Ch.134 Cutaneous Paraneoplastic Syndromes 皮膚副腫瘤症候群

1. Overview & Table 134-1（總覽與經典 paraneoplastic dermatoses）

• Paraneoplastic syndromes 是潛在腫瘤的 remote effects：症狀不是 metastases 或 tumor invasion 的直接作用，可能來自腫瘤產生的物質（hormones、peptides、cytokines），或惡性與正常組織之間的 immunologic／inflammatory reactions。p.2441
• Cutaneous paraneoplastic syndromes 是提示遠處惡性腫瘤的皮膚疾病：在某些情況下（in some instances）可能出現在癌症診斷之前而促成 occult cancer 的發現，也可能提示已緩解病人的 recurrence。p.2441
• 皮膚表現可能比相關腫瘤的診斷早 many months or years；若找不到癌症，應持續仔細追蹤 several years。p.2441
• 本章另外討論 direct tumor involvement of the skin，以及有惡性潛能的 genodermatoses（Table 134-2）。p.2441

Table 134-1，p.2442–2443（對照原頁圖片整理）。

2. Acanthosis Nigricans（黑棘皮症）

Classification & Epidemiology（分類與流行病學）

• Acanthosis nigricans（AN）今日分為兩大類：benign（familial、obesity related、hyperinsulinemic states、autoimmune disease associated）與 malignant（malignancy associated）。p.2441
• AN 是 cutaneous marker，最常代表 insulin resistance，較少代表 genetic disorders 與 malignancy。p.2441
• 約 80% 的 AN 為 idiopathic 或發生在良性情況（endocrinopathies、heritable diseases、drug use）。Malignancy-associated AN 罕見，文獻約 1000 例；通常見於 >40 歲，沒有性別、種族或遺傳傾向。p.2441
• Malignant AN 通常見於老年人，常與其他 paraneoplastic dermatoses 並存，如 tripe palms 與 Leser-Trélat sign。p.2441

Clinical features（臨床表現）

• 病灶先出現對稱性色素沉著或「骯髒」外觀，接著皮膚變厚、皮紋加深，成為 hyperpigmented velvety plaques；顏色可有黃、棕、灰、黑。p.2441, p.2443
• 好發於 skinfold／flexural／intertriginous areas：axillae、neck、external genitalia、groin、face、inner thighs、antecubital 與 popliteal fossae、umbilicus、perianal area；可伴 acrochordons；也有 nipple 與 areola 的 hyperkeratosis。p.2443
• Mucosal involvement 傾向出現在 malignant form，但無惡性腫瘤的 AN 也可見：mucosa 呈 papillomatosis 與變厚，可有或無色素沉著，累及口腔（lips、tongue、buccal mucosa、palate），罕見累及 esophagus、eyes、larynx、anal 與 genital mucosae。p.2443
• 病人通常（typically）無症狀，但部分病人可能有搔癢困擾；oral 與 esophageal papillomatosis 可造成 sore mouth 與 dysphagia。p.2443

Malignant vs benign AN（惡性與良性）

• 兩者的病灶 indistinguishable；malignancy-associated AN 通常 突然且廣泛 出現，mucosal involvement 與全身性搔癢較常見。p.2443
• 與 florid cutaneous papillomatosis、tripe palms、Leser-Trélat sign 並存，提示 malignancy-associated form。p.2443
• Malignant AN 常迅速出現在老年人，可侵犯 mucosal surfaces 等非典型部位。p.2441
• 文獻回顧顯示 up to 90% 的 malignant AN 病人有 intraabdominal adenocarcinoma，其中約 60% 為 gastric cancer108-14。p.2443
• 另有報告：uterus、liver、intestinal、ovary、kidney、breast、lung、pancreas、bladder、thyroid、gallbladder 的癌症，以及 lymphoma 與 mycosis fungoides。p.2443

Etiology & Pathogenesis（致病機轉）

• 病因機轉未明。Benign AN：有證據顯示 insulin 透過 insulin-like growth factor-1 receptor 訊息路徑扮演重要角色；遺傳症候群相關 AN 可能牽涉 IGF-1 receptor 與 fibroblast growth factor receptors，基因研究也顯示 FGFR 的 activating mutations。p.2443
• Malignancy-associated AN：推測腫瘤產生 transforming growth factor-α（TGF-α），結構類似 EGF，結合 EGF receptor 並刺激 keratinocyte 增生；依據是治療潛在惡性腫瘤後皮膚病灶改善或消退（例：切除 melanoma 後，原本升高的 urinary TGF-α 與病灶 EGFR 表現恢復正常）。有些作者認為 FGF 與 IGF-1 也可能參與。p.2443

Diagnosis & Histopathology（診斷與病理）

• 診斷依臨床表現與分布；組織病理只在有疑問時用來確認。p.2443, p.2447
• 典型病理：hyperkeratosis 與 epidermal papillomatosis，只有輕微 acanthosis，通常沒有 hyperpigmentation；部分可見 horn pseudocyst 與 melanin 增加。棕色是由 hyperkeratosis 造成，而非 melanin。p.2447
• 病理無法與 confluent and reticulated papillomatosis of Gougerot and Carteaud、seborrheic keratosis、epidermal nevus 區分。p.2447
• McKee：病理變化 subtle，為細長的 papillomatosis、hyperkeratosis 與輕微 acanthosis，有時與 atrophy 灶交替；keratin-filled cysts 可造成 seborrheic keratosis 樣外觀；雖然臨床上很棕，melanin 通常增加不多。McKee p.628
• McKee：口腔病灶曾報告見於 25%–50% 的 AN，是潛在惡性腫瘤的 marker；口腔 AN 病人至少 35% 合併惡性腫瘤；esophagus 侵犯罕見，幾乎都合併惡性腫瘤（尤其 GI）。McKee p.627
• McKee：惡性腫瘤相關者以 gastric adenocarcinoma 為特別相關的腫瘤，較少見的有 extrahepatic biliary tree、breast、pancreas、bladder、colon；病程通常與腫瘤平行，切除腫瘤後病灶有時（sometimes）可能消退，復發時再出現。McKee p.628

Differential diagnosis（鑑別診斷）

Psoriasiform dermatitis、atopic dermatitis、pellagra、resolving pemphigus vegetans、parapsoriasis、cutaneous T-cell lymphoma；感染（candidiasis、erythrasma、tinea corporis/cruris）；色素疾病（hemochromatosis、Addison disease、Dowling-Degos disease）；其他（confluent and reticulated papillomatosis of Gougerot and Carteaud、Becker melanosis、epidermal nevus、terra firma-forme dermatosis）。p.2447

Course & Management（病程與處置）

• Malignant AN 可出現在癌症偵測之前、同時或之後；傾向與潛在惡性腫瘤的病程平行：治療癌症後病灶可能消退，癌症復發或轉移時再出現。多數相關惡性腫瘤診斷時已是 advanced stage，預後通常差。p.2447
• 應調查潛在惡性腫瘤（尤其 GI tract）的情況：老年、非預期體重減輕、迅速廣泛的 AN 合併黏膜侵犯、並有其他 paraneoplastic skin lesions。p.2447
• 治療：處理併存疾病或惡性腫瘤常可改善 AN，甚至可能使其消退；topical keratolytics（含 retinoids）與 oral retinoids 可改善外觀；dietary fish oil、metformin、cyproheptadine 有改善報告；calcipotriol、trichloroacetic acid peeling、long-pulsed alexandrite laser 在 case reports 有益。p.2447

3. Acquired Ichthyosis & Pityriasis Rotunda（後天性魚鱗癬與圓形糠疹）

Acquired ichthyosis

• Acquired ichthyosis 發生於成人，可與惡性腫瘤、endocrine 與 metabolic diseases、HIV 及其他感染、autoimmune diseases、nutritional deficiency、drug reactions 相關114-20。p.2448
• 臨床為廣泛、對稱的 plate-like scaling，位於軀幹與四肢伸側，通常不侵犯 flexures、palms、soles。p.2448
• 相關惡性腫瘤：CD30+ lymphoproliferative disorders、mycosis fungoides、leiomyosarcoma、Kaposi sarcoma、multiple myeloma，以及 ovary、breast、lung、cervix 的 carcinomas；Hodgkin disease 是最常見的腫瘤114-20。魚鱗癬通常與 lymphoma 診斷同時或在其後出現。p.2448
• 成人突然出現魚鱗癬可能是潛在惡性腫瘤的 presenting sign，應仔細做 malignancy screening，尤其是 lymphoma。在 lymphoma 中，它可以是疾病的皮膚徵象，也可以是 paraneoplastic phenomenon；但部分病例很難分辨，例如 mycosis fungoides 的 ichthyosiform 型與其相關的 acquired ichthyosis，臨床與病理可能無法區分。p.2448

Pityriasis rotunda

• 罕見，被部分人視為 acquired ichthyosis 的變異；與慢性疾病、感染、惡性腫瘤相關，但健康人也可發生。相關惡性腫瘤常報告 GI（最常見 hepatocellular carcinoma）與 hematologic malignancies。p.2448
• 皮疹：完美圓形或橢圓形、無症狀、邊界清楚的 hypopigmented 或 hyperpigmented ichthyosiform scaly patches，位於軀幹與近端肢體。p.2448

p.2448；Table 134-1，p.2442。外用 retinoids、salicylic acid、lactic acid 可改善乾燥與脫屑。

4. Tripe Palms（牛肚掌）

• 名稱來自牛前胃黏膜的皺褶表面；1977 年 Clarke 在文獻描述：一位 lung squamous cell carcinoma 病人同時有 malignant AN 與 tripe pattern 的手掌增厚。p.2448
• 罕見，文獻約 100 例；與惡性腫瘤的相關性高，發生率 >90%；幾乎只見於成人，男性多於女性。p.2448
• 臨床：手掌粗糙、變厚、呈 velvety，dermatoglyphics 加深；手掌與手指腹側質地可呈 moss-like、cobbled 或 honeycombed。p.2448
• 通常與 malignant AN 並存，約 70%；有些作者認為 tripe palms 可能是 palmar acanthosis nigricans 的一種形式。也可見 florid cutaneous papillomatosis、pruritus、digits clubbing、Leser-Trélat sign。p.2448
• McKee：tripe palms 常合併多種內臟惡性腫瘤，且常（但非一定）伴隨 AN；也可能是與腫瘤無關的 benign reversible phenomenon。McKee p.627

Associated malignancies（相關腫瘤）

• Pulmonary 與 gastric carcinoma 合計占 tripe palms 相關腫瘤的 >50%。p.2448
• 只有 tripe palms 的病人：pulmonary carcinoma 最常見，尤其 squamous cell type108-14。p.2449
• 同時有 tripe palms 與 AN 的病人：gastric carcinoma 最常見，其次是 lung carcinoma。p.2449
• 較少見的相關腫瘤：genitourinary tract、breast、head and neck。p.2449

Pathogenesis, Diagnosis, Course, Management

• 機轉未完全闡明；與 AN 類似，有限證據支持腫瘤細胞釋放 TGF-α 誘導細胞增生；被認為可能是 malignant AN 的變異。p.2449
• 病理：hyperkeratosis、acanthosis、papillomatosis，與 AN、seborrheic keratoses 相似；約 20% 標本另有 dermal mucin 與 mast cells。p.2449 McKee：hyperkeratosis、acanthosis、papillary dermal hypertrophy。McKee p.628
• 鑑別：pachydermoperiostosis、hypertrophic pulmonary osteoarthropathy、acromegaly、thyroid acropachy、palmoplantar keratoderma、acanthosis nigricans。p.2449
• 時間關係：出現於惡性腫瘤診斷之前 48%、同時 21%、之後 31%；1/3（one-third）病人的病程與腫瘤平行；已知有惡性腫瘤者出現 tripe palms，可能是 recurrence 或 metastasis 的徵象。p.2449
• 處置：所有 tripe palms 病人都應做完整惡性腫瘤評估，尤其排除 lung 與 stomach carcinoma；最低限度包含病史、完整理學檢查、routine laboratory studies、chest roentgenogram，以及 upper GI tract 的 radiographic 或 endoscopic 評估。p.2449
• 沒有特異治療，主要針對潛在惡性腫瘤；有 oral retinoids（單用或合併 metformin）改善的個案報告；約 30% 在腫瘤治療後消退，但也有許多病例癌症緩解後並無影響。p.2449

5. Leser-Trélat Sign（Leser-Trélat 徵象）

• 定義：與內臟惡性腫瘤相關的 seborrheic keratoses（SKs）大小與數目突然增加。Leser 與 Trélat 在 1890 年觀察到的其實是 cherry hemangiomas（不是 SKs）；1900 年 Hollander 首先把大量 SKs 與內臟惡性腫瘤連結。p.2449
• 罕見，男女與種族發生率相同；與癌症一樣，老年人較常見。p.2449
• 爭議性：SKs 與癌症在老年人都常見，且 eruptive SKs 的辨識常靠病人自述。1752 例 SKs 的大型 population-based study 沒有統計證據顯示 internal malignancy 風險增加；針對有 SKs 且近期有 solid tumor 的病人的其他大型研究，與年齡、性別配對對照相比，SKs 的臨床特徵或數目也沒有差異。因此大型流行病學研究尚未提供足夠證據將它確立為真正的 paraneoplastic dermatosis。p.2449
• 但有 anecdotal evidence 顯示此徵象可能代表內臟惡性腫瘤，綜合起來提示（suggests）它是 legitimate 但 extremely uncommon 的 paraneoplastic dermatosis：有 20 多歲病人的 eruptive SKs 合併 internal malignancy 的報告；常與 malignant AN 並存；growth factor 表現與對照不同。p.2450

Clinical features（臨床表現）

• 數量多、分布廣的 eruptive SKs，主要在軀幹與四肢；個別 SK 的臨床與組織表現與一般 SK 相似；eruptive 期間長度、數目、大小的診斷標準並不明確。p.2450
• 搔癢是重要特徵，約一半病人有；約 1/3（approximately one-third）併有 AN；也有與 tripe palms 並存的個案報告。p.2450
• 相關腫瘤：adenocarcinomas 占多數，其中 32% 與 GI tract malignancies 相關，尤其 gastric cancer；lymphoproliferative disorders（Sézary syndrome、mycosis fungoides、其他 lymphomas、leukemia）是第二常見，約 20%；另有 lung、bladder、kidney、ovarian cancers 與 melanoma 的報告。p.2450
• Leser-Trélat–like eruption 或 eruptive SKs 罕見於良性情況的報告（rarely reported）：pregnancy、HIV、heart transplantation、acromegaly、erythroderma，以及 cytarabine、TNF-α inhibitors 等藥物；pseudosign of Leser-Trélat 指非惡性腫瘤相關的 eruptive SKs。p.2450
• McKee：SKs 突然大量出現曾被報告與內臟惡性腫瘤相關，最常見 adenocarcinoma of the stomach；其他包括 lymphoma（尤其 mycosis fungoides 與 Sézary syndrome）、leukemia 等；但 SK 與惡性腫瘤的關係曾受質疑。McKee p.1161

Pathogenesis, Diagnosis, Course, Management

• 機轉未明；與 AN、tripe palms 相似，有證據顯示 growth factor homeostasis 改變有所貢獻：在數個案例（several instances）中，有惡性腫瘤與 eruptive SKs 的病人尿中 epidermal growth factors 與 TGF-α 增加，原發腫瘤切除後下降。lesional skin 也有 extracellular matrix 的改變，支持 AN 與 Leser-Trélat sign 屬於連續譜。p.2450
• 病理與一般 SK 相同：epidermal hyperkeratosis、papillomatosis、acanthosis，含 horn pseudocysts。p.2450
• 鑑別（個別皮損）：fibroepithelial polyp、epidermal nevus、melanocytic nevus、pigmented BCC、SCC、malignant melanoma、warty dyskeratoma、verruca vulgaris、condyloma acuminatum；老年健康人也可出現廣泛 SKs，需與 Leser-Trélat sign 區分。p.2450–2451
• 時間關係：約出現在惡性腫瘤診斷前 5 months 到診斷後 10 months；超過一半病人診斷時已有 metastatic tumors；預後差，估計診斷後存活時間約 1 year；病程在部分病例與腫瘤平行，但不是通則。p.2451
• 治療針對潛在腫瘤；若有症狀或影響外觀，可局部處理 SK（α-hydroxy acids、retinoids、trichloroacetic acid、cryosurgery ± curettage、dermabrasion、laser、shave removal）。p.2451

6. Acrokeratosis Paraneoplastica of Bazex（Bazex syndrome）

• 1965 年 Bazex 等人報告一位 pyriform fossa carcinoma 病人，皮疹在癌症治療後清除，之後被提出為內臟惡性腫瘤的皮膚標記。p.2451
• Bazex syndrome 是 eponym，可指兩種不同疾病：本章討論的 acrokeratosis paraneoplastica of Bazex，以及 Bazex-Dupré-Christol syndrome（非常罕見的 genodermatosis：congenital hypotrichosis、follicular atrophoderma、early-onset basal cell carcinomas）。p.2451

Epidemiology（流行病學）

• 文獻 >100 例；與潛在惡性腫瘤高度相關（Table 134-1：Nearly 100%102-17，p.2442）；幾乎只見於 >40 歲男性。p.2451
• 約 60% 的相關惡性腫瘤是 squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract；第二常見是 lung cancer；較少見的部位是 genitourinary 與 lower GI tract109-50。p.2451

Clinical features（臨床表現）

• 對稱的 erythematous 至 violaceous scaly patches 或 plaques，位於 acral extremities、ears、bridge of the nose；深膚色者傾向出現 hyperpigmentation；手腳偶見 vesicles 與 bullae；也有 distal phalanges 球狀增大的描述。p.2451
• 侵犯部位頻率：nails 77%、ears 76%、fingers 65%、nose 62%、palms 56%／hands 51%、soles 49%／feet 44%。指甲侵犯 77% 是最常見的部位109-50。部分病人另有 acquired ichthyosis、Leser-Trélat sign、clubbing。p.2451
• Bazex 與 Griffiths 描述 3 個 stages，與腫瘤的生長與擴散平行：

p.2451–2452。

Pathogenesis, Histology, DDx（機轉、病理、鑑別）

• 機轉未明。假說：抗腫瘤抗體與 keratinocyte 及 basement membrane antigen 發生 crossreact，或 T cell-mediated 免疫反應；部分病人在 basement membrane zone 可見 immunoglobulins（IgG、IgA、IgM）與 complement（C3）；也有 tumor 分泌 EGF、低血清 vitamin A 與 zinc 的假說。p.2452
• 病理 somewhat nonspecific：psoriasiform dermatitis 是最常見的 pattern；主要有 hyperkeratosis、parakeratosis、superficial lymphohistiocytic infiltrate；interface changes（vacuolar degeneration、dyskeratotic keratinocytes、lichenoid infiltrate、dermal melanin-containing macrophages）較少報告。p.2452
• McKee：與 psoriasis 及 chronic spongiotic dermatitis 明顯重疊（hyperkeratosis、parakeratosis、acanthosis），但 dyskeratosis 與類似 lichen planus 的 interface changes 也常見；水疱可為 subepidermal，較少為 intraepidermal。McKee p.237
• McKee：病人是老年、通常為男性；invariably 有系統性惡性腫瘤，最常在 oropharynx、larynx、esophagus、lung（依頻率遞減）；常見頸部淋巴結轉移；病灶常（但非一定）在成功治療腫瘤後消退。McKee p.237
• 鑑別：psoriasis、pityriasis rubra pilaris、seborrheic 或 contact dermatitis、eczematous drug eruption、dermatophytosis、onychomycosis、lupus erythematosus、palmoplantar keratodermas、mycosis fungoides。幾乎總是存在的區別特徵是 ears 的 helices 與 nose 的 tip 受侵。Bazex syndrome 通常對 conventional treatment 具抗性。p.2452

Course & Management（病程與處置）

• 皮疹出現在腫瘤診斷前 67%、同時 18%、之後 15%；皮膚病灶平均早於腫瘤診斷 12 months。腫瘤成功治療後預期消退，腫瘤復發時可再出現；nail dystrophy 與色素變化可能持續。p.2452–2453
• 治療原發腫瘤是最有效的治療；皮膚病灶通常對 hyperkeratotic conditions 的標準治療具抗性114-20；針對皮膚的特定治療報告很少。Systemic retinoids 的成效 variable114-20；個案報告顯示 oral psoralen + UVA、topical salicylic acid、corticosteroids 可能有益。p.2453

7. Collagen–Vascular Diseases: Dermatomyositis & Systemic Sclerosis（皮肌炎與系統性硬化症）

Dermatomyositis（DM）

• Adult-onset DM 與惡性腫瘤顯著相關；DM 的癌症風險高於單純 polymyositis。約 18%–25% 的 adult-onset DM 病人可能有惡性腫瘤，且與存活下降相關。p.2453
• 惡性腫瘤可出現在 DM 診斷之前、同時或之後；DM 的病程不一定跟隨腫瘤病程。Juvenile-onset DM 沒有強烈增加的惡性腫瘤風險。p.2453
• 有無惡性腫瘤的 DM，臨床表現相似。過去研究報告的預測徵象：cutaneous necrosis、cutaneous vasculitis、缺乏 interstitial lung disease、dysphagia、男性、ESR 升高、發病年齡較大；但部分結果不一致且有爭議。Anti-p155 antibodies 近期被報告為有希望的 adult DM cancer marker。p.2453
• 相關腫瘤種類因研究而異，可能反映不同族群間惡性腫瘤風險的差異：常報告 lung、breast、ovarian、cervical、pancreatic、gastric、colorectal、prostate；血液惡性腫瘤也可能出現；nasopharyngeal carcinoma 在 Asian population 較常見108-14。p.2453
• 成人 DM 的惡性腫瘤風險在診斷後第一年最高，之後穩定下降，5 年後仍略高108-14；因此所有成人 DM 病人都應在診斷時評估惡性腫瘤，之後長期監測。目前沒有明確的 cancer screening guidelines。p.2453
• 多數作者建議初步篩檢：完整病史與理學檢查（女性含 pelvic examination）、CBC、complete metabolic panel、urinalysis、stool occult blood、chest radiography；部分學者也建議 colonoscopy 與 chest、abdomen、pelvis CT scans108-14。另依年齡、性別與族群考慮：女性做 transvaginal pelvic sonography、Papanicolaou smear、mammography；亞裔病人請耳鼻喉科（ear-nose-throat）評估以排除 nasopharyngeal carcinoma108-14。p.2453

Progressive systemic sclerosis（PSS）

• 多數流行病學研究顯示 PSS 病人的癌症風險高於一般人群，男性風險高於女性；癌症頻率約 3%–11%。PSS 診斷後 12 months 內風險較高，可能是 paraneoplastic phenomenon；但較新 meta-analysis 納入的其他研究未顯示癌症風險增加。p.2453
• 常報告：lung、bladder、breast、liver、esophageal、oropharyngeal carcinoma、nonmelanoma skin cancer、hematologic malignancies。Lung cancer 在多數研究中最常見，可能與 interstitial lung disease 及吸菸史有關；一項美國研究中 tongue cancer 發生率增加 25-fold。p.2453
• 風險較高的族群（可能受益於積極篩檢與長期監測）：RNA polymerase III autoantibodies、older age of PSS onset；部分研究提示 diffuse cutaneous disease 的癌症風險可能較大（資料有爭議）。p.2453

8. Erythema Gyratum Repens（匍行性回狀紅斑）

• 曾被認為是與腫瘤最特異的皮膚病之一，但新資料顯示合併 benign conditions 的比例高於過去報告。罕見，文獻近 100 例（nearly 100）；多見於 60 多歲（in their 60s）成人，男性多於女性（比例 2:1）。p.2454
• 臨床：許多蛇行的 serpiginous bands 以平行排列，形成同心的紅色漩渦，遍布大部分身體，有時（occasionally）稱為 “wood-grain” 外觀；病灶遷移速度快，約 1 cm/day（repens = creeping）；erythema 的 trailing edge 可見細鱗屑；hands、feet、face 常不受侵，偶有 volar hyperkeratosis；許多病例合併 ichthyosis；搔癢為 universal，可能很嚴重。p.2454
• 合併潛在惡性腫瘤約 70%112-43；>80% 的病例皮疹早於腫瘤診斷，平均 7 months（範圍 1 至 72 個月），也可與診斷同時或之後出現。p.2454
• 合併癌症者：近一半為 lung cancer，stomach cancer 8%、esophageal cancer 7%、breast cancer 5%，另有 5% 為 unknown primary。p.2454
• 沒有發現惡性腫瘤的病人：部分 idiopathic；部分有併存疾病：皮膚疾病（pityriasis rubra pilaris、psoriasis、ichthyosis）、connective tissue disease（CREST syndrome、rheumatoid arthritis）、infection（tuberculosis）、hypereosinophilic syndrome、drug reaction（azathioprine）。p.2454
• 病因未明：有人提出腫瘤可能誘發周圍正常組織成分的化學改變，抗腫瘤的發炎反應與皮膚蛋白 crossreact（molecular mimicry）；支持證據是一例 lung cancer 病人在受累皮膚與 bronchial basement membrane 有 IgG 與 C3 沉積。遷移是所有 figurate erythemas 的特徵，但在 EGR 特別快，機轉不明，部分研究著重 fibroblast activity。p.2454
• 治療：找出並治療原發惡性腫瘤；癌症控制良好時皮疹通常消退；否則常對治療抗性，systemic steroids 結果不一；topical steroids、vitamin A、azathioprine 沒有幫助；已知皮疹曾在臨死前不久消退，可能與臨終前全身性免疫抑制有關。p.2454–2455
• McKee：extremely rare 的 figurate eruption，主要與潛在惡性腫瘤（70%）相關；最常見腫瘤是 lung carcinoma；病灶呈 ‘timber grain’ 或 ‘zebra-like’ pattern，每天移動（up to about 1 cm）；男性約為女性 2 倍，病人通常在 seventh decade；EGR 可能有免疫機轉：一位伴 bronchial carcinoma 的病人，在受累與未受累皮膚的 basement membrane zone 發現 granular IgG 與 C3 沉積。McKee p.287

9. Necrolytic Migratory Erythema & Glucagonoma（壞死性遊走性紅斑）

• 歷史：1942 年 Becker 描述一位合併 α-cell pancreatic tumor 的病人；1966 年 McGavran 發現類似病人有 hyperglucagonemia；1973 年 Wilkinson 命名 NME。p.2455
• NME 是非常罕見的 paraneoplastic skin disorder，被視為 glucagonoma 的 hallmark，在腫瘤診斷時有 超過三分之二（more than two-thirds）的病人存在；Table 134-1：與 glucagonoma 的相關 Nearly 100%102-17。p.2442, p.2455
• Glucagonoma 是極罕見、生長緩慢的 neuroendocrine tumor，來自胰臟 α cells109-50；全球發生率約 1/2000 萬（1 in every 20 million）；沒有性別或種族傾向，最常見於 sixth decade。p.2455

Clinical features（臨床表現）

• 皮疹多形性，通常明顯可見 erosions 與 crusts；初起是 erythematous patches，進展為 plaques 並在中央出現 bullae，水疱快速糜爛、結痂，最終消退；環狀的紅斑與糜爛斑塊融合成大的 geographic areas；通常疼痛且搔癢107-20；皮疹在數週內自行消失又再出現。p.2455
• 分布：intertriginous areas（groin、perineum、buttocks、lower abdomen）、central face（especially perioral）、distal extremities107-20 114-20。黏膜侵犯表現為 angular cheilitis、atrophic glossitis、stomatitis107-20 114-20；可伴 dystrophic nails。p.2455
• Glucagonoma syndrome：NME、weight loss、sore mouth、diarrhea、diabetes mellitus、deep vein thrombosis、normochromic normocytic anemia、neuropsychiatric disorders；weight loss 是最常見的 presenting sign。腫瘤傾向生長緩慢（tends to grow slowly），liver、regional lymph nodes、bone 轉移常見但出現在疾病晚期。p.2455
• Pseudoglucagonoma syndrome 表現相同，但沒有 pancreatic α-cell tumor，這可能解釋血清 glucagon 為何未升高；其潛在疾病包括 liver disease、pancreatitis、celiac sprue、inflammatory bowel disease、acrodermatitis enteropathica、pellagra、nonpancreatic malignancies107-20 114-20。p.2455
• At-a-glance 寫 glucagonoma 診斷時 一半已有轉移（p.2455）；Table 134-1 與內文寫診斷時多數已有轉移、腫瘤常已大而 metastatic（p.2442, p.2456）。NME 可為此症候群的第一個表現，早期辨認很重要，且可能帶來較好的結果（may provide a better outcome）。p.2455–2456

Etiology & Pathogenesis（致病機轉）

• 確切病因不明。皮疹可歸因於過量 glucagon 的代謝效應：切除 glucagonoma 或用藥物使 glucagon 正常化後皮疹可消退。107-20p.2456
• Hyperglucagonemia 刺激 hepatic gluconeogenesis → 血糖上升；gluconeogenesis 消耗 amino acids → 血清 amino acid 下降（hypoaminoacidemia）→ epidermal protein deficiency（histidine 與 tryptophan）可能引發 epidermal necrosis107-20。p.2456
• Glucagon 也增加皮膚的 arachidonic acid、prostaglandins、leukotrienes，可能誘發皮膚發炎反應。p.2456
• 但 NME 不能完全歸因於 hyperglucagonemia：NME 可能在 glucagon 未升高或沒有胰臟腫瘤時出現（如 pseudoglucagonoma syndrome 的報告）；zinc、protein、essential fatty acid、vitamin B 缺乏也可能參與。p.2456
• McKee：與 hyperglucagonemia 明顯相關但不一定是因果；局部或皮內塗 glucagon 不會產生此皮膚病；其他造成 hyperglucagonemia 的情況（burns 與 acute trauma、diabetes mellitus、septicemia、cirrhosis、renal failure、Cushing syndrome、primary hyperglucagonemia）並不出現 NME；hypoaminoacidemia 極常見，靜脈補充 amino acids 曾被證實可控制皮疹，但也可能只是巧合（皮疹本身病程起伏）；也提出 fatty acid 與 zinc 缺乏、abnormal arachidonic acid distribution、tryptophan 降低、hepatic dysfunction 與 ‘multifactorial malnutrition’ 等假說。McKee p.630–631

Diagnosis（診斷）

• 組織病理 characteristic 但非 pathognomonic：急性病灶在 stratum spinosum 上層有明顯的 epidermal necrosis，可與下方存活的表皮分離；壞死層內 neutrophilic infiltrates 可形成 subcorneal pustules；慢性病灶呈 psoriasiform dermatitis，可見 parakeratosis、granular layer 消失、basal vacuolization、散在壞死 keratinocytes。這些變化也見於 nutritional deficiencies、GVHD、connective tissue disorders、phototoxic drug eruptions。p.2456
• McKee：parakeratosis 伴中、上層 keratinocytes 的 vacuolation 與 pallor；上層表皮壞死與分離造成 intraepidermal clefting 或 vesiculation；dyskeratosis 被描述為早期診斷的線索；immunofluorescence 一律 negative；組織上與 acrodermatitis enteropathica、pellagra 無法區分；necrolytic acral erythema（與 hepatitis C 相關，多在足背）有相同組織變化。McKee p.630–631
• Laboratory：血清 glucagon 明顯升高，通常 >1000 pg/mL（reference range 50–150 pg/mL）；多數有 hyperglycemia 與 normochromic normocytic anemia；肝功能異常；血清 amino acids、total protein、albumin、cholesterol 偏低；zinc 偶爾降低。p.2456
• 影像：angiography、ultrasonography、CT、MRI、PET、octreotide scintigraphy、somatostatin receptor scintigraphy 皆曾用於找胰臟腫瘤。p.2456
• 鑑別：acrodermatitis enteropathica、nutritional deficiencies、psoriasis、eczema、seborrheic dermatitis、candidiasis、superficial pemphigus、某些化療的副作用。p.2456

Course & Management（病程與處置）

• 病程隨腫瘤診斷時的分期而異：若 glucagonoma 沒有轉移且能完全切除，症候群會緩解；但診斷時腫瘤常已大而轉移。腫瘤生長慢，病人可能因手術減少腫瘤負荷而改善症狀，但存活可能不受影響。p.2456
• 必須處理 hyperglucagonemia 的根本原因；glucagonoma 要切除以緩解症狀，腫瘤局限於胰臟時完全切除可能治癒；腫瘤常對化療抗性。p.2456
• Somatostatin analog（octreotide、pasireotide、lanreotide）可改善皮膚症狀並可能延緩腫瘤進展107-20；interferon、everolimus（mTOR inhibitor）、sunitinib（tyrosine kinase inhibitor）、peptide receptor radionuclide therapy 有良好結果的報告；補充 zinc、amino acid 或 fatty acid 可使部分病人皮疹改善。p.2456

10. Neutrophilic Dermatoses: Sweet Syndrome & Pyoderma Gangrenosum

Sweet syndrome（急性發熱性嗜中性皮膚病）

• 又稱 acute febrile neutrophilic dermatosis：fever、leukocytosis、由 dermal neutrophils 造成的皮膚 papules 或 plaques。p.2456
• 約 21% 的 Sweet syndrome 病人合併惡性腫瘤：hematologic 15%、solid 6%109-50。p.2456
• 最常合併的血液惡性腫瘤是 acute myeloblastic（myeloid）leukemia109-50；其他 hematologic neoplasms：myeloproliferative neoplasms、diffuse large B-cell lymphoma、Hodgkin lymphoma、myelodysplastic syndrome、myelofibrosis。p.2456
• 最常見的 solid malignancies 是 genitourinary organs、breast、GI tract 的 carcinomas，最常為 adenocarcinomas（57%）。p.2456
• 數位作者提出 malignancy-associated Sweet syndrome 與 classical form 的區別特徵：較少 preceded by upper respiratory tract infection；發病在時間上與癌症新發現或 relapse 相關；沒有性別偏好（classical form 以女性為主）。p.2456–2457
• 合併惡性腫瘤時可能較常見（may be more frequently observed）：bullous 與 ulcerated skin lesions、subcutaneous nodules、oral mucosal involvement；malignancy-associated Sweet syndrome 報告的 laboratory 異常：anemia（82%–83%）、abnormal platelet count（68%）；雖然 peripheral leukocytosis 是診斷標準之一，部分 malignancy-associated Sweet syndrome 病人可見 neutropenia；少數 hematologic malignancy 病人在皮膚切片同時看到 leukemia cutis。p.2457
• Sweet syndrome 可早於、晚於或與腫瘤診斷同時發生；病程長短不一；復發不僅見於惡性腫瘤病人，也見於 idiopathic 或其他 disease-associated 者。治療沒有專屬指引，systemic corticosteroid 與其他用於 classical 或 idiopathic Sweet syndrome 的標準治療是 mainstay；成功治療腫瘤可能使皮疹完全消退，皮膚表現再出現可能代表癌症 relapse。p.2457
• McKee：Sweet syndrome 可分三類：classic（常為 idiopathic）、malignancy-associated（paraneoplastic）、drug-induced；10%–40% 的病例合併 hematological malignancy（monocytic 或 myelomonocytic leukemia 包括 leukemia cutis、myelodysplasia、lymphoma、multiple myeloma），solid tumors 最多約 7%。McKee p.688
• McKee 病理：cardinal feature 是 reticular dermis 中強烈的 neutrophil 浸潤（diffuse 或 perivascular，常圍繞 sweat ducts），leukocytoclasis 明顯；papillary dermis 常有明顯水腫；血管可擴張、內皮腫脹，但作者經驗中通常沒有明確的 vasculitis；immunofluorescence 通常 negative。McKee p.689

Pyoderma gangrenosum（PG）

• 罕見、疼痛的 ulcerating neutrophilic dermatosis，與多種內科疾病相關；各研究報告的惡性腫瘤發生率不同，約 4%–20%102-17 的 PG 病人。p.2457
• 血液惡性腫瘤是最常見相關腫瘤（Table 134-1：AML most common）；其他：acute 與 chronic myelogenous leukemia、CLL、multiple myeloma、MDS、polycythemia vera、Hodgkin lymphoma、cutaneous T-cell lymphoma。p.2442, p.2457
• Atypical features（abrupt onset、superficial lesions、hemorrhagic bullae、upper extremities 受侵）見於 27% 合併血液疾病或惡性腫瘤的 PG 病人；治療潛在惡性腫瘤後 bullous PG 有改善的紀錄。p.2457
• 數位作者描述 MGUS 是與 PG 相關的情況，IgA 是最常見的 paraproteinemia；gammopathy 臨床上良性，但偶爾進展為 myeloma，因此建議長期監測。p.2457
• 也有 solid tumors 的偶發報告：breast、prostate、lung、bladder、colon、liver、ovary、larynx、glioblastoma multiforme、melanoma。p.2457

11. Dermal Proliferative Disorders: MRH & Necrobiotic Xanthogranuloma

Multicentric reticulohistiocytosis（MRH）

• MRH 是罕見的系統性疾病，表現為 destructive polyarthritis 與典型皮膚病灶：孤立或成群的 reddish brown 至 skin-colored papules 與 nodules，主要在 face 與 hands，甲周的 papules 呈特徵性 “coral bead” 外觀114-20。p.2457
• Up to 25% 的病人合併惡性腫瘤114-20，有些病例 MRH 的診斷早於癌症；沒有主要的腫瘤類型114-20：breast、lung、thyroid、GI、urogenital、sarcoma、lymphoma、leukemia、melanoma 都曾報告。p.2457
• 病程可為 self limited 而無關節變形、時好時壞，或 aggressive 並造成 mutilating arthritis；自然緩解通常在多年後。多數病人病程與相關惡性腫瘤不平行；治療癌症只在部分報告中使關節與皮膚疾病消退。p.2457
• 是否把 MRH 視為 paraneoplastic disorder 仍有爭議；無論如何，每位 MRH 病人都應做完整的潛在惡性腫瘤檢查114-20。p.2457
• McKee：non-Langerhans cell histiocytosis；皮疹通常（usually）伴嚴重關節病變；50% 有黏膜病灶；hyperlipidemia 30%–50%；internal malignancy 見於 30%–50%（breast 與 stomach carcinoma 等）；autoimmune disease 15%–27%；nail fold 呈 ‘coral band’ pattern；女性較多（3:1）。McKee p.1506
• McKee 病理：均勻的粉紅色 histiocytes 與多核巨細胞，胞質呈 eosinophilic、細顆粒的 ground-glass；histiocytes 與巨細胞 CD68、CD163、Ki-M1p 陽性，CD1a 與 S100 陰性；巨細胞 diastase-PAS 陽性。McKee p.1507

Necrobiotic xanthogranuloma（NXG）

• NXG 是罕見的 non-Langerhans cell histiocytosis，與血液疾病有強烈相關109-50；皮膚是最常見的受侵部位，>80% 的病人有 periorbital lesions；皮膚外侵犯罕見。p.2457
• 病灶為 yellowish 至 red-orange 或 violaceous 的 papules、plaques 或 nodules，可有 ulceration、telangiectasia 或 atrophy；多數無症狀、病程 indolent。p.2457–2458
• Up to 80% 的病人有 IgG type monoclonal gammopathy，輕鏈為 κ 或 λ109-50；最常見的 plasma cell dyscrasias 是 MGUS、smoldering multiple myeloma 與 multiple myeloma；其他血液異常（non-Hodgkin lymphoma、CLL、Hodgkin lymphoma、lymphoplasmacytic lymphoma）也可能與 NXG 相關。p.2458
• 合併 monoclonal gammopathy 的病人有轉變為 multiple myeloma 的風險，應持續仔細監測（Table 134-1：recommend lifelong followup）。p.2442, p.2458
• McKee：平均發病年齡 56 歲；結節與斑塊好發於 face、neck、trunk，臉部病灶特徵性在 periorbital；多數病人有 monoclonal paraproteinemia（MGUS），通常是 IgG kappa（60% of cases）；與 multiple myeloma 有重要關聯，可在診斷多年後才發生。McKee p.332–333
• McKee 病理：reticular dermis 大片 necrobiosis 與 xanthogranulomatous infiltrate 交替，延伸到皮下脂肪（septal 為主）；有 epithelioid 與 foamy histiocytes、明顯的巨細胞（許多為 Touton type），並可見特徵性的大而怪異、有角的巨細胞；淋巴球與漿細胞常明顯；浸潤中的 plasma cells 一致為 polyclonal。McKee p.333

12. Disorders of Dermal Deposition: Scleromyxedema & Systemic Amyloidosis

Scleromyxedema

• Scleromyxedema 是 papular mucinosis（lichen myxedematosus）的 generalized form，為少見疾病，與 monoclonal gammopathy 及系統性器官侵犯相關；典型皮膚表現好發於 face、arms、hands；cardiopulmonary、rheumatologic、GI、neurologic 侵犯常見。p.2458
• 多數（80%）病人有 IgG λ light chain MGUS；應合併 serum protein electrophoresis 與 thyroid studies 以排除 thyroid dysfunction 與 myxedema。p.2458
• Paraproteinemia 僅罕見轉變為 multiple myeloma，但一旦發生預後差。也有其他血液與非血液惡性腫瘤的個案報告（leukemia、Hodgkin 或 non-Hodgkin lymphoma、部分 solid tumors），但不確定是巧合或是 melphalan 等治療的繼發性惡性腫瘤。病程通常進行性，主要器官侵犯可能造成預後不佳。p.2458
• McKee：papules 小（2–3 mm）、白色或紅斑、常呈 waxy；好發於手、手腕、肘、頸、臉、上軀幹；通常（但非一定）有 paraproteinemia，最常為 IgG with lambda light chains；合併 multiple myeloma 的比例 <10%。McKee p.617–618
• McKee 病理：mucin 增加；早期病灶可見 stellate fibroblasts 位於 reticular dermis 散亂的 collagen fibers 之間；papillary dermis 不受影響；較嚴重的 scleromyxedema 型有大量 fibroblasts、纖維化與真皮增厚；也有較少見的 granulomatous variant；indirect immunofluorescence 一律 negative。McKee p.618

Systemic amyloidosis

• Primary systemic amyloidosis 即 AL amyloidosis：extracellular deposition of fibrils of monoclonal immunoglobulin light chain，通常由 small plasma cell clone 產生101-37；Secondary（AA）amyloidosis 見於 autoimmune 或 inflammatory diseases、malignancies、chronic infections。p.2458
• 皮膚表現：pinch purpura（periorbital bruising）、macroglossia；較少見的有 waxy skin thickening 與 subcutaneous nodules。p.2458
• AL amyloidosis 是最常與惡性腫瘤相關的類型；預後通常差，未治療的 median survival time 為 12 months。多器官與組織（kidney、heart、liver、peripheral/autonomic nerve、soft tissue）通常都受侵犯101-37。需區分 systemic AL amyloidosis 的皮膚病灶與較少見、不進展為多系統侵犯的 localized cutaneous variant。p.2458
• Multiple myeloma 是最常見的相關惡性腫瘤，見於約 20% 的 AL amyloidosis 病人101-37；其他（non-Hodgkin lymphoma、MALT lymphoma、lymphoplasmacytic lymphoma）罕見。疑似 AL amyloidosis 時，基線檢查包括 serum 與 urine protein electrophoresis／immunofixation electrophoresis、serum free light chain assay、bone marrow biopsy、skeletal imaging，以排除 multiple myeloma。p.2458
• Transthyretin amyloidosis（ATTR）有 non-Hodgkin lymphoma 風險增加的報告；hepatocellular carcinoma、renal cell carcinoma、Castleman disease、Hodgkin disease、adult hairy cell leukemia 等腫瘤可引起 reactive／secondary（AA）amyloidosis。p.2458
• McKee：皮膚侵犯見於 up to 40% 的 primary 與 myeloma-associated systemic amyloidosis；多見於老年（mean onset 65 歲）、略偏男性；up to 15% 的 myeloma 病人同時有 primary amyloidosis。McKee p.573
• McKee：最常見的皮膚表現是 hemorrhage（purpura、petechiae、ecchymoses），因 amyloid 沉積在血管壁使血管脆弱101-37；好發於手（常為外傷後）與眼周；也可出現 hemorrhagic bullae。McKee p.573
• McKee：較進展的病例出現 waxy、smooth、shiny 的 papules、plaques 甚至 nodules，膚色或黃色、呈 dome-shaped，好發於 face（尤其 eyelids）、head and neck、axillae、umbilicus、inguinal region、perineum；chronic paronychia、palmodigital erythematous swelling、手部 induration 等表現若再合併 macroglossia 與 carpal tunnel syndrome，高度提示 primary 或 myeloma-associated systemic amyloidosis；極少數（exceptionally）有合併 normolipemic xanthoma 的報告101-37。McKee p.574–575
• McKee：可有 cardiomyopathy（arrhythmia 或 heart failure）、peripheral neuropathy、renal failure 或 nephrotic syndrome；沒有有效治療，預後 grave，mortality 主要與 cardiac 和 renal involvement 有關101-37。McKee p.575
• McKee 病理：真皮與皮下組織有嗜酸性、無定形、fissured 的物質；表皮常被拉伸變平，但沒有 amyloid 沉積；血管壁、arrector pili muscles、adnexa、皮下脂肪（amyloid rings）常受累；續發炎症浸潤少。McKee p.575

13. Bullous Disorders: Paraneoplastic Pemphigus, DH, BP

Paraneoplastic pemphigus（PNP）

• 危及生命、死亡率高。最早的特徵性表現是疼痛、出血性口腔糜爛；多形性皮疹由 pemphigus-like、bullous pemphigoid–like、erythema multiforme–like、graft-versus-host disease–like、lichen planus–like 病灶組成，可侵犯任何部位。可有多器官侵犯：lung、thyroid、kidney、smooth muscle、GI tract。p.2458
• 病理機轉同時涉及 cellular 與 humoral immunity。幾乎所有病人都有潛在腫瘤，最常為 lymphoproliferative disease：non-Hodgkin lymphoma、chronic lymphocytic leukemia、Castleman disease、thymoma。合併惡性腫瘤者預後差，合併良性腫瘤者可能較好。p.2458
• McKee 抗體：針對 plakin family：250-kD（desmoplakin I）、230-kD（bullous pemphigoid antigen）、210-kD（desmoplakin II、envoplakin）、190-kD（periplakin）、170-kD（alpha-2-macroglobulin-like-1）；envoplakin 與 periplakin 抗體被認為對 PNP 高度特異；通常也有 Dsg1 與 Dsg3 抗體。McKee p.185
• McKee DIF：IgG 沉積於 epidermis 全層（intercellular staining 常 focal 且淡），C3 僅在下層，並在 basement membrane region 有 C3；IIF：除 stratified squamous epithelium 外，也標記 transitional epithelium、pseudostratified respiratory epithelium、腸黏膜、thyroid epithelium，也與心肌與骨骼肌反應；rat bladder epithelium 被認為高度特異；up to 25% 陰性。McKee p.185
• McKee 病理：suprabasal acantholysis（常像 pemphigus vulgaris）與 interface changes（basal cell liquefactive degeneration、dyskeratotic keratinocytes、lymphocytic exocytosis）混合，部分病例可 closely simulate lichen planus；嗜酸性球罕見。McKee p.185
• McKee 臨床：持續疼痛的口腔與唇部 vermilion border 糜爛；bronchiolitis obliterans-like disorder 見於 6%–29%（原文：invariably fatal）；myasthenia gravis 可見於 up to 35%；死亡率非常高。McKee p.184–185

Dermatitis herpetiformis（DH）

• 自體免疫皮膚病，表現為嚴重搔癢、多形性皮疹，與 gluten sensitivity 相關。多數研究顯示 non-Hodgkin lymphoma 風險明顯增加，儘管整體惡性腫瘤風險與一般人群相似。p.2459
• 長期 DH 的病人風險特別高；相關惡性腫瘤的報告頻率 up to 4.3%，以男性為主；儘管有 NHL 相關，死亡率似乎沒有增加。p.2459
• 相關 lymphomas 可為 B-cell 或 T-cell，可位於 GI tract 內外、nodal 或 extranodal；也有 enteropathy-associated T-cell lymphoma 的報告。Gluten-free diet 可能預防癌症，但需更多研究證實（Table 134-1：未遵守 gluten-free diet 的病人明顯較常發生）。p.2443, p.2459

Bullous pemphigoid（BP）

• BP 是否增加惡性腫瘤風險（除了年齡相關風險外）仍有爭議：數個研究（包括較新的大型流行病學研究）未發現相關；其他研究（尤其日本）顯示風險較高。許多作者不建議常規癌症篩檢，除非是 early-onset pemphigoid、有 malignancy history，或 standard treatment failure。p.2459

14. Miscellaneous: Hypertrichosis Lanuginosa Acquisita & Trousseau Syndrome

Acquired hypertrichosis lanuginosa（“malignant down”）

• 罕見；相對突然出現長而細、無色素的 lanugo hairs，早期最常見於 face 與 ears；毛髮可長到驚人的長度（eyebrows 與 eyelashes 可長到數英寸）。也可見於 trunk 與 limbs（含 axillae），但 palms、soles、suprapubic、genital areas 通常不受侵。p.2459
• 常呈 cephalocaudal 方向發展，可伴 glossitis、tongue papillae hypertrophy、oral hyperpigmentation、味覺與嗅覺異常、acanthosis nigricans、diarrhea、adenopathy、weight loss。p.2459
• 常為 paraneoplastic，通常出現在 advanced 或 metastasized carcinomas，故預後差。最常見的腫瘤：男性 lung 與 colorectal cancer；女性 colorectal cancer，其次 lung 與 breast cancer102-17；也有 ovary、uterus、urinary bladder carcinoma、lymphoma、leukemia 的報告。Table 134-1：Nearly 100%102-17。p.2443, p.2459
• 需與非惡性原因的 hirsutism 與 hypertrichosis 區分：anorexia nervosa、thyrotoxicosis、porphyria cutanea tarda，或 cyclosporine、phenytoin、penicillamine、spironolactone、psoralens、corticosteroids、interferon、diazoxide、minoxidil 等藥物。若無藥物史且無代謝／內分泌／惡性疾病，應懷疑潛在癌症，並應考慮針對 lung、colon、rectum、breast 做適當的 occult malignancy 評估。p.2459–2460

Trousseau syndrome

• 定義已隨時間演變：原指 migratory thrombophlebitis 合併潛在 gastric cancer；後來被數位作者擴大為 cancer-associated hypercoagulability108-44，臨床表現包括無症狀的凝血檢查異常、superficial migratory thrombophlebitis、deep vein thrombosis、marantic endocarditis、pulmonary embolism、合併 DIC 的 massive thromboembolic phenomenon。Venous thromboembolism（VTE）似乎是最常見的臨床表現。p.2460
• 惡性腫瘤病人的 VTE 可比無惡性腫瘤者更嚴重、更廣泛；特殊部位 DVT（e.g. upper limbs）、visceral organs 與 brain 的血栓、arterial thromboembolism 曾見於癌症相關病例。p.2460
• Trousseau syndrome 約占所有 VTE 病人的 20%–30%，發生在 1%–8% 的潛在惡性腫瘤病人；VTE 是癌症病人的第二常見死因；活動性癌症病人的血栓風險是一般人群的 4 到 7 倍，在某些癌症風險最高，例如 pancreatic、brain、lung、stomach、ovarian cancers108-44。p.2460
• 發生率上升可能與較新的 thrombogenic 化療與免疫調節藥物（e.g. thalidomide、lenalidomide）及癌症病人存活期延長有關。p.2460
• 機轉不明，可能涉及多重因素：Virchow triad（abnormal blood flow／stasis、vessel wall injury、hypercoagulability）；數個研究描述腫瘤細胞過度表現 tissue factor 與血漿 microparticles 增加；化療與腫瘤壞死可能誘發 inflammatory cytokines 造成內皮損傷；neutrophil extracellular traps（NETs，來自 NETosis）影響 intrinsic coagulation pathway；oncogene（K-ras、EGFR、PML/RAR-α、MET）與 tumor suppressor genes（p53、PTEN）突變造成癌細胞的 procoagulant phenotype。p.2460
• 因為可能是 occult cancer 的表現，部分作者建議對 idiopathic VTE 病人做依年齡與性別的 malignancy screening；治療為潛在惡性腫瘤治療加 anticoagulant therapy，low-molecular-weight heparin 是 first-line。p.2460

15. Genetic Syndromes with Malignancy Risk（Table 134-2）

在數個案例（several cases）中皮膚表現早於惡性腫瘤出現，增加監測可能改善存活；與 genodermatosis 相關的惡性腫瘤，家族成員的癌症風險也可能增加，應考慮 genetic counseling 與 testing。p.2460

Table 134-2，p.2444–2446（對照原頁圖片整理；表中列有 minor associated malignancy 欄，此處省略）。

16. Direct Tumor Involvement of the Skin（腫瘤直接侵犯皮膚）

Cutaneous metastases（皮膚轉移）

• 皮膚受累的整體發生率約 5%。女性最常轉移到皮膚的腫瘤是 breast cancer，其次 colon cancer 與 melanoma；男性是 lung cancer，其次 colon cancer 與 melanoma。p.2460
• 最常見表現：快速出現的單一或多發、無症狀、skin-colored、可移動、堅實、圓或橢圓形 nodule(s)。p.2460
• Carcinoma erysipelatoides：溫熱、觸痛的紅斑或斑塊，類似 erysipelas 或 cellulitis，但沒有 fever 或 leukocytosis（圖說：mammary carcinoma 的 intralymphatic spread）。Carcinoma en cuirasse：sclerosing metastatic breast cancer 的 leather-like 皮膚變化，之後可出現 nodules 與 ulceration；雖曾報告為乳癌的初始徵象，但更常發生在乳癌治療後的 local recurrence。兩者不限於乳癌，也可見於 lung、kidney、GI tract 及其他轉移性惡性腫瘤。p.2460–2461
• Melanoma 轉移通常有色素，常帶藍色調；但原發腫瘤有色素時轉移也可能是 amelanotic，反之亦然。p.2461
• 部位：thorax 是皮膚轉移最常見的部位；scalp 也常見（lung、kidney、breast），通常呈單一或多發 firm nodules，偶見 alopecia neoplastica（scarring alopecia，尤其 metastatic breast cancer）；face 與 neck 可由 oropharyngeal carcinomas 轉移；renal 與 thyroid carcinoma 的轉移可有搏動與 bruit。p.2461
• 病理：腫瘤細胞通常類似原發腫瘤，一般（generally）位於 dermis 及／或 subcutaneous tissue；有助判斷的特徵：“Indian filing” pattern、lymphovascular invasion、necrosis、tumor-free “grenz zone”。p.2461
• IHC：CK7、CK20、S-100 panel 有助區分 breast、lung、GI cancers 與 melanoma；另建議 TTF-1（lung）、HMB-45（melanoma）、PSA（prostate）、estrogen／progesterone receptors（breast）、chromogranin（neuroendocrine tumors）。p.2461–2462
• 預後：可能提示 advanced disease 與預後差；診斷皮膚轉移後的估計平均存活是 50% at 6 months；依近期研究，乳癌病人的預後可能比其他癌症好。p.2462
• McKee：腹腔內腫瘤（stomach、colon、ovary、endometrium、urinary bladder、fallopian tube、prostate、cervix、pancreas）有時轉移到臍部皮膚，形成 Sister Mary Joseph nodule；臍部轉移在約 14% 的病例是疾病的第一個表現108-14。Fitzpatrick 9e 本章未提及。McKee p.1522

Leukemia cutis & lymphoma cutis

• 病灶通常為粉紅、紅、棕至紫色的 macules、papules、plaques、nodules，常堅實無痛。p.2462
• Leukemia cutis 是 leukemia 的 extramedullary manifestation：白血病細胞侵犯 epidermis、dermis 或 subcutis；部位無偏好；gum hypertrophy 常見；臉部結節或斑塊浸潤可形成 leonine facies；快速而廣泛的皮疹可能提示 acute form。最常見於 acute myeloid leukemia，尤其 monocytic（M5）與 myelomonocytic（M4）subtypes。p.2462
• 多數在已知白血病診斷後出現；罕見的 “aleukemic” leukemia cutis（無系統性侵犯）可在數月或數年前先表現。需皮膚切片確認；IHC 與分子遺傳方法對決定 subtype 重要。部分作者認為出現 leukemia cutis 可能提示 aggressive disease 與預後差。p.2462
• Lymphoma cutis：系統性 lymphoma 繼發擴散到皮膚；有時難與 primary cutaneous lymphoma 區分，需進一步分期。Systemic anaplastic large-cell lymphoma 的皮膚侵犯較常見於 ALK-negative subtype；adult T-cell leukemia-lymphoma 超過一半診斷時已有皮膚病灶；Hodgkin lymphoma 的皮膚擴散比 non-Hodgkin lymphoma 少見得多。p.2462
• Lymphomatoid granulomatosis：skin 是最常見的 extrapulmonary site。p.2462

Paget & extramammary Paget disease

• Paget disease of the nipple：乳頭與乳暈慢性紅斑脫屑，提示底下乳房的 ductal carcinoma。p.2462
• Extramammary Paget disease 最常見於 anogenital skin，其次 axillae 與 penis；分 3 型：最常見為 primary intraepidermal adenocarcinoma；第二型（25%）合併 visceral malignancy（最常為 GI 或 genitourinary）；第三型最少見，合併鄰近 sweat gland carcinoma。p.2462