屑的 reddish-orange plaques，可能進展為 erythroderma，其中有界線清楚的正常皮膚島。p.498
• 與 psoriasis 的區分是主要診斷難題，尤其在疾病早期。p.498
• 病理：hyperkeratosis、checkerboard pattern 的 alternating parakeratosis／orthokeratosis，並有 focal acantholytic dyskeratosis。p.498
• 最成功的治療：systemic retinoids、methotrexate、photochemotherapy（PUVA）；近年阻斷 TNF-α 及 interleukins-12 與 -12p40 的 biologics 也被證實有效。p.498

2. Epidemiology（流行病學）

• 確切盛行率不明；在英國約佔皮膚科新病人的 1 in 5000，印度約 1 in 50,000。p.498
• 所有種族都會發生，男女比例相等（equal male-to-female ratio）。p.498
• 大多數為 sporadic、病因不明；約 6.5% 為 familial，與 CARD14 mutations 相關。p.498
• McKee：年齡分布傾向在 first 與 fifth decades 出現高峰；記錄的病例多為 Caucasian，偶有黑人非洲病人的報告；familial variants 佔 0–6.5%。McKee p.233–234

3. Classification（分型）

Griffiths 於 1980 年依 age of onset、clinical course、prognosis 分成 5 型，之後加入第 6 型（HIV-associated）。p.498

Table 29-1，p.499（Types I–V 依 Griffiths）。

Type I（classic adult）

• 最常見的亞型，佔 >50%。p.498
• 內文：始於身體 upper half 的 erythematous macules／patches 與 follicular hyperkeratotic papules；yellow-orange scaling dermatitis often 在 2 to 3 months 內擴展為 generalized erythroderma。p.498
• Diagnostic hallmark：界線清楚的未受侵犯皮膚島（“nappes claires”）。p.498
• 病人常（frequently）出現 waxy, diffuse, yellowish keratoderma of the palms and soles111-03。p.498
• Nail changes common：nail plate thickening、splinter hemorrhages、subungual hyperkeratosis。p.498
• 臉部均勻侵犯者常（frequently）發生 ectropion。p.498
• McKee 補充：起初在 upper half of body（typically face and scalp）出現單一 erythematous patch，逐漸擴展；follicular papules 在手指背側及 wrists、arms、thighs extensor surfaces 據說具特徵性；臉與頭皮為 fine powdery scale，下半身鱗屑較粗；palms／soles 的 orange–yellow tint 較明顯；口腔病灶 uncommon。McKee p.233

Type II（atypical adult）

• 佔 5%；atypical morphology、病程長達 >20 years。p.498
• Ichthyosiform scaling、部分 follicular hyperkeratosis、scalp hair 稀疏；沒有 type I 的 cephalocaudal progression，較不傾向發展成 erythroderma。p.498

Type III（classic juvenile）

• Type I 的兒童版，佔 10%；內文寫通常在 5 and 10 years 之間發病（Table 29-1 則寫 years 1 or 2 of life）。p.498–499
• 病程可能較短，1 年後消退（clinical course may be shorter with clearing after 1 year）。p.498
• McKee：除年齡分布外與 classical adult form 相似，affects children up to 2 years of age，約佔 10%；more often 始於 lower half of body。McKee p.233–234

Type IV（circumscribed juvenile）

• 約 25%；通常見於 prepubertal children 與 young adults。p.498
• Elbows、knees 界線清楚的 hyperkeratotic erythematous plaques，像 localized psoriasis；不會進展成較廣泛的 classical type。p.498
• Palmoplantar keratoderma 是 type IV 的特徵，但也可能沒有；3-year remission rate 32%。p.498
• McKee：affects 25% of patients，presents in prepubertal children；knees 與 elbows 界線清楚的 follicular hyperkeratosis 與 erythema，身體其他部位偶有 scaly erythematous patches，並有 palmoplantar hyperkeratosis。McKee p.234

Type V（atypical juvenile）

• 佔 5%；early age of onset、chronic course；大多數 familial PRP 屬於此型。p.498
• 近年證實帶有 CARD14 gain-of-function mutation111-03（CARD14 = Caspase Recruitment Domain family member 14）。p.498
• 表現為 hyperkeratotic follicular lesions；some patients 手腳有 scleroderma-like features。p.498
• McKee：autosomal dominant form 與 chromosome 17 上 CARD14 的 heterozygous mutations 相關，並在 type V 表現的病人觀察到突變；多數家族為 autosomal dominant（variable expression、reduced penetrance），也有人提出 recessive form。McKee p.234

Type VI（HIV-associated）

• 由 Miralles 等人提出；follicular papules 與明顯 follicular plugging；extensor surfaces 對稱分布，常（frequently）進展為 erythroderma。p.498
• 其他表現：acne conglobata、hidradenitis suppurativa、lichen spinulosus。p.498

4. Associations（相關疾病）

• PRP 與 HIV infection 相關（type VI）；有些病例中 PRP 是 HIV 感染的第一個徵象111-03，且對 antiretroviral therapy 有臨床反應。p.500
• 與 infections、malignancies、autoimmune diseases 的多種關聯曾被注意到，但可能只是偶然（may occur rather fortuitously）。p.500
• McKee：HIV 相關者可有 nodulocystic acneiform 或 furuncle-like lesions 與 lichen spinulosus，是特別嚴重、對治療反應差的 variant；其他關聯包括 rheumatological disease（特別是 arthritis）、dermatomyositis，以及可能代表 paraneoplastic phenomenon 的 underlying malignancy。McKee p.234
• McKee（HIV 章）：PRP-VI 通常見於 young adults，兒童也可能發生；主要為男性，可能是 HIV infection 的 sentinel；CD4 count 變化很大（低至 8 cells/mm³ 到 >1000 cells/mm³）；有報告在開始 ART 後改善。McKee p.979

5. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

• Sporadic PRP 的病因與機轉仍不清楚；曾提出與感染（upper respiratory tract infection、HIV infection）相關的機轉。p.501
• Type V PRP 已找到與 autosomal dominant inheritance 相關的 CARD14 gain-of-function mutations111-03。p.501
• CARD14 表現於皮膚，是已知的 nuclear factor-κB（NF-κB）signaling activator；PRP 病人 CARD14 量增加、皮膚中 p65 被活化。CARD14 mutations 在 familial psoriasis 也有描述。p.501
• 48 位 type I 病人中 12.5% 有 CARD14 putative mutations；另一個 61 位 sporadic PRP 的研究沒有發現 CARD14 mutations → sporadic cases 的 CARD14 mutations 可能罕見，NF-κB 活化可能有其他機轉。p.501–502
• 一位以 ustekinumab（anti-IL-12/IL-23）成功治療的病人，病灶中 TNF、IL-6、IL-12、IL-23、IL-1β 等 innate cytokines 上升，TH1 與特別是 TH17 cytokines（IL-17A、IL-17F、IL-22）增加 → PRP 現在可能被歸為不同發炎路徑異常活化造成的 papulosquamous disease。p.502
• McKee：曾與 abnormal vitamin A metabolism 連結，但除了常對 vitamin A 或 retinoid 治療有反應外，證據很少；多數病例沒有先行或相關疾病；PRP 與 epidermopoiesis 速率增加相關。McKee p.234–235

6. PRP vs Psoriasis（與乾癬比較）

兩者臨床症狀有重疊，但臨床與病理特徵是不同的；個別病例仍可能難以區分。p.502

p.502；psoriasis 的 Munro’s microabscesses 為 neutrophils 聚集於 parakeratotic stratum corneum，見 p.466（ch28）。

7. Histopathology（病理）

Fitzpatrick

• Hyperkeratosis、checkerboard pattern 的 alternating parakeratosis 與 orthokeratosis，並有 focal acantholytic dyskeratosis（Fig. 29-7）。p.502
• Alternating horizontal and vertical parakeratosis／orthokeratosis、hypergranulosis、rete ridges 增厚、follicular hyperkeratosis、lack of neutrophilic infiltration、limited vascular dilatation。p.502

McKee 補充

• Fully developed follicular papules：conical follicular plugging、明顯均勻的 acanthosis、broad epidermal ridges 與 dermal papillae；hyperkeratosis 伴 parafollicular parakeratosis 小區；真皮 mild to moderate 發炎浸潤與 sebaceous gland atrophy。McKee p.235
• Established, nonfollicular lesions（組織學可能 non-specific）：vertical 與 horizontal 方向 alternating orthokeratosis／parakeratosis、focal 或 confluent hypergranulosis、thick suprapapillary plates、broad epidermal ridges、narrow dermal papillae、superficial dermis perivascular lymphocytic infiltrate；有時有少量 plasma cells 與 eosinophils；superficial vessels 可能 slightly dilated；偶有 mild spongiosis。McKee p.235
• 像 psoriasis 那樣的 neutrophil infiltration 通常不是 PRP 的特徵，出現時可能代表 bacterial 或 fungal superinfection113-33。McKee p.235
• Follicular 與 interfollicular epithelium 可有 acantholysis（伴或不伴 dyskeratosis）的描述，極少數有 lichenoid infiltrate。McKee p.235
• Early lesions：診斷常困難；parakeratosis 通常不明顯，以 lamellar orthohyperkeratosis 為主；有 hypergranulosis。McKee p.235
• Erythrodermic lesions：keratin layer 可能變薄或消失，granular cell layer 也可能減少。McKee p.235
• Palmar／plantar lesions：hyperkeratosis、focal parakeratosis、mild acanthosis。McKee p.235
• HIV-associated PRP：variable psoriasiform hyperplasia 與 lamellar hyperkeratosis、alternating vertical／horizontal parakeratosis、intact granular cell layer、follicular hyperkeratosis；perifollicular mucinosis may be present。McKee p.979

Histologic DDx：PRP vs psoriasis（McKee）

• 支持 PRP：follicular plugging 伴鄰近上皮 parakeratosis、focal parakeratosis、broad rete ridges、thickened suprapapillary plates、granular cell layer 增加、真皮乳頭旁沒有 tortuous dilated capillaries。McKee p.235
• Psoriasis：acanthosis 通常（typically）較明顯且常很規則、rete ridges 細且常融合、suprapapillary plate 變薄、parakeratosis 通常 confluent，parakeratotic stratum corneum 有特徵性的 neutrophil 聚集並伴下方 spongiform degeneration。McKee p.235
• Munro microabscess 定義為 parakeratotic stratum corneum 內的 polymorphs 聚集，是 psoriasis active lesions 的 diagnostic features 之一113-33。McKee p.229
• Psoriasis 章 DDx：PRP 有 vertical 與 horizontal 方向的 alternating parakeratosis 與 hyperkeratosis（spotty parakeratosis）；stratum corneum 的 neutrophil infiltration 不是 PRP 的特徵，除非有 secondary infection113-33。McKee p.232

8. Diagnosis & Differential Diagnosis（診斷與鑑別診斷）

• PRP 通常是 clinical diagnosis，依典型皮膚病灶與發病年齡判斷。p.502
• Psoriasis 是重要鑑別診斷；頭皮的初期表現可能像 seborrheic dermatitis。p.502
• 應做 biopsy，有助於區分 PRP 與 psoriasis。p.502

Table 29-2，p.502。Always rule out：Generalized（therapy-resistant cases）、HIV infection、Cutaneous T-cell lymphoma。

9. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• Classic adult type I PRP frequently resolves within 3 years113-33；經過 subclinical disease 期後，最多 20% 會復發（reoccurrence in up to 20% of cases）。p.502
• Classic juvenile type III 通常（commonly）在 1 to 2 years 內消退。p.502–503
• Atypical variants type II 與 IV 的緩解預後較差，但有些 type IV 在 late teens 改善。p.503
• Type V（CARD14 mutations）幾乎沒有自行緩解的傾向（little or no tendency to resolve spontaneously）。p.503
• McKee：type I 預後好，最多 80% 在 3 年內緩解；type II 預後差，只有 20% 在 3 年內緩解、病程長（often up to 20 years）；type III 預後好，多數 1 年內消退，但有報告復發率最高 17%。McKee p.233–234

10. Treatment（治療）

• PRP 對 topical 與 classic systemic treatment 反應遲緩；罕見且病程不可預測，難以做 double-blind placebo-controlled studies，建議多依據小型 case series 與個案。p.503
• 從病人角度，corticosteroids、salicylic acid 合併 oral retinoids、methotrexate、TNF inhibitors 被認為最有幫助。p.503
• 越來越多報告顯示 biologics（targeting TNF-α、IL-12/IL-23p40 或 anti-IL-17）是有價值的 second-line option。p.503

Table 29-3，p.503（成人與兒童的治療選項與劑量）。

Topical treatment（外用）

• 外用治療通常不足以控制疾病，作為 systemic therapy 的 adjunct。p.503
• 以 hyperkeratosis 為主時用 keratolytic treatment（同 psoriasis）。p.503
• Topical corticosteroids 常在初期使用，之後可改 topical calcineurin inhibitors。p.503
• Vitamin D3 analogs 成功用於 PRP113-33；但經皮吸收限制使用面積不超過 30% of body surface。p.503

Systemic treatment（全身）

• 目前沒有對所有 PRP 病人都有效的 systemic therapy。p.503
• Oral retinoids 通常是 first-line therapy111-03 113-33：抑制 keratinocyte 增生、減少 hyperkeratosis；acitretin 與 isotretinoin（1–2 mg/kg/day）有效，alitretinoin 也有良好反應的報告。p.503
• Isotretinoin 在 prepubertal patients 已證實有效，但 oral retinoids 可能造成 premature closure of epiphyses 或 hyperostosis，應謹慎；teratogenicity 也是重要考量。p.503
• Methotrexate 是第二常用的 PRP 用藥111-03 113-33（同樣有 teratogenicity）；嚴重病例可與 oral retinoids 併用。p.503
• PUVA 單用或合併 oral retinoids（RE-PUVA）是另一有效選項；narrowband 或 broadband UVB 也可能成功。但 PRP 可能被 UV light 加重，開始 UV 治療前應做 phototesting。p.503
• 有些作者報告 fumaric acid esters 有益；PDE4 inhibitor apremilast 也可能是選項。p.503
• Anti–TNF-α、ustekinumab（anti–IL-12/IL-23p40）、anti-IL17 曾用且結果良好：超過 30 例 adult type I 以 anti-TNF 成功治療的報告；ustekinumab 在多位 type I、一位 CARD14 mutation（type V）病人有效，但在一位 type IV 病人無效。應考慮個案報告中負面結果的 underreporting。p.503
• 部分病人以 extracorporeal photopheresis 治療成功。p.503
• Cyclosporine、glucocorticosteroids、azathioprine 的使用證據 low111-03。p.503
• HIV-associated PRP 對 triple antiretroviral therapy 有反應。p.503