Ch.126 Xanthomas and Lipoprotein Disorders 黃色瘤與脂蛋白疾病

1. Definition & Classification（定義與分類）

• Xanthoma：脂質過量堆積（主要在皮膚或肌腱）形成的 plaques 或 nodules，結果是 foam cells 形成。p.2273
• Xanthoma 本身不是疾病，而是各種 lipoprotein disorders 的徵象，偶爾也見於沒有潛在代謝異常的人；可來自 primary dyslipidemias，或是造成 secondary dyslipidemia 的全身疾病的皮膚表現。p.2273
• 臨床分型：eruptive、tuberoeruptive 或 tuberous、tendinous、planar；另有兩種傳統上 noninherited 的變異型 verruciform 與 disseminated xanthomas，兩者都傾向以非皮膚表現為主（largely noncutaneous manifestations）。p.2273–2274
• 病因分三類：(a) primary dyslipidemias（可有遺傳／家族成分）；(b) secondary dyslipidemias（通常為後天，但可能揭露潛在遺傳傾向）；(c) normolipemic states；normolipemic 遠比前兩者少見。p.2281
• Primary dyslipidemias 傳統上依 Fredrickson-Levy-Lees 分為 6 種 phenotypes（Types I、IIa、IIb、III、IV、V），依血清中升高的 lipoprotein 分類；WHO 於 1972 年正式採用。此分類採用時尚未認識 HDL 的重要性，也不納入 HDL-C 或 lipoprotein(A)。p.2273、p.2282
• McKee：xanthomata 是含脂質（主要為 free 與 esterified cholesterol）的 histiocytes 局部聚集，分 eruptive、tendinous、tuberous、planar、disseminated 五種主要臨床型；xanthoma disseminatum 血脂正常，歸在 Chapter 29（xanthogranuloma）。McKee p.559

2. Epidemiology（流行病學）

• Xanthomas 本身的盛行率資料很少；一項研究中 xanthelasma 佔 eyelid tumors 的 6%。p.2274
• 沒有特定年齡或性別偏好，例外是：罕見的 xanthoma disseminatum 傾向侵犯年輕男性（與年輕女性比 2:1）；homozygous familial hypercholesterolemia 最早可在 first decade of life 出現 xanthoma。p.2274
• Familial hypercholesterolemia（Type IIa）在美國與歐洲盛行率約 1 in 200 to 250。p.2274
• Very Large Database of Lipids study 中各 phenotype 盛行率：Type I <0.01%、IIa 4.5%、IIb 1.7%、III 0.1%、IV 7.5%、V 0.04%。p.2274
• Type I（LPL 與 apoCII deficiency）只有每百萬人 less than 1 to 1-2；Familial combined dyslipidemia（Type IIb）佔一般族群 0.5% to 2%；Dysbetalipoproteinemia（Type III）據報告為 1 in 10,000 adults。p.2274

3. Cutaneous Findings（皮膚表現）

Eruptive xanthomas

• 多發、小的 red-yellow papules，通常 <5 mm，可能突然出現，成群（in crops）分布於 extensor surface of the extremities 與 buttocks109-18，常融合成片。p.2274
• 與 severe hypertriglyceridemia 相關，通常是 chylomicrons 累積所致（如 Types I 與 V dyslipidemia）109-18 111-36；可能因 diabetes、obesity、過量飲酒，以及 retinoids、estrogen therapy、protease inhibitors 等藥物而加重111-36。p.2274
• Eruptive xanthomas 也遵循 Koebner phenomenon：病灶可能出現在直接皮膚外傷處111-36。p.2275

Tuberous xanthomas

• Nodules，位於受壓處（pressure areas），包括 elbows、knees、knuckles、buttocks 的 extensor surfaces；Fig. 126-3 為 tuberoeruptive 與 tuberous xanthomas 的例子：A 為 knee，B 為 palm111-36。罕見情況下可出現在臉部。p.2275

Tendinous xanthomas

• Firm subcutaneous nodules，位於 fascia、ligaments、Achilles tendons，或 hands、knees、elbows 的 extensor tendons。p.2275
• 偶爾可在大腳趾呈 tophus-like lesions 而被誤認為 gout；可能因直接外傷而顯露。p.2275

Planar xanthomas

• Yellow macules、soft papules 或 plaques，常見於上眼瞼近 inner canthus（xanthelasma palpebrarum）、wrists 與 palms（xanthoma striatum palmare），以及 intertriginous areas。p.2275–2276
• Xanthelasma 可見於 LDL-C 升高的病人，但最常發生在血脂相對正常的病人，且眼瞼病灶通常與 coronary heart disease 無關111-36。變異型 giant xanthelasma palpebrarum 可侵犯全部 4 個眼瞼。p.2276
• Type III dyslipidemia（chylomicron 與 VLDL remnant 累積）可出現特徵性變異：手掌皮膚皺褶的 yellow-orange discoloration。p.2276

4. Noncutaneous Findings（非皮膚表現）

Verruciform xanthoma

• 主要是口腔黏膜侵犯109-18 111-36，病灶呈 polypoid 或 sessile。p.2276
• 皮膚病灶大多侷限於男性的 perineum 與 scrotum，並與 CHILD syndrome（congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects）或 epidermolysis bullosa 相關111-36。p.2276

Xanthoma disseminatum

• 除了常見的 mucocutaneous 部位有 xanthoma 與 histiocyte proliferation，也可侵犯 visceral organs、ocular structures、CNS 與 skeletal system109-18。p.2276–2277
• 沒有已知家族遺傳，被認為是 reactive phenomenon；過去一世紀只有少數病例報告。變異型：persistent form、progressive form with systemic involvement、uncommon self-limited form。p.2277
• 另見 ch117：mucosae 與多種內臟侵犯可造成 significant morbidity and mortality；可因 pituitary stalk 侵犯造成 central diabetes insipidus109-18。p.2036（ch117）

Atherosclerosis

• 所有類型 xanthoma 都與潛在 dyslipidemia 相關，非皮膚表現可包括任何血管床的 atherosclerotic disease；臨床上最重要的是 coronary atherosclerosis、carotid stenosis、peripheral vascular disease、intracranial lesions。p.2277

Cerebrotendinous xanthomatosis（CTX）

• 部分 tendinous xanthoma 病人會發展成 cerebrotendinous xanthomas：intracranial lesions 造成 dementia、cerebellar ataxia 等神經功能異常。p.2277
• 血漿 cholesterol 只有輕度上升；因 sterol 27-hydroxylase 基因缺陷無法把 cholesterol 轉為 chenodeoxycholate，造成 cholestanol 累積（gas chromatography 可測）。Autosomal recessive。典型治療（typical treatment）：chenodeoxycholic acid 合併 statin。p.2277
• McKee：除 tendinous xanthomata 外，病人有 juvenile cataracts 與進行性神經功能異常。McKee p.561

Sitosterolemia

• 植物性 sterols 滯留並在血清升高；由 ABCG5/G8 transporter 突變造成。可出現 tendinous xanthomas，整體臨床表現模仿 familial hypercholesterolemia。p.2278
• 區分很重要：first-line 為 ezetimibe，通常合併 statin，有時加 bile acid sequestrants。p.2278

5. Complications（併發症）

• 皮膚 xanthoma 的 morbidity 大多侷限於外觀、功能缺損或局部疼痛；屈側病灶可能限制活動範圍，xanthelasma 可能造成 obstructive blindness；孤立皮膚病灶造成更多 morbidity 或 mortality 罕見。p.2278
• Planar xanthomas 可能是潛在 hematologic abnormalities 的第一個徵象，可能與 chronic microcytic anemia 或 hematologic malignancies 相關。p.2278
• Xanthoma disseminatum 的 morbidity 風險更高109-18：GI tract 侵犯可能造成 dysphagia；airway 侵犯可能造成 dyspnea；ocular（cornea 或 conjunctiva）侵犯可能致失明；intracranial lesions 可能類似 CTX，可經 hydrocephalus 或 epileptic episodes 造成運動或感覺缺損；skeletal 侵犯可能造成 subclinical osteolytic lesions、骨折或 rheumatoid arthritis；較罕見型與 Budd-Chiari syndrome 相關，可能造成明顯肝功能異常。p.2278
• Mortality 來自潛在 dyslipidemia（atherosclerotic cardiovascular disease、MI、stroke）；chylomicrons 累積造成 triglycerides 嚴重升高者，易因反覆 acute pancreatitis 而有明顯 morbidity。p.2278

6. Pathogenesis & Lipoprotein Metabolism（致病機轉與脂蛋白代謝）

• 血清 chylomicrons 與 lipoproteins 經 capillary walls 擴散並沉積於皮膚與肌腱，monocytes 經 scavenger receptors 吞入 LDL 等脂質 → foam cells → 臨床上呈 xanthoma。p.2278–2279
• Foam cells 也可能來自 macrophage 本身的 in situ lipid synthesis；局部因素（heat、movement、friction）可能增加 lipid capillary leakage。p.2279
• Exogenous pathway：腸道 cholesterol 經 Niemann-Pick C-like protein 1 transporter 吸收；ABCG5/ABCG8 把 sterols 送回腸腔，ABCG5/ABCG8 缺陷者血漿 β-sitosterol 升高。p.2280
• Endogenous pathway：HMG-CoA reductase 是 cholesterol 合成的 rate limiting step，也是 statin 的標的。p.2280
• Chylomicrons：腸道製造，約 85% 為 triglyceride（by weight），含 apoB48；LPL 水解 triglyceride，apoCII 為 LPL cofactor，apoAV 促進、apoCIII 抑制 lipolysis；chylomicron remnant 經表面 apoE 與肝臟 LDL 或 LRP receptor 結合而被肝臟攝取。p.2279–2280
• VLDL：肝臟合成，約 60% triglyceride，含 apoB100；LPL 作用後成為 IDL，IDL 經 hepatic lipase 轉成 LDL。p.2280
• LDL：VLDL 代謝終產物，是主要的血漿 lipoprotein，約 40% cholesteryl ester；small dense LDL 被認為比 large LDL 更 atherogenic。p.2280–2281
• HDL：主要蛋白為 apoAI 與 apoAII，參與 reverse cholesterol transport；HDL-C <40 mg/dL 常被視為顯著心血管危險因子。p.2281

7. Primary (Genetic) Dyslipidemias（原發性血脂異常）

Table 126-2，p.2288。

• Type I：常見致病突變為 LPL 或 apoCII 的缺乏或功能缺陷（皆 autosomal recessive）→ chylomicrons 累積，triglyceride 為正常上限的 10 to 100 倍，常 >1000 mg/dL；severe hypertriglyceridemia 可造成 episodic eruptive xanthomas，可能不經處理就很快消退。其他表現：反覆 acute pancreatitis、neuropathy、arthralgias、hepatosplenomegaly、lipemia retinalis（可能預示 eruptive xanthomas）。p.2281
• Type IIa：常由 familial hypercholesterolemia 造成，LDL-C 升高；常見缺陷為 LDL receptor 或 apoB 突變；較少見為 LDLRAP1（autosomal recessive form）與 PCSK9 突變。Homozygous form 心血管疾病與 xanthoma 出現年齡更早。FH 依 LDL receptor 缺陷分 Class I–V。易發生 tendinous xanthomas，尤其在 Achilles tendon。p.2281
• Type IIb：常由 familial combined hyperlipidemia 造成，LDL 與 VLDL 升高；過量飲酒、obesity、hypothyroidism、diabetes 可能加重；機轉源於肝臟 VLDL 產量增加；xanthomas 罕見。p.2281
• Type III（dysbetalipoproteinemia）：remnant particles 升高；apoE 2/2 缺陷是主要致病因素之一（a major causative factor），remnant 高度 atherogenic，導致特徵性 palmar xanthomas。多數 hyperlipidemia 與 xanthoma 發生於 homozygous defect；heterozygous 可能反而 cholesterol 降低，可能需要 nephrosis、obesity、diabetes 等次發因素才表現。除 palmar xanthomas 外，tuberoeruptive xanthomas 最常見。p.2281–2282
• Type IV（familial hypertriglyceridemia）：只有 VLDL 升高，相對常見；單獨存在時心血管風險增加不大，但此 dyslipidemia 與 obesity、diabetes、insulin resistance 相關，這些病人心血管風險明顯升高；eruptive xanthomas 可能出現，但比 hyperchylomicronemic dyslipidemias 罕見，多數病人沒有皮膚表現。p.2282
• Type V：VLDL 與 chylomicrons 升高 → eruptive xanthomas 風險增加；常見於 diabetes 合併潛在 Type IV。p.2282
• 不在 Fredrickson-Levy-Lees 分類內：tuberoeruptive xanthomas 可見於 marked HDL deficiency；HDL reverse cholesterol transport 受損者偶爾出現 tendinous 或 tuberoeruptive xanthomas；lipoprotein(A) 升高很少造成皮膚 xanthomas。p.2282

McKee Table 13.2 的 xanthoma 欄與 Fitzpatrick 不同：Type IIB 列 Tendinous、Xanthelasma、Arcus、Tuberous；Type IV 列 Eruptive、Tendinous、Tuberous；Type IIA 的 tuberous 註明 rare。McKee p.561

8. Secondary (Acquired) Hyperlipidemia（續發性高血脂）

• 許多遺傳性 dyslipidemias 需要次發的後天原因才會表現出 xanthomas；分類包括 hematologic、hepatic、nephrotic、endocrinologic/metabolic、drug-induced。p.2282
• Hematologic/oncologic：tuberoeruptive 與 planar xanthomas 曾見於 monoclonal gammopathies、multiple myeloma、lymphoma、各類 leukemia；immunoglobulins 可能與 lipoprotein 結合，有時明顯延遲 remnants 清除。p.2282
• Hepatic：長期 biliary obstruction（primary biliary cirrhosis 等）→ hypercholesterolemia（可呈 Lp-X）；長期 hypercholesterolemia 可能導致 plane xanthomas（手、腳、軀幹的 beige-orange plaques）、xanthelasma，偶爾 tuberous xanthomas；也可有 jaundice、pruritus、hyperpigmentation。p.2282–2283
• Pregnancy：有 hypertriglyceridemia 體質者，懷孕時 eruptive xanthoma 風險增加。p.2283
• Thyroid：TSH 與 total cholesterol、LDL-C、triglycerides 呈直線正相關；T3 上調 LDL receptors。Clinical hypothyroidism 可能模仿 Type IIa 或 Type III phenotypes，因此 tendon xanthoma 或 eruptive xanthomas 風險增加114-16。p.2283
• Diabetes：可能是 metabolic syndrome/obesity 光譜中最重要的因素；VLDL 產生增加、LPL 可能下降、餐後 chylomicron 清除可能有缺陷 → 所有類型 xanthomas 都可能出現。p.2283
• Drugs（↑LDL）：danazol 10% to 40%、protease inhibitors 15% to 30%、anabolic steroids 20%、immunosuppressants 0% to 50%、thiazide 5% to 10%。（↑TG）：estrogen 40%、antiretrovirals 15% to 200%、immunosuppressants 0 to 70%、thiazide 5% to 15%、beta-blockers 10% to 40%、antipsychotics 20% to 50%。p.2283

9. Normolipemic Xanthomas（血脂正常型黃瘤）

• 兩種 nonheritable 類型（verruciform xanthoma 與 xanthoma disseminatum）常見於 normolipemic 病人109-18。p.2283
• Xanthoma disseminatum 太罕見，已知危險因子很少。p.2283
• Verruciform xanthomas 可能因 chronic inflammatory states 與局部 oromucosal trauma 而出現；過去研究未能找到與 HPV 或其他前驅病毒感染的關聯。推測的危險因子：poor oral hygiene、prior dental abscesses、mechanical stimuli、tobacco、alcohol、dental implants、immunocompromise。p.2283
• 更罕見的 diffuse normolipemic plane xanthoma：對稱性 plaques，瀰漫分布於 neck、flexural areas、upper trunk；與 hematologic disorders 相關，包括 multiple myeloma 與 monoclonal gammopathies109-18；reticuloendothelial system 疾病也與 diffuse xanthoma 相關。p.2283
• McKee：verruciform xanthoma 主要在成人口腔（fifth 或 sixth decade），男性較多（1.7 : 1），最常在 premolar gingiva；patients are normolipidemic109-18。皮膚 verruciform xanthomata 極罕見，多數發生於 anogenital skin；曾描述與 epidermolysis bullosa 潰瘍、CHILD syndrome 等相關。McKee p.567–568
• McKee：diffuse plane xanthomatosis 的 orange-yellow planar xanthomata 分布於 head and neck，偶爾 upper trunk 與 arms，可能伴隨 multiple myeloma with paraproteinemia、cryoglobulinemia、benign paraproteinemia 等；血脂可 normal 或 raised。McKee p.566
• McKee：xanthoma disseminatum 通常發生於 young adults（<25 years），男性較多；黏膜侵犯 30–50%；最常見全身表現是 diabetes insipidus（約 40%，hypothalamus–pituitary 區侵犯），通常輕微且短暫；病程通常 benign，例外可因 respiratory failure 或 CNS 侵犯致死。McKee p.1499–1500

10. Laboratory & Imaging（檢驗與影像）

• 初步標準檢查為 plasma lipid profile（total cholesterol、triglyceride、HDL-C、calculated LDL-C）。p.2283
• Total cholesterol >240 mg/dL 與 LDL-C >160 mg/dL 為 elevated；cholesterol <200 mg/dL、LDL-C <100 mg/dL 對多數病人為 optimal。p.2283
• Triglyceride >1000 mg/dL 為 markedly elevated，與 pancreatitis 及 eruptive xanthomas 風險增加相關。p.2283
• Phytosterolemia（β-sitosterol >225 µmol/mmol、campesterol >270 µmol/mmol of total cholesterol）或 CTX（cholestanol）只能用 gas chromatography 測血漿 sterols 才能偵測。p.2284
• 各 phenotype 目前沒有正式共識的 cutoff；Sniderman algorithm 用 total cholesterol、apoB、triglyceride 分型，尚未大規模驗證；確定分類依賴 genotyping（含 apoE status）。p.2284
• 次發原因：依臨床懷疑可能需要進一步檢查；fasting glucose／HbA1c（diabetes）；urinalysis 發現 proteinuria 者可能需要 24-hour urine protein（nephrotic syndrome）；hypothyroidism 與 obstructive liver disease 常伴 LDL-C 升高；臨床高度懷疑時，SPEP/UPEP、serum free light chains、immunofixation 可能有助辨識 myeloma、monoclonal gammopathy。p.2284
• Imaging 通常不需要；ultrasonography 通常呈 hypoechoic、heterogeneous nodules；MRI 在 T1 與 T2 皆 hyperintense；PET 曾用於 xanthoma disseminatum 評估範圍。p.2285

11. Histopathology（病理）

• Foam cells（含脂質的 macrophages）是 xanthoma 的組織學特徵。p.2284
• Eruptive：常含 lymphoid cells、histiocytes、neutrophils，常有真皮 free lipid。p.2284
• Tuberous：foam cells 與 cholesterol clefts；cholesterol 為 doubly refractile，其他脂質不是。Tendon xanthoma 組織學與 tuberous 類似；xanthelasma 以表淺位置區分（可見 striated muscle、vellus hair、thinned epidermis）。Tuberous 與 tendinous 可伴 fibrosis，fibrosis 越多表示病灶越舊。p.2284
• McKee eruptive：病變主要在 superficial reticular dermis；早期 histiocytes 多、成熟 foam cells 有時很少，可混有 lymphocytes 與 neutrophils；脂質以 triglyceride 為主（其他 xanthomata 多為 cholesterol），可有 extracellular deposition；偶見 palisading 與 urate-like crystals。McKee p.562
• McKee：所有 xanthomata 細胞內脂質 oil red O、scarlet 或 Sudan red 染色陽性；xanthoma cells 表現 CD4、CD11c、CD14b、CD68、CD163 與 HLA class II。McKee p.559、p.562
• McKee eruptive vs granuloma annulare：necrobiosis 不是 eruptive xanthoma 的特徵，palisading 不是後者的特徵；giant cells 少，perivascular infiltrate 為 histiocytic（GA 為 perivascular lymphocytes）。McKee p.562–563
• McKee tendinous：多個含 xanthoma cells 的 nodules，沉積物在偏光下 doubly refractile，舊病灶有 fibrosis。Tuberous：reticular dermis（有時到皮下脂肪）多發 nodules，早期 xanthoma cells 為主，成熟後 fibrosis；偶見含 cholesterol clefts 的 foreign body giant cell granulomata。McKee p.564–565
• McKee planar：foam cells 位於 superficial dermis，fibrosis minimal；罕見情況可與 necrobiotic xanthogranuloma 重疊。McKee p.567
• McKee verruciform：exophytic，massive but regular acanthosis、parakeratosis；bulbous epidermal ridges 深度一致（level lower border）；角質層常見 neutrophils；真皮乳頭層之間充滿 xanthoma cells；沒有 epithelial atypia，viral inclusions 不存在。McKee p.568–569

12. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 126-1，p.2285。

• Necrobiotic xanthogranuloma 可能被誤認為 planar xanthoma：病理以 degenerated collagen、granulomatous inflammation、multinucleate giant cells、cholesterol clefts、lymphoid follicles 為主。p.2284
• Gouty tophi 在偏光下可見特徵性 uric acid crystals；condylomata 為 vacuolated keratinocytes，HPV 染色陽性。p.2284–2285

13. Management（治療）

治療核心是處理潛在 hyperlipidemia，通常透過 lifestyle 改變與藥物；xanthoma 本身病程相對良性，通常為外觀而治療。p.2285

Lifestyle（生活型態）

• 所有 lipid disorders 的初始介入。Aerobic activity 至少 30 min/day（或每週合計 900 kcal）。p.2285
• Smoking 可能降低 HDL-C、同時升高 total cholesterol、LDL-C、triglycerides；tobacco use 降低 LPL 活性，傾向加重 hypertriglyceridemic dyslipidemias。p.2285
• Hyperchylomicronemia syndromes：fat-restricted diet，通常 <15% of total calories；insulin-resistance 與 hypertriglyceridemic disorders（如 Types IIb、IV）建議 low glycemic、carbohydrate-restricted diet。p.2286
• Obesity 是 secondary dyslipidemias 最常見的「second hit」；持續減重 3% to 5% 即對 triglyceride 與血糖有益。p.2286

Medications（藥物）

p.2286–2287。

• ACC/AHA 指引強烈建議 established atherosclerotic cardiovascular disease 者使用 statin；另 3 個「statin benefit groups」可經醫病風險討論考慮使用：LDL-C ≥190 mg/dL（含高度懷疑 FH 者）、diabetes 且年齡 40 to 75 歲並 LDL-C 70 to 189 mg/dL、10-year 估計風險 ≥7.5%。p.2286
• Future options：CETP inhibition 在前 3 個大型 outcomes trials 未能改善臨床結果。p.2287

Procedures（處置）

• Biopsy：xanthoma 以臨床診斷，但視是否懷疑其他病因，切片可能有助診斷。p.2287
• 確定性移除為 surgical resection（尤其造成功能障礙時）並治療 dyslipidemia；xanthelasma 也可用 ablative laser 或 cryotherapy。Lipid-lowering therapy 可能使病灶改善，但 dyslipidemia 未治療時病灶通常復發。p.2287
• Homozygous FH 曾試過 ileal bypass、portacaval shunt，嚴重者 liver transplantation，皆無持續臨床反應；有 apoB lipoprotein apheresis 與 PCSK9 inhibitors 後，手術只考慮用於 refractory cases。p.2287
• ApoB lipoprotein apheresis：通常用於 homozygous FH；預期每次 LDL-C 降 50% to 75%。Plasmapheresis 用於 severe chylomicronemia 合併反覆 pancreatitis。p.2288

14. Counseling & Screening（諮詢與篩檢）

• Familial hypercholesterolemia 是最常檢測的 primary dyslipidemia，但在美國可能 underdiagnosed（less than 10% 被辨識）；符合臨床標準者，可達 40% 以上（upward of 40%）可能找不到已知突變。p.2288
• Cascade genetic testing：只有 first-degree 親屬陽性才檢測 second-degree 親屬。Type III 最常以 apoE genotyping 檢查。p.2288
• 年輕病人有 xanthoma 或懷疑 familial dyslipidemia 者，應轉介 genetic testing 與 counseling。p.2273
• 兒童 xanthoma 不常見，一定要評估；鑑別診斷：homozygous familial hypercholesterolemia、phytosterolemia/sitosterolemia、cerebrotendinous xanthomatosis、Alagille syndrome。p.2288
• Alagille syndrome：遺傳性 biliary hypoplasia → serum cholesterol 升高；特徵臉型（prominent forehead、hypertelorism、pointed chin、nasal dystrophy）；約 12% 發展成 cirrhosis；liver transplantation 後 xanthomas 曾被發現消退。p.2288–2289