Ch.169 Mosquito-Borne Viral Diseases 蚊媒病毒疾病

1. Definitions & Overview（定義與總覽）

• Mosquito-borne viral diseases 又稱 arbovirus（arthropod-borne）infections，屬 zoonotic diseases，經 mosquitos 或 ticks 間接由靈長類傳給人，或人傳人。p.3135
• 歷史：1881 年 Carlos Finlay 提出 yellow fever（YF）可能由蚊子傳播，1901 年由 Walter Reed 證實；到 1930 年，除 YF 外 dengue 是另一個已被描述的重要 arbovirus infection。p.3135
• Flaviviridae：positive sense、single-stranded、enveloped RNA viruses。人類重要成員包括 DENV、JEV、MVEV、SLEV、WNV、SPOV、ZIKV、WESSV、YFV；其中只有 DENV、WNV、SPOV、ZIKV、YFV 被證實有 skin tropism 與皮膚表現。p.3135
• 經蚊子叮咬傳播，皮膚是 primary site of infection；epidermal Langerhans cells、dermal dendritic cells、macrophages 與 T cells 是第一道防線；叮咬造成的局部創傷與發炎可能增加這些細胞的招募。p.3135
• Flavivirus At-a-glance：全球最常見的 mosquito-borne infections；發燒合併 rash、conjunctivitis 或兩者；併發症為 hemorrhagic 或 neurologic disease；Zika virus 可母傳子及經人體分泌物傳播。p.3135

Table 169-1，p.3136（已對照原頁）。表中部分數字與內文不同（例如 Zika conjunctivitis 表 60%／內文 56%；WNV 表 70% symptomatic／內文約 80% asymptomatic、rash 表 ~20%／內文 5%–22%；CHIKV incubation 表 2–6／內文 2–4（≤10）days），引用時請標明出處。

2. Dengue Virus（登革熱）

Etiology & Pathogenesis（病因與機轉）

• Flaviviral disease，由 4 種 serotypes（DENV 1–4） 引起，經 Aedes mosquitoes 傳播；流行於超過 100 個國家（southeast Asia、Americas、western Pacific、Africa、eastern Mediterranean）。p.3135
• 估計全球每年 390 million 人感染，其中 96 million 有症狀。p.3135
• Severe dengue：急性感染與 peak viremia 後，inflammatory mediators 造成 endothelial dysfunction 與 vascular leak；vascular leak 典型在發病後 3–6 days 出現，持續 24–48 hours，通常快速且完全恢復。p.3135

Clinical features（臨床表現）

• Incubation 3–10 days；感染譜很廣，most being asymptomatic or subclinical111-27。p.3135
• Around 10%–15% 表現為 self-limited febrile illness，典型為 elevated temperature（≤40°C）、severe headache、retro-orbital pain102-03 107-19 111-27、malaise、severe joint and muscle pain、nausea、vomiting，發燒 3–4 天後出疹111-27。p.3135
• In about 5% of symptomatic patients，especially after a second infection111-27，severe dengue 併發 plasma leakage（with or without bleeding）。Critical phase 約在 defervescence（退燒）時，可導致 hypovolemic shock、organ failure、metabolic acidosis、DIC、severe hemorrhage。p.3135、p.3137
• Only one of every 7 to 14 dengue infections is symptomatic111-27；表現從 self-limited fever 到 severe hemorrhagic fever 與 shock syndrome。p.3137

Cutaneous findings（皮膚表現）

• 有症狀的 dengue 病人 50%–80% 有 skin exanthem102-03 111-27。p.3137
• 發燒頭 24–48 hours：face、neck、chest 的 erythematous flushing 常見，可能（likely）由 capillary dilation 造成。p.3137
• Day 3–5：generalized morbilliform dark erythematous eruption，帶有 areas of clearing，稱為 "islands of white in a sea of red"102-03，見於出疹病人的 70%（Fig. 169-1）。p.3137
• This rash frequently involves the palms and soles，且 commonly 合併手腳 mild edema102-03 107-19；手掌腳掌侵犯之後可能（may）脫屑（desquamation）107-19。p.3137
• Less common：maculopapular eruptions、petechiae、purpura；15%–30% 有 mucosal involvement（oral 或 genital bleeding），代表 dengue hemorrhagic fever。p.3137
• 典型 maculopapular eruption lasts up to 5 days；可能（may）有 cutaneous hyperesthesia（觸覺改變）。p.3137

註：102-03、107-19 的官方答案把「分布於手掌與腳掌的皮疹」列為不能協助診斷的表徵；本章原文則寫 dengue rash frequently involves the palms and soles（p.3137）。107-19 的官方答案也把 leukopenia 列為不能協助診斷；本章 Diagnosis 段則把 leukopenia 列為 supportive studies（p.3137）。鑑別診斷中的 rickettsiosis、secondary syphilis 等也列在本章 DDx（p.3137）。

Noncutaneous findings & Complications（皮膚外表現與併發症）

• Oral mucosal manifestations 雖然 rare：acute gingival and palate bleeding、dryness of the mouth、taste changes、舌與上顎 erythematous plaques and vesicles。p.3137
• 確診 dengue 的兒童 10%–20% 需住院。p.3137
• Severe dengue 除 dengue hemorrhagic fever 與 plasma leakage 外，也可導致 hepatitis、neurologic disorders、myocarditis。If untreated，死亡率可高達（as high as）20%。p.3137

Diagnosis（診斷）

• 確診方式：virus isolation in culture、viral genomic RNA、viral products（secreted NS1 protein）、或 host immune response（IgM）。p.3137
• RT-PCR 是 preferred method of virologic confirmation，病程前 3 days 可偵測 69%–82%。p.3137
• NS1 antigen 與 viremia 平行，病程前 5–7 days 可偵測 84%–90%。p.3137
• Dengue IgM：day 5 時只有 10%–20% 陽性，發病 10 days 後逐漸升到最多 80%–90%。p.3137
• Supportive studies：leukopenia、thrombocytopenia（platelets <100,000 × mm³）、elevated transaminases102-03 107-19 111-27、elevated hematocrit、hyponatremia。p.3137

Differential diagnosis（鑑別診斷）

• 流行區兒童發燒約（approximately）10% 由 dengue 引起。p.3137
• 需與其他 flavivirus infections，以及 typhoid fever、rickettsiosis、secondary syphilis、chikungunya、primary HIV infection、drug reactions、其他 viral exanthems（enterovirus、measles、rubella、HHV6、parvovirus B19）鑑別。p.3137

Course, Management & Prevention（病程、治療與預防）

• Most cases self-limited，多數病人無後遺症恢復；fatigue 可持續數週。p.3137
• No specific antiviral therapy。有 warning signs 與 severe dengue 者：rehydration、supportive care、avoidance of nonsteroidal and steroidal antiinflammatory therapy、必要時輸血。p.3137
• 新近核准的 live attenuated recombinant vaccine（含 4 種 serotypes）：severe dengue 降低 90%、hospitalization 80%、clinical dengue 50%–60%。p.3137

3. Zika Virus（茲卡病毒）

Etiology & Pathogenesis

• Genus Flavivirus；1947 年在 Uganda 的 Zika Forest 於 rhesus monkeys 發現，1952 年於人類發現；主要由 Aedes mosquito 傳播；2015 年傳到 Brazil 後成為 pandemic；自 2013 年起 84 國受影響。p.3137–3138
• ZIKV 獨有：可經 body fluids、sexual contact 人傳人，以及 vertically（mother to fetus）傳播。p.3138
• ZIKV RNA 在 semen 存在比 blood、saliva、urine 久，最長（up to）發病後 6 months。p.3138
• Congenital Zika syndrome 的組織病變由 neural structures 的直接病毒感染造成；Guillain-Barré syndrome（GBS）則可能（likely）由 postinfectious host-directed immune response 造成。p.3138

Clinical & Cutaneous findings

• 多數無症狀（~80%）；20% 為 mild febrile illness，合併 nonpurulent conjunctivitis、rash、malaise、arthralgia，2–7 days 內緩解，rarely 需住院。p.3138
• Classic exanthema 在病程 1–2 days 內出現，55% 伴 low-grade fever；主要在 trunk 與 extremities，palms and soles rarely。p.3138
• Rash：micropapular、descending、pruritic（成人與兒童皆是）；itching 是主要就診原因，20% 因嚴重搔癢而 insomnia。p.3138
• Skin biopsy：upper dermis nonspecific perivascular lymphocytic infiltrate。p.3138
• Mucous lesions：conjunctival hyperemia without purulence 56%；facial and neck edema 60%–70%；acral edema 成人（50%）多於兒童（15%）。p.3138

Complications

• Congenital Zika syndrome：microcephaly、chorioretinitis、hearing loss、irritability、hypertonia、esophageal dysfunction。p.3138
• GBS 可在 ZIKV 感染後 2–6 weeks 發生。p.3138
• 近期感染 ZIKV 的孕婦，約（approximately）5% 胎兒或嬰兒出現可能與 ZIKV 相關的 birth defects。p.3139

Diagnosis & Management

• 有症狀者 viremia 平均 3 days；blood/serum RT-PCR 至少 1 week 可偵測；IgM、IgG（paired acute and convalescent serum）在病程 5 days 後可用。p.3138
• 與 dengue、Japanese encephalitis 等 flaviviruses 有共通性，通常（usually）可見高度 serologic cross-reactivity；plaque reduction neutralization test 可改善流行區 flaviviruses 的區分。p.3139
• 孕期曾暴露 ZIKV 的兒童應考慮 head ultrasonography、MRI、hearing 與 ophthalmologic examinations。p.3139
• DDx：類似 chikungunya、dengue，但 ZIKV 症狀通常（usually）較輕、較短，rarely 需住院；罕見的 Spondweni virus（Africa）rash 類似 Zika，但呈 sunburn-like appearance。p.3139
• 無 specific antiviral therapy；多種 vaccines 研發中。p.3139

4. Yellow Fever Virus（黃熱病）

• 流行於 Africa 與 South America；Flaviviridae 的 RNA virus。在自然界於 nonhuman primates 與吸血蚊之間傳播，原文寫主要為 Africa 的 Haemagogus 與 South America 的 Aedes。p.3139
• 病毒在 hepatocytes 的 endoplasmic reticulum 及 kidneys、heart、GI tract 複製。Jaundice 是 hallmark，來自 hepatocellular necrosis 與肝小葉內 intracellular hyaline deposits。p.3139
• Incubation 3–6 days，可分一或兩期：
  ① Acute phase：通常（usually）有 fever、muscle pain（prominent backache）、headache、shivers、loss of appetite、nausea/vomiting；多數在 3–4 天後改善。
  ② Toxic phase（15%）：在初次緩解後 24 hours 內出現 high fever、jaundice、abdominal pain、vomiting、mucosal bleeding、GI hemorrhage；renal failure 與 shock 可致死。p.3139
• Cutaneous：mild acute phase 常見 facial flushing 與 conjunctival hyperemia；severe toxic form 的 jaundice 可伴 petechiae，thrombocytopenia 與 DIC 造成的 skin hemorrhage 常見。p.3139
• Diagnosis：來自或去過流行區、急性發燒並在首發症狀 14 days 內出現 jaundice 者應懷疑 YF；通常靠 virus-specific IgM 與 neutralizing antibodies；sometimes 早期血液 RT-PCR 可偵測；severe 或 fatal 病例可用 RT-PCR、histopathology with immunohistochemistry、biopsy/autopsy 組織 virus culture。p.3139
• DDx：mild YF 可能（may）類似任何熱帶 acute febrile illness（dengue、Zika、chikungunya、influenza 等）；severe YF hemorrhagic fever 需與 Lassa、Crimean-Congo、Ebola、South American hemorrhagic fevers 鑑別。p.3139
• Prognosis：多數完全恢復並有 lifelong immunity；進展到 severe disease 的 15% 中，一半完全恢復，40%–50% 死亡。p.3139
• Treatment：無核准的 antivirals；nitazoxanide 被證實會干擾其複製。Vaccine 非常有效，only one dose 即可終身保護；2006 年起 West Africa 大規模接種超過 105 million 人，outbreaks 大幅減少。p.3139

5. West Nile Virus（西尼羅病毒）

Epidemiology & Transmission

• 1937 年首次自 Uganda 一名女性分離；1999 年夏天出現在 North America，2003 年造成史上最大 outbreak：9862 confirmed cases，其中 2866（29%） 為 neuroinvasive。p.3139–3140
• 目前被認為（considered）在美國多數地區 endemic；維持於 birds 與 mosquitoes 之間的 enzootic cycle；可感染超過 300 種鳥類，Western Hemisphere 最常見 reservoirs 為 American crows、robins 及 sparrows、finches、grackles、jays、magpies。p.3140
• 主要經 Culex 蚊叮咬傳播；rare cases 經輸血或器官移植；也可 in utero 或產後經 breastfeeding 感染。p.3140
• Incubation 典型 3–14 days，最長可到 28 days；約（about）80% 無症狀。p.3140

Cutaneous findings

• Maculopapular rash 見於 5%–22%：roseola-like、nonpruritic、pink macules or papules 5–10 mm，frequently 在 torso 與 proximal extremities，sparing the palms and soles，持續 5–7 days（Fig. 169-3）。p.3140
• 較年輕者及沒有 neuroinvasive disease 者 frequently 出疹。p.3140
• 其他可能（may）的表現：roseola-like eruptions、punctate exanthem、rarely purpura fulminans。p.3140

Noncutaneous findings & Complications

• 五分之一（One in five）感染者有 nonspecific "flulike" symptoms。某病例系列：fever 100%、generalized fatigue 74%、nausea/vomiting 44%、headache 48%、back or limb pain 35%。p.3140
• Fatigue 是常見併發症（96%，median 36 days）；住院 30%（median 5 days）；57/72（79%）無法上學或上班，平均缺席 10 天。p.3140
• Fewer than 1% 發生 neuroinvasive disease（meningitis、encephalitis、acute flaccid paralysis）；older age、chronic medical conditions、immunosuppression 增加併發症機會。p.3140
• Cranial nerve palsies 約 10%，最常侵犯 second 與 seventh cranial nerves（optic neuritis、peripheral facial palsy）；lower cranial nerves → vertigo、dysphagia、dysarthria；brainstem involvement 可廣泛到部分病人（some patients）出現 bulbar dysfunction 並導致 respiratory failure；其他眼部表現 chorioretinitis、uveitis、vitreitis。p.3140

Diagnosis

• Serum RT-PCR 通常不如 serology，因多數病人出現 neuroinvasive symptoms 時已偵測不到 viremia。p.3140
• CSF WNV-specific IgM + confirmatory plaque reduction neutralization 是 neuroinvasive disease 的 test of choice；CSF IgM 可持續最長（up to）199 days。p.3140
• WNV IgM/IgG 可與其他 flaviviruses 交叉反應，曾暴露者結果只表示近期或過去 flavivirus infection（或 JE、YF vaccination）。p.3140
• Supportive：CBC 典型正常或 mild leukocytosis；可見 hyponatremia、liver enzymes 上升；neuroinvasive WNV 的 CSF lymphocytic pleocytosis <500 cells/mm³。p.3140
• DDx：primary HIV infection、drug reactions、其他 viral exanthems；返國旅客需考慮 dengue、chikungunya、typhoid fever、rickettsiosis、secondary syphilis。p.3140

Prognosis & Prevention

• 多數無症狀或輕症；住院與死亡 rare，但在老年人、慢性病或免疫抑制者較常見；neuroinvasive disease 死亡率 9%（1999–2015）。p.3141
• 預防主軸是避免蚊叮：含 DEET、picaridin、IR3535、oil of lemon eucalyptus 的 repellants；長衣物；紗窗或冷氣；清除積水（花盆、碗、輪胎）；戶外睡覺用蚊帳。p.3141
• 無 antiviral treatment，也尚無核准人用的 vaccines。p.3141

6. Alphaviruses: Introduction（甲病毒總論）

• Enveloped、positive-sense、single-stranded RNA viruses，通常由 mosquitoes 傳播，與 genus Rubivirus 同屬 Togaviridae family。p.3141
• Old World viruses（CHIKV、Mayaro virus）一般與 dermatologic 及 rheumatic disease 相關；New World viruses（Venezuelan、Eastern、Western equine encephalitis）主要與 Americas 可能致命的 encephalitic disease 相關。p.3141
• At-a-glance：造成 rheumatologic 與 neurologic diseases；Chikungunya、Mayaro、Ross River、Sindbis、O'nyong-nyong 表現為發燒合併 rash、conjunctivitis 或兩者；arthralgia 與 arthritis 是常見併發症。p.3141

7. Chikungunya（屈公病）

Etiology & Pathogenesis

• CHIKV 是 Togaviridae family 的 alphavirus，由 Aedes aegypti 與 Aedes albopictus mosquitos 傳播114-29。p.3141
• 1952 年首見於 Tanzania；之後於 Africa、Asia、India 流行，2013–2014 年出現在 Caribbean 與 Latin America；2000 年起 reemerging，在 southeast Asia、Caribbean、Latin America 造成較嚴重的 outbreaks。p.3141
• 多數表現由早期 high levels of viremia 造成，並與強烈 inflammatory response 相關，免疫細胞浸潤關節與周邊組織 → arthritis；直接感染 osteoblasts 可能（may）解釋 arthritis 與 arthralgia。p.3141

Clinical features

• Incubation 2–4（≤10）days。Chikungunya 在 Swahili 或 Makonde 意為 "that which bends up"（病人彎身的姿勢）。p.3141
• Approximately 70% 急性感染有症狀：abrupt onset of high fever（>39°C）、headache、severe polyarthralgia 與 myalgia，以及 erythematous maculopapular rash114-29（嚴重度從 mild and localized 到 generalized）。p.3141
• Joints：most patients 有關節痛與腫脹及 severe morning stiffness，符合 inflammatory arthritis；typically symmetrical，幾乎任何關節都可侵犯，但 distal extremities 較常受侵犯。p.3141

Cutaneous findings

• Mucocutaneous lesions 見於 40%–50%。p.3141
• Morbilliform exanthem 是最常見表現114-29；兒童也有 pigmented、vesiculobullous、psoriatic-like lesions 的描述。p.3141
• Postinflammatory hyperpigmentation may appear soon after the evanescence of the rash114-29。p.3141
• 也曾報告：facial flushing、xerosis with scaling、desquamation of palms、acute intertrigo-like lesions with genital or perianal ulceration、aphthous-like ulcers、acral lymphedema。p.3141
• Hemorrhagic skin lesions 與 purpura 較典型見於 dengue114-29，但 CHIKV 偶有（occasionally）報告。Rarely，CHIKV 可在幼童模仿 atypical Kawasaki syndrome。p.3141
• Fig. 169-4B 病例：acute phase maculopapular rash 遍布全身，數天後消退並接著 desquamation（課本未寫 7–10 天）。p.3142

Complications

• CHIKV antigen 與 RNA 可在 macrophages 持續最長（up to）90 days；有一病人感染 18 months 後仍在 synovial macrophages 找到 RNA 與 protein。p.3141
• Chronic、episodic、often debilitating 的 polyarthralgia 或 polyarthritis 合併 fatigue，是最常見且最令人擔心的併發症。p.3141
• 目前沒有強證據顯示 CHIKV arthritis 會導致 autoimmune disease。p.3142

Diagnosis

• 急性發燒合併 polyarthralgia 應考慮，尤其從流行或 outbreak 地區返回的旅客。p.3142
• Serum 或 plasma 偵測 virus、viral nucleic acid、virus-specific IgM 與 neutralizing antibodies；viral culture 在前 3 days 可能（may）偵測到（需 biosafety level 條件）；第一週以 RT-PCR 偵測 RNA 較佳；IgM 通常在第一週末出現。p.3142
• Supportive：leucopenia 與 lymphopenia 常見，但不如 dengue 明顯；thrombocytopenia 與 hemorrhagic manifestations rare。p.3142

Differential diagnosis

• Pruritus 雖然 rarely pronounced，可幫助區分 CHIKV 與 ZIKV114-29（pruritus 在 ZIKV 較常見）。p.3142
• Petechiae 與 purpura 在 CHIKV rare，在 dengue 較常見114-29。p.3142
• Mayaro、Sindbis、O'nyong-nyong、rubella virus infections 可模仿 CHIKV，especially in female patients。p.3142
• Dengue 的 DDx 也列 chikungunya（p.3137）；Zika 臨床表現也類似 CHIKV 與 dengue（p.3139）。

Management

• 無 licensed vaccine 或 antiviral drug；目前主要用 antiinflammatory drugs 緩解症狀。p.3142

8. Mayaro, O'nyong-nyong, Ross River & Sindbis（其他甲病毒）

p.3142

• Clinical：2–7 day incubation 後，常見 3–5 days 的 acute febrile illness；多數有 headache、myalgia、rash、arthralgia，可能（may）持續數週或數月。p.3142
• Rash：MAYV、RRV 30%–50%；Sindbis 與 O'nyong-nyong almost universal（≤90%）。型態為 maculopapular 或 micropapular，通常在第 5 天前出現、3–4 days 內消退；兒童出疹率高於成人。p.3142–3143
• Arthralgia 幾乎見於所有確診病例，20% 伴 joint edema，造成許多人暫時失能；some 持續至少 2 months，嚴重度遞減。p.3143
• Complications：arthritis（同 CHIKV）最常見；Sindbis、RRV、MAYV 的 protracted disease（主要是 arthralgia）可持續並致失能最長（up to）12 months；fatalities rare。p.3143
• Diagnosis：IgM、IgG ELISA 為標準；RT-PCR 或 virus isolation 可確診，但 viremic phase 短。Supportive：leucopenia 是 constant finding；occasionally 有 mild albuminuria 與 slight thrombocytopenia。p.3143
• DDx：rubella virus、CHIKV；地理位置與旅遊史有助區分。p.3143
• 無 antiviral therapy 或 vaccines；預防靠 protective clothing、repellents、insecticide-impregnated mosquito nets。p.3143
• McKee 補充：Sindbis fever 雖不嚴格屬 viral HF，rarely 可有 hemorrhagic skin lesions；usual cases 的 exanthem 為 papular 或 vesicular，成批出現、持續最長（up to）10 days，好發 buttocks、legs、palms、soles。McKee p.857（Fitzpatrick 寫此群病毒 rash 為 maculopapular 或 micropapular、3–4 days 內消退，p.3143。）

9. Histopathology（病理，McKee 補充）

• Fitzpatrick：Zika 皮膚切片為 upper dermis nonspecific perivascular lymphocytic infiltrate。p.3138
• McKee 把 dengue、yellow fever 歸在 viral hemorrhagic fevers（HF） 的 Flaviviridae；chikungunya 過去部分分類列為 viral HF，但 hemorrhagic manifestations relatively rare，多數 contemporary HF classifications 已排除。McKee p.857
• Dengue HF frequently 有 morbilliform rash，often 帶有 islands of spared skin；dengue HF 約（around）30% 有 mucosal involvement，most often 在 conjunctiva。McKee p.857
• Thrombocytopenia 是多數 viral HFs 的特徵性結果，表現為皮膚與黏膜 petechial hemorrhages；jaundice 是 yellow fever 的典型表現。McKee p.857
• 皮膚病理記載少（切片有感染與出血風險），多半 relatively non-specific，skin biopsy 的診斷或預後價值 questionable；dengue HF 的皮膚組織學可能是 HFs 中研究最多的。McKee p.857
• Maculopapular eruption 的 HF 病例一般可見：mild lymphocytic vasculitis、mild perivascular mononuclear infiltrate、endothelial swelling、minor perivascular erythrocytic extravasation；也可能（may）見 keratinocyte dyskeratosis（作者個人觀察）。McKee p.857
• 使用特異抗體時，可能（may）以 immunohistochemistry 顯示 viral antigens。McKee p.857