Ch.125 Amyloidosis 類澱粉沉積症

1. Definition & Histologic Criteria（定義與組織學標準）

Amyloid 是以「大多位於細胞外、均質 hyaline 物質」為特徵的病理實體，典型具 metachromasia；診斷由切片的外觀、染色特性與超微結構嚴格定義。p.2258

Table 125-1，p.2259。

• Metachromatic 染色：Congo red（溶液其實是橘色）、crystal violet（藍底上深紅紫色）、sodium sulfate Alcian blue（與 proteoglycan 反應呈綠色）；其他可用 cotton dyes 如 Sirius red、Pagoda red。p.2258
• Congo red 染色後偏光顯微鏡下 apple-green birefringence；thioflavin T 染色後 yellow-green fluorescence。p.2258
• 電顯：主要成分為直徑 10 to 15 nm、長度不一的 fibrils，堆積於細胞外。p.2258
• 所有 amyloid 沉積的第二個共同特徵：含 pentraxin serum amyloid P-component（SAP）；另富含 heparan sulfate proteoglycan 及數種 apolipoproteins（notably apoE、apoJ、apoA4）。p.2258

McKee 補充

• Congo red 或 Dylon（cotton dye pagoda red No. 9）在偏光下呈 apple-green birefringence，但不具特異性：collagen、colloid milium、porphyria、lipoid proteinosis 也可見綠色雙折射。Amyloid 為 PAS positive，也可用 Sirius red 或 methyl／cresyl violet（metachromasia）辨識。McKee p.572
• 電顯：rigid、straight、nonbranching filaments，直徑 6–10 nm，橫切面有 hollow core；排列雜亂、沒有 collagen 的 cross-banding。McKee p.572
• Beta-pleated antiparallel configuration → 不溶、極抗蛋白水解，加上缺乏免疫原性，因此持續留在沉積處。McKee p.572
• 所有 amyloid 含最多 14%（dry weight）SAP；免疫組織化學偵測 SAP 是有用的輔助，但該抗體也會標到 degenerate elastic fibers。McKee p.572

2. Classification by Fibril Protein（依纖維蛋白分類）

• 不同 amyloid disease 以構成 fibril 的 subunit protein 區分：目前已描述 36 種，其中 11 種已知侵犯皮膚和／或有皮膚表現。p.2258
• 36 種中有 6 種 apolipoproteins（notably HDL 相關的 serum amyloid A，是 reactive／secondary AA amyloidosis 的 amyloid，屬 acute-phase reactant），以及 2 種 immunoglobulin gene superfamily 成員：immunoglobulin light chain（AL，primary 或 myeloma-associated amyloidosis 的主要成分）與 β2-microglobulin（Aβ2m，長期 hemodialysis 或 chronic peritoneal dialysis 病人的 dialysis amyloidosis）。p.2258
• Precursors 多數可在血中找到，但也可能由沉積處鄰近細胞合成；可為 wildtype（WT），但在數種 amyloidosis 中帶有點突變（familial forms，也可能見於看似 sporadic 的病例）；已找到超過 500 種突變，可作為數種重要 amyloid disease 的診斷用遺傳標記。p.2258–2259
• Cutaneous amyloidosis 可能反映 systemic amyloid，也可能侷限於皮膚和／或黏膜。p.2258

Table 125-2，p.2259（已對照原頁）。

McKee 補充：分類方式

• McKee 依 systemic 或 localized 分類（Table 13.3）：systemic 包括 primary（occult plasma cell dyscrasia）、myeloma associated、secondary、hemodialysis associated、heredofamilial、amyloid elastosis；localized 包括 organs other than the skin、primary cutaneous（lichen、macular、biphasic）、secondary cutaneous（associated with neoplasms、porokeratosis、PUVA therapy）、familial cutaneous、nodular。McKee p.572
• Primary 與 myeloma-associated 的 fibril 為 immunoglobulin light chains（most often lambda type，或其片段）；secondary 為 amyloid A protein（來自 serum amyloid A，HDL3-associated apolipoprotein、acute phase reactant）；primary cutaneous amyloidosis 來自 keratin filaments 的 filamentous degeneration（amyloid-K）。McKee p.572–573

3. Pathogenesis（致病機轉）

• Precursor proteins 合成後可能採取多種構型；促成 misfolding 的細胞因素包括 membrane interactions、altered cell chemistry、posttranslational modifications、crowding、pathogenic mutations；細胞內外環境的 acidification、temperature、protein concentration、oxidative stress 可能也重要。p.2259
• 形成 fibrils 之前，precursor 可能先成為 amorphous aggregates、oligomers 等中間體；aggregates 尚未累積 SAP、heparan sulfate proteoglycans 等 cofactors，但似乎在 amyloid 沉積之前或同時造成功能異常、誘發 apoptosis 與細胞死亡。p.2259
• 數種 precursor 在轉為不溶 fibrils 時會經歷 proteolysis，沉積物中主要是特定切割產物；aggregates、oligomers 與其他 fibrillar states 的前後關係尚未完全釐清（Fig. 125-1）。p.2259

4. Systemic Amyloidoses（全身性類澱粉沉積症）

Types & frequency（類型與比例）

• Tertiary care centers 所見多數為 systemic forms，最常見 AL、AA、ATTR（transthyretin，又稱 prealbumin）。p.2259
• 2013 年英國系列：systemic amyloid 中 AL 65%、AA 18%、WT ATTR 7%、mutant ATTR 10%。p.2259

AL amyloidosis

• 由異常 plasma cell population 產生高濃度 monoclonal immunoglobulin light chain114-13；與 frank 或 smoldering multiple myeloma 相關者 10% to 20%101-37 114-13。p.2259
• 器官侵犯多樣，cardiac、renal、neurologic disease 特別重要。p.2259
• Organ-dominant disease 可能明顯影響預後：cardiac involvement 的 1-year mortality 約 45%、median survival 6 to 14 months101-37；相較之下以 soft tissue（eg, macroglossia、submandibular swelling）、bone、joint disease 為主者，2–3 年存活並不少見。p.2260
• 各型 systemic amyloidosis 雖有主要器官，但常有 diffuse involvement，可能隨病程進展或在死後才明顯。p.2260

AA amyloidosis

• SAA 持續升高由 proinflammatory cytokines（notably IL-6）誘發，可能來自 chronic infections、rheumatic 或 autoinflammatory diseases。p.2259
• 約 80% 有 renal involvement，是 morbidity 與 mortality 的原因；GI tract（20%）與 heart 侵犯較少。p.2259–2260
• 多數為 glomerular disease（proteinuria／nephrotic syndrome）；但也可能有 interstitial 與 vascular amyloid，可能表現為 creatinine 上升或腎功能不全而沒有明顯 proteinuria。p.2260

ATTR amyloidosis

• 可能因 precursor 沉積到既有 amyloid 上的「sink」effect，血中 precursor 反而相對偏低。p.2259
• 可能表現為 neuropathy、cardiomyopathy、GI、vitreous 與 occasional leptomeningeal amyloidosis 的重疊症候群。p.2260
• WT 與 mutant ATTR 都可能以 carpal tunnel syndrome 表現（在可供研究的病例中，flexor retinaculum 可取得 amyloid）；多數 mutant ATTR 有 neuropathy，約 50% 也有 cardiomyopathy（在 late-onset 相關突變中可能主導臨床表現）。p.2260

Less-common hereditary forms（較少見的遺傳型）

• Nephropathic amyloidosis 相關：apoA2、apoCII、apoCIII、fibrinogen、lysozyme；gelsolin 則與 lattice dystrophy、cutis laxa、cranial neuropathy 相關。p.2260

McKee 補充：primary／myeloma-associated systemic amyloidosis

• 好發於老年人（mean onset 65 歲），男性略多；myeloma 病人最多 15% 合併 primary amyloidosis；偶有先以 primary systemic amyloidosis 表現、之後才出現 multiple myeloma。McKee p.573
• 早期症狀常輕微且非特異（weight loss、hoarseness、dyspnea、fatigue、paresthesia、lightheadedness）；之後最常見 carpal tunnel syndrome 與腎、心侵犯造成的 edema；bilateral carpal tunnel syndrome 可能是第一個症狀。McKee p.573
• Hepatomegaly 約 50%；也可能有 cardiomyopathy（arrhythmia 或 heart failure）101-37、peripheral neuropathy、renal failure 或 nephrotic syndrome；splenomegaly <10%。Mortality 主要與 cardiac 及 renal involvement 有關101-37，預後 grave。McKee p.575

5. Skin Disease in Systemic Amyloids（全身性類澱粉沉積症的皮膚表現）

AL

• 所有 systemic amyloid 都可能有 occult 或 overt 皮膚侵犯，表現多變。p.2260
• Pinch and periorbital purpura：約 10% 的 AL 病人110-20，ATTR 較少數。p.2260
• Macroglossia、lingual nodules 或 lateral ridging（舌側齒痕）為 AL 與 Aβ2m 所特有（unique）110-20。p.2260
• 皮膚徵象可能見於最多約 one-third（as many as one-third）的 AL 病人；幾乎任何部位都曾被描述，包括 face、neck、fingers。p.2261
• Sclerodermoid 與 bullous lesions 罕見；hair 與 nail changes 也可能發生。p.2261
• AL 的 fissured masses 可能局部或瀰漫存在於 papillary 或 reticular dermis。p.2261
• 常見且常具診斷性的特徵：amyloid 沉積於 small or medium-sized blood vessels 的血管壁，造成血管壁脆弱與出血114-13（Fig. 125-4）。p.2261
• Systemic disorders 的 vascular involvement 可能表現為 congophilic angiopathy → petechiae、purpura、ecchymoses，典型位於 upper chest wall 或 periorbital distribution，分布與其他原因（eg, vasculitis）的紫斑不同；upper dermis 侵犯可能造成增厚，呈 waxy papules and plaques 或 nodules。p.2262

AA

• Overt cutaneous involvement rare；但 AA 可能併發於發炎性皮膚病，most notably 嚴重發炎的 hidradenitis suppurativa、pyoderma gangrenosum／inflammatory bowel disease，以及部分嚴重且未控制的 psoriatic arthritis。p.2261
• 也可能併發於有特徵皮疹的 autoinflammatory diseases：erysipelas-like erythema（familial Mediterranean fever）、cold urticaria（some of the cryopyrinopathies）、erythematous macules and papules（hyper-IgD syndrome）、migratory edematous patches 或 periorbital edema（TRAPS）。p.2261

Hereditary forms（遺傳型，皮膚表現偶見）

• ATTR：可能伴有 eyelid 與 peripheral ecchymoses、atrophic scars、bullous lesions、thickened skin、xerosis。p.2261
• AGel：cutis laxa 是主要表現。p.2261
• AApoAI 的 carboxyterminal variants：可能有 yellow 與 maculopapular squamous rashes。p.2261
• ALys：部分 variants 曾描述 petechial rashes／easy bruising；ALys 與 ACys 曾發現 asymptomatic skin deposition。p.2261

McKee 補充：primary／myeloma-associated 的皮膚表現

• Cutaneous disease 見於最多 40% 的 primary 與 myeloma-associated systemic amyloidosis。McKee p.573
• 最常見的皮膚表現是 hemorrhage（purpura、petechiae、frank ecchymoses），因血管壁 amyloid 沉積造成脆弱101-37；最典型於手部（常為外傷後）與眼周，眼周紫斑可能在 proctoscopy 或嘔吐後出現。McKee p.573
• Blistering 有時出現（shearing stress 使 amyloid 沉積內裂開），常為 hemorrhagic，多見於舌、頰或唇黏膜；bullous amyloidosis 多發生於 systemic disease，particularly myeloma associated。McKee p.573
• 較進展（more advanced）的病例會出現 waxy、smooth、shiny papules、plaques 甚至 nodules；papules 為 skin-colored 或 yellow、dome-shaped101-37，主要在 face（especially eyelids）、head and neck、axillae、umbilicus、inguinal region、perineum；嚴重者可似 scleroderma；alopecia 與 nail dystrophy 有時可見。McKee p.574
• 手部的 chronic paronychia、palmodigital erythematous swelling、induration 合併 macroglossia 與 carpal tunnel syndrome，高度提示 primary 或 myeloma-associated systemic amyloidosis；舌可能覆蓋 waxy papules、nodules、plaques；sicca syndrome 也可能是表現之一；exceptionally 曾報告合併 normolipemic xanthoma101-37。McKee p.575

6. Epidemiology of Systemic Amyloids（全身性類澱粉沉積症流行病學）

• Systemic amyloid 整體 incidence 5 to 12 cases per million person-years（Mayo Clinic、英國轉診中心、Scandinavia）。p.2261
• 20 世紀間，chronic infection 造成的 AA 比例下降，rheumatologic、inflammatory bowel、autoinflammatory diseases（如 FMF）比例增加。p.2261
• AA：歐洲與北美估計 5000 to 10,000 例。FMF 全球約 100,000 人；在 Turkey、Syria、Egypt、Israel 是 AA 的常見原因。p.2262
• AL：每年報告 1275 to 3200 新病例，估計美國與歐洲共 15,000 名病人。p.2262
• ATTR familial amyloid polyneuropathy：整體 incidence 0.3 cases per year per million persons（全球 5000 to 10,000 例）；最常見的 Met30 突變在 northern Portugal 與 north of Sweden 為地方性；Ile122 突變見於 4% 的 African American 與 African Caribbean 族群及 west Africa 部分地區。p.2262

7. Localized Amyloidosis（局部性類澱粉沉積症）

• 排除 neurodegenerative diseases 相關的 CNS amyloid，localized forms 約佔轉診中心病人的 10%。p.2262
• 包括 nasopharyngeal（laryngeal）、ocular、genitourinary、pulmonary amyloidoses，以及各部位的 amyloidomas；症狀反映器官，例如 laryngeal 的 hoarseness、genitourinary 的 gross hematuria、subconjunctival masses（often mistaken for lymphomas）。p.2262
• 已做生化鑑定的 localized amyloid 絕大多數似乎是 AL，部分有證據顯示由 clonal contiguous plasma cells 合成；病程可能長期穩定或只局部擴展，能完整切除時曾有治癒報告。p.2262

8. Cutaneous Amyloidoses: Macular, Lichen, Biphasic（皮膚類澱粉沉積症）

• Localized cutaneous amyloidoses 常侷限於 papillary dermis；systemic disorders 則常侵犯 subpapillary layers、dermal appendages 與 blood vessels。p.2262
• Nodules 在 systemic 或 localized AL 中可單發或多發，未治療時有時可長得很大，也可侵犯臉部。p.2262
• Primary cutaneous amyloidosis 三大型：macular（約 35%）、papular/lichen（約 35%）、mixed/biphasic（約 15%），另有較罕見類型。p.2262

Table 125-3，p.2262（已對照原頁）。

Macular amyloidosis

• 常見於 interscapular region 的色素斑塊，也可在 extensor arms、thighs、shins；典型為 rippled salt-and-pepper 外觀；女性與膚色較深者較常見。p.2262
• 病理 subtle，沒有臨床資訊容易漏看：papillary dermis 小團 amyloid globules（corpuscles），可能分布不規則、不是每個 rete 都有；有用線索是少數 melanin-containing histiocytes 環繞沉積；常需特殊染色；表皮變化輕微（mild hyperkeratosis）。p.2262–2263

Lichen amyloidosis

• 最常見的 cutaneous amyloidosis；通常較晚發生，predominantly fifth and sixth decades；男性與 higher Fitzpatrick skin type 較常見。p.2263
• 初始症狀是 intense pruritus，可能在日曬後改善、壓力期間惡化；色素沉著推測是搔抓造成。p.2263
• 病灶常在 shins 與 forearms，呈線狀排列的堅實色素性成群角化丘疹，可演變成大斑塊；upper back 也可侵犯。p.2263
• 病理：因劇癢，表皮常 acanthotic、papillomatous、compact horn；hyperkeratosis、basal keratinocytes hyperpigmentation、rete ridges 延長為典型；可能有 basal cell vacuolar changes 與 intraepidermal cytoid bodies；病灶內或旁可能有 lichen simplex chronicus 變化；變寬的 papillary dermis 內有小團 amphophilic material，常被 melanophages 包圍。p.2263

Biphasic cutaneous amyloidosis

• Macular 與 lichen amyloidosis 同時存在；也可能合併 blisters 與 poikilodermic skin lesions。p.2263

McKee 補充：臨床

• Lichen 與 macular amyloidosis 是同一過程的不同表現，可共存（biphasic）或互相轉變；一大型研究：lichen 67%、macular 8%、biphasic 25%；多數 sporadic，最多 10% 呈 autosomal dominant 遺傳。McKee p.577
• Macular：最常見於 Middle East、Asia、Central 與 South America；女:男 3 : 1，較年輕族群；最常在 upper chest 與 back；通常 moderately pruritic；病灶有時沿 Blaschko lines。McKee p.577
• Lichen：常有鱗屑、持續、色素性丘疹或斑塊，通常 severely pruritic；特別常見於 front of the shins 與 extensor forearms；most often 年輕成人，性別相等；偏好 Chinese race。McKee p.577

9. Variant & Other Forms of Localized Cutaneous Amyloidosis（其他局部皮膚型）

Variant forms（變異型）

• Towel-associated amyloidosis：長期接觸 nylon towels 誘發。p.2264
• Anosacral amyloidosis：主要描述於 Chinese 與 Japanese 病人，anosacral 區褐色斑塊；常合併 lichenification，多數病人有搔癢；papillary dermis amyloid 伴 pigment incontinence。p.2264
• Notalgia paresthetica amyloidosis：典型發生於背部的 isolated sensory neuropathy，可能與 amyloid 相關，likely 來自長期搔癢與搔抓。p.2264
• Friction melanosis or amyloidosis：長期接觸 sponges、towels、plant sticks、leaves；作者認為 most likely 是 macular 或 lichen amyloidosis 的變異型。p.2264
• Lichen amyloidosis of the auricular concha：耳甲凹色素沉著，likely 是 lichen amyloidosis 變異型。p.2264

Nodular amyloidosis（結節型）

• 一個或多個深部 waxy 或結節狀病灶，可呈 papules、nodules、plaques；常見部位 feet 與 trunk。p.2264
• 沉積可能呈 collagen bundles 之間的 discrete amorphous areas；可能只限於皮膚，但 vascular involvement common。p.2264
• 已做生化鑑定者 絕大多數為 AL；結節旁的 monotypic plasma cells 提示 local synthesis110-20；仍應追蹤是否發展成 plasma cell dyscrasia 或 lymphoproliferative disease。p.2264
• 最多 25% 的 nodular amyloidosis 可能與 primary Sjögren syndrome 相關114-13（該病可能有 MALT non-Hodgkin lymphoma 發生率增加）。p.2264
• 主要顧慮是可能進展為 systemic AL，報告最多達 50%110-20 114-13；因此主要挑戰是評估 monoclonal gammopathy 與其他器官侵犯。p.2270

Other forms（其他）

• β2-microglobulin 的 cutaneous amyloidomas 罕見地描述於 dialysis amyloidosis 病人。p.2265
• Amyloid adjacent to tumors：臨床看不出，但在 basal cell carcinoma、Bowen disease、squamous cell carcinoma 或 seborrheic／actinic keratoses 旁發現 amyloid 並不少見；66% and 77% 之間的 BCC（particularly nodular type）報告在 tumor stroma 有 amyloid。p.2265
• Cutis laxa in familial amyloid（mutant gelsolin）：原描述於 Finland（Meretoja syndrome），突變分布全球；表現 lattice corneal dystrophy、cranial 與 peripheral neuropathies，部分家族有明顯腎侵犯；cutis laxa 從臉開始，usually fifth decade，似 premature aging，之後全身化；皮膚萎縮可能造成 xerosis、輕微外傷易瘀青、體毛與頭髮脫落、occasional lichen amyloidosis；gelsolin amyloid 傾向沉積於 basement structures 旁（含 subdermis 與 eccrine sweat glands）、dermal blood vessels、collagen 與 elastic fibers 之間。p.2265
• Transthyretin amyloidosis 病理：amyloid 可見於 small blood vessels 壁、dermis 內小團 fissured collections、adipose tissue 中 adipocytes 之間瀰漫沉積（Fig. 125-13）。p.2265
• Injection-site amyloidoses：具 amyloidogenic 傾向的藥物造成，見於 insulin pumps 與 enfuvirtide（Fuzeon）110-20；enfuvirtide 是用於 multidrug-resistant HIV 的 second-line antiretroviral，皮下注射可能在注射部位形成大型 red-yellow subcutaneous nodules。p.2265–2266
• Amyloidosis cutis dyschromica：罕見；進行性瀰漫 hyper-／hypopigmentation 與 atrophy；通常無其他相關疾病，偶有 neurologic changes 或 connective tissue disease 表現；致病機轉不明，photosensitivity 被認為有關；amyloid 通常在 papillary dermis，可被 antikeratin antibodies 染色。p.2266

McKee 補充

• Nodular amyloidosis：rare，女性較多；pink–brown 單發或多發結節，位於 trunk、extremities、genitalia、face、scalp；多數侷限於皮膚，只有 7% 進展為 systemic amyloidosis；偶有報告 monoclonal paraproteinemia、lymphoplasmacytoid lymphoma、marginal zone lymphoma、Sjögren syndrome 等。所有 nodular amyloidosis 病人都要排除 systemic disease。McKee p.581
• Secondary localized cutaneous amyloidosis：多種腫瘤（BCC、sweat gland tumors、pilomatrixoma、trichoepithelioma、seborrheic keratosis、solar keratosis、Bowen disease 等）可見 amyloid，多數似乎來自腫瘤細胞；porokeratosis 也曾報告合併 dermal amyloid；PUVA 治療後罕見地也可見；同一部位重複注射 insulin 曾報告誘發皮膚 amyloid110-20。McKee p.580
• Amyloidosis cutis dyschromica（McKee 歸為 familial variant）：軀幹四肢 reticulate hyper- 與 hypopigmentation，typically 兒童期發病；有人認為與 UVB hypersensitivity 及可能的 DNA repair defects 有關。McKee p.581

10. Epidemiology & Genetics of Cutaneous Amyloidoses（皮膚型流行病學與遺傳）

• Macular amyloidosis 在 Asia、Middle East、South America 發生率高，Europe 與 North America 罕見；最高發生率報告於 southern China 與 Taiwan；多數系列女性比例壓倒性偏高。p.2266
• Familial cases 估計最多佔 10%，與特定基因缺陷相關：OSMR（oncostatin M receptor）、IL31RA、RET protooncogene。p.2266

MEN 2A

• Cutaneous lichen amyloidosis 定義 multiple endocrine neoplasia 2A 的一個 variant；MEN 2A 主要（約 95%）合併 medullary thyroid cancer（MTC），較少 pheochromocytoma（30% to 50%）或 primary hyperparathyroidism（20% to 30%）；RET 突變造成 transmembrane tyrosine kinase receptor 持續活化。p.2266
• Lichen amyloidosis 可能在兒童期、MTC 之前出現；多數報告為 codon 634 突變，估計有 30% 機率發生 lichen amyloidosis，affected individuals 中 77% 為女性。p.2266
• Pruritus 等功能異常可能早於 familial lichen amyloidosis 的典型皮膚病灶或 MTC 出現。p.2269

Pruritus pathway（搔癢機轉）

• OSMR 編碼 OSMRβ，是 OSM Type II receptor 與 IL-31 receptor 的共同成分；IL-31 與 atopic dermatitis、prurigo nodularis、CTCL（Sézary syndrome）的搔癢相關。p.2266
• Familial primary cutaneous amyloidosis 已描述 13 個 OSMRβ heterozygous mutations，多在 extracellular fibronectin III repeat domains；IL-31RA 也有一個 heterozygous missense mutation 報告於 familial lichen amyloidosis。p.2266
• 病灶皮膚：keratinocyte apoptosis 增加、epidermal hyperinnervation、cytokeratin-5 specific antibody reactivity、表皮 IL-31 receptors 表現增加、組織／血清 IL-31 上升。p.2266

Galectin 7

• Keratinocyte apoptosis 似乎是 lichen amyloidosis 的核心事件，cytokeratin 免疫組化是有價值的輔助；但近期研究顯示其 amyloid fibrils 可能來自 galectin 7（Gal7）的 subsequences。p.2266
• 早期萃取研究得到 keratin epitopes、P-component、actin、apoE 與 Gal7，但只有 Gal7 能結合 thioflavin T；Gal7 只表現於 stratified epithelia（stratum spinosum 特別多），在 keratinocyte apoptosis 時明顯誘導。p.2266–2267

McKee 補充

• Familial primary cutaneous amyloidosis：very rare autosomal dominant；lichen amyloidosis 也見於 MEN 2A（Sipple syndrome），其 RET germline mutations 涉及 cysteine residues；沒有 Sipple syndrome 的 familial primary cutaneous amyloidosis 沒有 RET 突變；OSMR 突變已被找到，且有 genetic heterogeneity。組織學與非家族型相同。McKee p.580–581
• Macular／lichen 的 amyloid 已證實來自 keratinocyte（indisputably of keratinocyte derivation；amyloid-K，含 50 與 67 kD keratin filaments），也含 apolipoprotein E；機轉假說為慢性輕微外傷 → cytoid bodies（apoptotic keratinocytes）過多且清除機制不足 → 轉為 amyloid；也有人提出 keratinocyte 直接分泌，兩種機轉可能並存。McKee p.579–580

11. Approach to Diagnosis（診斷）

Initial evaluation（初步評估）

• 記錄共病（如 carpal tunnel syndrome 或其他 neuropathy）；詢問 easy bruising、petechial rash、ecchymoses、upper back 或 shins 的局部搔癢；找多發病灶、pinch 或 periorbital purpura，評估 macroglossia 或舌 lateral ridging；macular 或 papular 病灶要看是否有提示 amyloidosis 的 waxy appearance。p.2267
• 家族史：amyloid diseases、neuropathy、腎或心臟病、periodic fever syndromes；來自 Southeast Asia 或 South America 的疑似 macular／lichen amyloidosis 病人，皮膚病家族史可能有關。p.2267

Table 125-4，p.2267。

Differential diagnosis（Table 125-5）

Table 125-5，p.2267。

Laboratory（檢驗）

• AL（systemic 與 localized）：quantitative immunoglobulins（IgG、IgA、IgM）、serum 與 urine immunofixation、serum κ／λ free light chains；可在 >95% systemic AL 找到 clonal light chain population，localized AL 則少得多。p.2267
• AA：ESR 上升，以及 CRP、fibrinogen 等 acute-phase reactants 作為 SAA 升高的替代指標（SAA 也可直接測）。p.2267–2268
• ATTR：serum TTR levels 與 TTR gene-sequence analysis；但最多 25% 病人也有 incidental monoclonal immunoglobulins。p.2268

12. Pathology, Immunohistochemistry & Biochemistry（病理、免疫染色與生化）

Staining（染色）

• 數種 cutaneous amyloid 與 Congo red 的結合可能較弱，不如 thioflavin T 或 Pagoda red；早期病灶 amyloid 量少，加上 dermis collagen 的 white birefringence，可能干擾 apple-green birefringence 判讀。p.2268
• 改良方法：曾有人提議以 modified Congo red immunohistochemical overlay 改善診斷；另開發 luminescent conjugated oligothiophene h-FTAA 以提高 selectivity 與 sensitivity。p.2268
• Potassium permanganate autoclaving：AA 與 Aβ2m 失去 Congo red affinity；prolonged autoclaving 影響 AL 的結合，但不影響 ATTR。p.2269

Immunohistochemistry（免疫組化）

• 抗體 panel：anti–P-component、anti-apoE、anti-κ、anti-λ、anti-TTR、anti-AA、anti-β2m、generic 或 specific anti-keratin。p.2268
• Anti–P-component 作為 amyloid 替代標記可能受限：P-component 在正常皮膚是 elastic fiber microfibrillar sheath-associated protein，Meretoja syndrome 的 cutis laxa 與其他 dermal elastolytic conditions 也有。p.2268
• Anti-TTR 抗體曾用於揭示 advanced ATTR 病人皮膚中的 amyloid；anti-keratin 抗體曾用於 localized cutaneous amyloidosis 的分型與分布。p.2268
• Organ-limited cutaneous amyloidoses：cytokeratin（CK）-5 是 amyloid 沉積的主要成分之一（a major constituent），提示 keratinocyte apoptosis 參與致病；lichen amyloidosis 中 CK5 > 1 > 14 > 10；tumors 與 keratoses 相關者 CK5 > 1 > 10 > 14。p.2268
• 所有 localized cutaneous amyloid 的診斷都可能因 pan CK 抗體或 34βE12（anti–keratin 903，與 CK5、CK1、CK10、CK14 反應）免疫組化而改善。p.2268
• Anti-κ／anti-λ 的效用有限：其辨識的是 light chain constant region，可能在 fibril 形成的 proteolysis 過程中流失；曾報告 immunofluorescence 與 immunoelectron microscopy 可改善特異性。p.2268–2269
• IHC 已被驗證可用於分型，但部分型別的抗體尚無商業化產品，強調 in-house quality controls。p.2269
• 電顯可確認沉積物是不同於 collagen 或 elastic fibers 的 fibrils（Fig. 125-17：7 to 10 nm thin filaments）。p.2268

Biochemistry: fat pad & mass spectroscopy（腹部脂肪與質譜）

• Abdominal fat pad aspiration 或 fat pad biopsy 為門診程序、morbidity 極低；aspiration 用於篩檢脂肪球間 Congo red–positive 物質（fat rings），biopsy 可評估形態、做 IHC，並以 mass spectroscopy 分離定序。p.2269
• 診斷率：AL 80% to 90%、AA 75% to 80%、ATTR 較低（約 40%）。p.2269
• Laser capture microdissection + trypsin digestion + mass spectroscopy 已驗證可用於各組織（含皮膚與 fat pad）的 amyloid 分型，也可辨識 hereditary amyloid 的突變及 AL 的 light chain subgroups。p.2269

McKee 補充：histochemistry

• Primary 與 myeloma-associated amyloid 為 potassium permanganate resistant；secondary amyloid 為 sensitive，處理後失去 Congo red affinity；endocrine amyloid 與 senile cardiac amyloid 也 resistant。McKee p.573
• Secondary amyloidosis：沒有皮膚病灶而疑似 systemic amyloidosis 時，可用 abdominal fat fine-needle aspirates 或 biopsies 的 Congo red 染色確認。McKee p.575

13. Histopathology（McKee 補充為主）

• Primary localized cutaneous（macular／lichen）病灶沒有 blood vessel deposits，這點與 systemic disease 的皮膚侵犯不同。McKee p.579
• Fitzpatrick 也指出：nodular amyloidosis 的 Fig. 125-12 中，免疫組化可能顯示 amyloid 與鄰近 plasma cells 產生相同 light chain。p.2265

14. Treatment（治療）

治療取決於 fibril subunit protein、相關臨床表現，以及是 systemic 或 localized；策略包括抑制 precursor protein、破壞 oligomers 和／或 fibrils、促進沉積清除。p.2258

Systemic amyloids（全身性）

• Amyloid 沉積前可能多年已有 mutant precursor、過量 Ig light chain 或 SAA 升高；辨識遺傳異常有機會及早預防性治療。p.2269
• 降低 precursor：與臨床改善甚至 amyloid 消退相關（SAA 用 anticytokine therapy；AL 用改編自 myeloma 的化療）。AA 用 anti–IL-6；AL 用 high-dose dexamethasone、melphalan、thalidomide analogs、proteasome inhibitors、anti-CD38 monoclonal antibodies，可有效減少 aberrant plasmablasts 的 light chain 生成。p.2269
• ATTR：silencing RNAs 與 antisense oligonucleotides 的試驗可降低血中 mutant 與 WT TTR；TTR tetramer stabilizers（diflunisal／tafamidis）已取得許可，防止解離成 monomer（oligomers、aggregates、fibrils 的直接前驅）。p.2269
• Fibril disrupters（已進入臨床試驗、可能有效）：(a) doxycycline（ATTR、AL、Aβ2m）：破壞 fibril 形成與 mature fibrils，並抑制 matrix metalloproteinase（MMP）-9114-13；(b) epigallocatechin-3-gallate（green tea）：破壞 mature fibrils、抑制 oxidative stress 標記；(c) curcumin：誘導 oligomerization 走向 nontoxic「off pathway」。p.2269
• Immunotherapy：anti-AL antibody（對 amyloid 與 oligomers 有特異性）進行 Phase III 試驗；anti–P-component antibodies 在先以 proline-derived small molecule 清除血清 SAP 後，作為 systemic amyloids 的 generic agents 測試中。p.2269

Cutaneous amyloidoses（皮膚型）

• DMSO：早期研究基於其可能分解 AL fibrils、可能的抗發炎作用與深層滲透；受限於刺鼻氣味與純度。較新的研究在 macular／lichen amyloidosis 報告搔癢與色素沉著快速明顯改善，但追蹤切片 amyloid 並未消失。p.2270
• Nodular amyloid：主要挑戰是評估 monoclonal gammopathy 與其他器官侵犯；較少見地，評估時可能發現病人有 primary Sjögren disease114-13（sicca syndrome，有時合併重大血液、肺、GI 或腎侵犯），可能需 sialogogues 或 DMARDs（hydroxychloroquine、methotrexate）。p.2270
• 沒有 systemic AL 證據時，依結節大小、位置、數目決定；foot 或 temple 等部位的病灶曾以 curettage、excision，rarely intralesional methotrexate 或 ablative laser 有效治療；報告 9% local recurrence，若特殊檢查證實為 localized AL 建議長期追蹤。p.2270
• Macular／lichen：目標是打斷 pruritus–scratching–lichenification 循環。小型系列使用 topical 與 intralesional steroids、topical calcineurin inhibitors、low-dose oral cyclophosphamide、dermabrasion、cyclosporine；小型系列也曾報告以下治療成功：CO2 resurfacing laser、YAG laser、tocoretinate、narrowband UVB、PUVA 合併 acitretin。Resurfacing、Nd:YAG、pulsed-dye laser 因不留疤或色素變化而被推薦，部分病例曾報告組織學改善、amyloid 消失。p.2270
• Antihistamines 一般無效，likely 反映組織病理中沒有 histamine 生成或 histamine receptors 參與。p.2270
• Topical capsaicin 0.025%（自 C-fibers 釋放 neuropeptides）可嘗試；IL-31 或其 receptor 的 antagonists 正為 atopic dermatitis 開發，might 也與改善 lichen amyloidosis 搔癢有關。p.2270