Ch.137 Diabetes and Other Endocrine Diseases 糖尿病與其他內分泌疾病

1. Diabetes Mellitus: Definition, Epidemiology & Pathogenesis（糖尿病：定義、流行病學與致病機轉）

• Type 1 DM：immune-mediated β islet cell 破壞（有 autoantibodies）→ insulin 不足；Type 2 DM：主要為 end-organ insulin resistance，之後隨年齡 pancreatic insulin 分泌逐漸下降。p.2493
• Diagnosis：fasting glucose ≥126 mg/dL、random ≥200 mg/dL，或 HbA1c ≥6.5%；glycemic control 目標 HbA1c <7%。p.2493–2494
• 幾乎所有糖尿病人都有相關皮膚表現；美國約 14% 醫療支出與糖尿病有關。Tight glycemic control 可減少 microvascular disease（retinopathy、neuropathy、nephropathy），但對長期糖尿病的 coronary vascular disease 沒有好處。p.2493

Pathogenesis（四大機轉）

p.2493–2494；Table 137-1 列出糖尿病皮膚表現，p.2494。

• Pathogenesis 不明的糖尿病相關皮膚病：necrobiosis lipoidica、granuloma annulare、diabetic dermopathy、acquired perforating dermatosis、bullosis diabeticorum111-19。p.2493

2. Acanthosis Nigricans（黑色棘皮症）

Epidemiology（流行病學）

• 可能是（probably）最容易辨認的糖尿病皮膚表現；一般族群常見，多數與 obesity 與 insulin resistance104-05 有關，部分有 androgen 增加；一般而言（in general）應視為發生 Type 2 DM 的 prognostic indicator。p.2494
• Prevalence 有種族差異（一項研究，肥胖率相近）：whites 0.5%、Hispanics 5%、African American children 13%。
• 與 malignancy 的真正關聯少見；只有發作特別快、表現 florid、或非肥胖或非糖尿病的成人，才需超出常規年齡篩檢的惡性腫瘤評估。p.2495

Clinical features（臨床表現）

• Brown 到 gray-black、papillomatous、velvety（dirty）增厚，通常（usually）對稱分布於 flexures：posterolateral neck、axillae、groin、abdominal folds；一般而言 後頸最一致且最嚴重受侵犯。p.2495
• 患處合併 acrochordons 已有充分描述（well described）；部分病例（in some cases）可侵犯 oral、esophageal、pharyngeal、laryngeal、conjunctival、anogenital mucosa。
• Tripe palms（手掌 rugated）通常見於 malignancy 相關的 AN；惡性相關多為 intraabdominal（通常是 gastric）腫瘤，可在癌症診斷前或後出現；治療惡性腫瘤後通常（usually）改善；曾多次被描述（repeatedly described）化療後皮膚改善（原文接著寫 remits with recurrences）。p.2495–2496McKee：病灶有時（sometimes）在腫瘤切除後消退、隨腫瘤復發再出現。McKee p.628
• McKee 補充：oral lesions 有報告（reported）見於 25–50% 的 AN，至少 35% oral AN 有 malignancy；esophageal 侵犯罕見（rare），但幾乎都與惡性腫瘤（特別是 GI）有關；oral lesions 通常不帶色素。McKee p.627
• McKee 補充：AN 見於最多 51% Down syndrome（可能因 insulin resistance）；benign familial AN 為 AD、女性較多、通常幼兒期發病。McKee p.628

Etiology & pathogenesis（病因與機轉）

• Insulin resistance／hyperinsulinemia 時，過多 insulin 結合 keratinocytes 與 fibroblasts 上的 IGF1 receptor104-05 115-49，可能（may）因此造成異常增生；IGF1 receptor 表現在 basal keratinocytes。p.2495
• Type A 與 Type B syndrome：部分（a subset of）hyperandrogenism + insulin resistance + AN 的女性，可找到 insulin receptor loss-of-function mutation 或 anti–insulin-receptor antibodies。
• FGFR3 mutation 的 Crouzon、SADDAN（severe achondroplasia with developmental delay and AN）在沒有 hyperinsulinemia 或肥胖時也會有 AN。
• High insulin 刺激 ovarian androgens 與 ovarian hypertrophy with cystic changes；PCOS 的 AN 對 antiandrogen 反應不穩定103-31，表示 hyperinsulinemia 比 hyperandrogenism 重要。p.2495
• Drugs（有報告）：systemic glucocorticoids、nicotinic acid、estrogens（如 diethylstilbestrol）；McKee 另列 oral contraceptives。p.2496McKee p.627

Histopathology（病理）

• Papillomatosis 與 hyperkeratosis，acanthosis 很少；basal layer hyperpigmentation 不一定，多數學者認為（by most）咖啡色來自 hyperkeratosis。p.2495
• McKee：delicate elongated papillomatosis、hyperkeratosis、slight acanthosis，有時（sometimes）與 atrophy 灶交替；偶有 keratin-filled cysts 像 seborrheic keratosis；melanin 通常沒有明顯增加。Tripe palms：hyperkeratosis、acanthosis、papillary dermal hypertrophy。McKee p.628

Management（治療）

• 治療通常無效：topical calcipotriol、salicylic acid、glycolic acid peels、urea、topical／systemic retinoids 只有個案成功；long-pulsed alexandrite laser 1 例有效。p.2496
• 可找到病因時，治療病因可能有益：部分（some）肥胖者減重後改善或消退；metformin 有理論上好處；停用致病藥物通常會清除。

3. Diabetic Thick Skin: LJM, Scleroderma-like Syndrome & Scleredema（糖尿病厚皮症候群）

共同機轉：dermal collagen 與 mucopolysaccharides 的生化改變，沉積增加、分解不良，可能與 AGEs 有關。p.2496

Limited joint mobility（LJM，cheiroarthropathy）

• 手指皮膚與 periarticular connective tissue 緊繃增厚 → painless loss of joint mobility；通常從第五指 DIP 開始往近端進展，也可侵犯 elbow、knee、foot。p.2496
• Joint space 本身不受影響，LJM 不是 true arthropathy104-05。
• Prayer sign：雙手合掌、手指分開時，掌面與指間關節無法貼合104-05。
• Type 1 DM 成人 30–50% 有 LJM，Type 2 也常見；與糖尿病病程長、血糖控制差相關；一項縱向前瞻研究：HbA1c 每升 1 單位，LJM 風險增 2.5 倍；可能與 microvascular disease 相關。
• Intensive insulin therapy 是預防（可能也是治療）的核心；隨糖尿病照護改善，有報告 LJM 頻率下降 4 倍（fourfold）。LJM 治療困難：嚴格控糖 + physical therapy（維持主動活動度）。p.2496–2497

Scleroderma-like syndrome

• 皮膚可呈（may appear）thickened、waxy、smooth、adnexa 看似減少，像 scleroderma；與 systemic sclerosis 無關。p.2496–2497
• 雖可單獨出現，但常與 LJM 同時發生；與糖尿病病程、joint contracture 嚴重度及 retinopathy 相關115-49。p.2497
• 舊稱 「diabetic hand syndrome」似乎（it appears）即 LJM 與 scleroderma-like syndrome 的組合。

Scleredema diabeticorum

• Insidious、painless、對稱的 induration，位於 upper back 與 neck111-19，可延伸到臉、肩、前胸；nonpitting、woody、peau d'orange。p.2497
• 佔糖尿病人 2.5–14%；長期糖尿病合併 obesity，多為 Type 2；兒童沒有報告過111-19。
• Postinfectious scleredema（通常與 streptococcal pharyngitis 相關）變化相同，但發作常（often）突然，症狀通常（usually）隨時間緩解。
• 機轉推測（postulated）為 fibroblast 不受控地製造 extracellular matrix → collagen bundles 增粗、glycosaminoglycans（主要 hyaluronic acid）增加。
• 可有患處痛覺與輕觸覺下降、上肢與頸部活動度受限。
• 與 LJM、scleroderma-like syndrome 不同，scleredema 的存在與 retinopathy、nephropathy、neuropathy 或主要血管疾病不相關104-05 115-49（但缺乏大型前瞻研究）。
• 多數病人最後需要 insulin、難治、有多種糖尿病併發症。治療通常無效：radiotherapy、low-dose MTX、bath PUVA、extracorporeal photopheresis、factor XIII、PGE1 個案報告；減重與維持活動度的 physical therapy 可能有用（may be useful）。p.2497

McKee 補充：Scleredema（Buschke）

McKee p.621。兒童病例極少（only very rarely）與糖尿病相關；偶與 paraproteinemia（多為 IgG）相關，罕見（rarely）與 multiple myeloma 相關。

• Histology：epidermis 正常或稍薄；reticular dermis 明顯增厚（常取代 subcutaneous fat），eccrine glands 因此位在 dermis 上 1/3 或中段；collagen 增粗，特別在早期被 clear spaces 分開（dermal fenestration）。McKee p.622
• Mucin 量少，常需 Alcian blue、colloidal iron 特殊染色與多次 biopsy 才能證實；最多 1/3 病例特殊染色也看不到 mucin；fibroblasts 數目正常；mast cells 可增加。

4. Eruptive Xanthomas（發疹性黃色瘤）

• 1–4 mm reddish-yellow papules，位於 buttocks 與四肢伸側，成群出現，可融合成 plaques；通常無症狀。p.2497
• 底下常有嚴重 hypertriglyceridemia（>1000 mg/dL）111-36，可能是未診斷的糖尿病；uncontrolled DM 是 massive hypertriglyceridemia 的常見原因。
• Lipoproteins（主要是 chylomicrons）穿過真皮血管壁，堆積在 macrophages；早期以 triglyceride 為主，消退時 cholesterol 比例增加。
• TG >4000 mg/dL 可出現 lipemia retinalis（視網膜血管 pale pink 到 white、fundus milky）；未治療的嚴重 hypertriglyceridemia 還可有 abdominal pain、hepatosplenomegaly、pancreatitis、dyspnea。
• 治療：生活型態調整與控糖；皮疹反應快，通常 6–8 weeks 完全消退。

McKee 補充

• Yellowish papules with a red halo，好發 buttocks、shoulders、四肢伸側；常 pruritic，有時 tender；罕見 Koebner phenomenon111-36；最常見原因是 secondary hyperlipoproteinemia（diabetes、alcohol、drugs 如 estrogens、corticosteroids、retinoids）。McKee p.562
• Histology：superficial reticular dermis；早期 foam cells 可能很少，混有 lymphocytes 與 neutrophils；成熟病灶以 foamy xanthoma cells 為主；可有 extracellular lipid（其他 xanthoma 少見）；oil red O、Sudan 陽性；xanthoma cells 表現 CD68。McKee p.559, 562
• DDx：granuloma annulare（都有真皮 interstitial histiocytes 與程度不一的 mucin），但 necrobiosis 與 palisading 都不是 eruptive xanthoma 的特徵，perivascular infiltrate 是 histiocytes 而非 lymphocytes；有 urate-like crystals 的病例曾被誤診為 gout。McKee p.562–563
• Myxedema（hypothyroidism）病人 hyperlipidemia 風險增加，可出現 eruptive 與 tuberous xanthomata114-16。McKee p.614

5. Cutaneous Infections & Diabetic Foot Ulcers（感染與糖尿病足潰瘍）

Infections（感染）

• 沒有強力證據顯示糖尿病人「整體」感染易感性增加，但某些皮膚感染較常見、較嚴重或併發症較多。p.2497
• 部分研究未能偵測細胞層次缺陷，但其他研究顯示 Leukocyte chemotaxis、adherence、phagocytosis 受損，特別是在 hyperglycemia 與 diabetic acidosis 時103-49；cutaneous T-cell function 也下降。p.2498

Table 137-2，p.2498。

Diabetic ulcers（糖尿病潰瘍）

• Foot ulcers 發生於 15–25% 糖尿病人；下肢截肢風險估計（estimated）為一般人 10–30 倍；下肢潰瘍佔糖尿病住院的 25%，是 84% 截肢的直接原因；足潰瘍者 14–24% 最後截肢。p.2498
• Callus formation 先於骨突處組織壞死破皮（通常在 great toe 與足底、first and/or second metacarpophalangeal joints 上方，原文用語）；潰瘍周圍有一圈 callus，可深及關節與骨頭108-11；併發 soft-tissue infection 與 osteomyelitis。
• Peripheral neuropathy、pressure、trauma 被認為（thought to）扮演重要角色；neuropathy 是主要預測因子之一（one of）；足部變形（Charcot arthropathy）造成過度足底壓力；314 位潰瘍病人中最常見原因是不合腳的鞋襪。
• Callus 代表過度摩擦，常先於足潰瘍出現108-11；穿跑步鞋可減少 callus。
• Risk factors：過去足潰瘍、曾截肢、糖尿病 >10 years、視力差（poorer than 20/40）、onychomycosis、血糖控制差、monofilament insensitivity。p.2498–2499
• Standard therapy（neuropathic ulcer）：debridement、off-loading（常需 non–weight-bearing）、moist wound care103-49、protective dressings；同時處理 stasis dermatitis、leg edema、感染。p.2498
• Adjuvant：recombinant PDGF 在配合 off-loading、debridement、控制感染時有 modest benefit；bilayered living skin equivalent 12 週癒合 56% vs standard care 38%；現有研究不支持常規使用，但這些 biologic 方法可能（may）在大潰瘍（>2 cm）或標準治療反應差者的治療中有角色。p.2498–2499
• Fig. 137-6 流程圖（有潰瘍時）：足部脈搏摸不到 → 非侵入性血管評估，ankle-brachial index ≤0.8（TcPO2 = 20）代表有臨床意義的動脈阻塞 → 轉介血管照護、以可移除裝置去除壓力、治療感染。脈搏摸得到（或血管評估未達上述標準）→ 依有無 cellulitis／osteomyelitis 臨床徵象做 sharp debridement、去除壓力（有徵象者另需考慮（consider）osteomyelitis 評估並開始適當抗生素）→ moist wound healing、以 compression 減少水腫；4 週內有改善 → 定期追蹤、足部照護衛教、處理可改變的危險因子；未改善 → 檢查遵從性、重新評估感染、考慮輔助治療。p.2499，Fig. 137-6

Prevention（預防，最重要）

• HbA1c 每增加 1%，足潰瘍風險幾乎成比例增加；每次門診都應做足部檢查。p.2499
• 無法感受 Semmes-Weinstein 10-g monofilament = 該足缺乏 protective sensation。
• 有 tinea pedis 要治療；戒菸；多專科團隊照護。p.2499–2500
• 有潰瘍病史者 reulceration：34%（1 年）、61%（3 年）、70%（5 年）。p.2500

Table 137-3，p.2500。

• McKee：Clavus（corn）極常見、疼痛，好發於腳趾背側或外側，常因鞋子不合腳；組織為深的 keratin-filled depression，其下表皮常萎縮，granular layer 常消失並有 parakeratosis103-18；沒有 koilocytes 與不規則 keratohyalin granules，可與 plantar wart 區分103-18。McKee p.107
• McKee：Callus 不痛，多在 ball of foot 或 heel，來自 pressure 或足部變形；手掌病灶來自 chronic rubbing（如 mousing callus）103-18；組織與 clavus 相似，為 keratin-filled epidermal dell 伴 hypergranulosis。McKee p.107
• Ch48：punctate palmoplantar keratosis 的鑑別診斷包括 verruca vulgaris、corns over pressure points、porokeratosis punctata palmaris et plantaris103-18、keratosis punctata of the palmar creases 等。Ch48 p.820
• Ch196：salicylic acid 3–6% 軟化角質使鱗屑脫落；濃度 >6% 具組織破壞性103-18；Table 196-4 列 calluses、corns、warts 的 FDA 核准濃度為 plaster 12–40%。Ch196 p.3619

6. Necrobiosis Lipoidica（類脂質漸進性壞死）

• 1932 年 Urbach 命名為 necrobiosis lipoidica diabeticorum；因不是所有病人都有糖尿病，現在稱 NL。p.2500

Clinical features（臨床表現）

• 典型：一到數個邊界清楚的 yellow-brown plaques 位於 anterior pretibial；邊緣 violaceous、不規則、可隆起變硬。p.2500
• 早期常（often）為 red-brown papules／nodules，可像 sarcoid 或 GA；之後變平，中央 yellow／orange 萎縮，常（commonly）可見 telangiectasias → 「glazed-porcelain」sheen。
• 其他好發部位：ankles、calves、thighs、feet；15% 病人在 upper extremities 與 trunk 出現病灶，較偏 papulonodular114-16。p.2500–2501
• 多數無症狀，曾有疼痛與癢的報告；plaque 可有 anesthesia。p.2501
• 病程常（often）indolent，自發緩解 <20%。
• 最嚴重的併發症是 ulceration：腿部病灶約 13–35%；少數（a few）慢性潰瘍性 NL 有發生 squamous cell carcinoma 的病例報告114-16；NL 與 GA、sarcoidosis 的相關（association）有多篇報告。

Epidemiology & pathogenesis（流行病學）

• 平均發病年齡約 30 歲；女:男約 3:1。p.2501
• 1966 Mayo Clinic：171 位 NL 中 67% 診斷時有糖尿病，另 5–10% 有 glucose tolerance 異常；1999 年 65 位 NL 追蹤 15 年只有 11% 有糖尿病。
• 反過來，糖尿病人中 NL prevalence 只有 0.3–3%；NL 仍是糖尿病的有效 marker。
• 高血糖程度與糖尿病控制好壞，看起來與 NL 的出現不相關110-31 111-19。

McKee 補充

• Diabetes 與皮膚病灶的時序：先診斷糖尿病最多 62%、同時出現最多 24%、NL 先出現最多 14%；治療糖尿病不影響皮膚病程；糖尿病人胰臟移植後可改善或消失。McKee p.321
• 女:男 3.3:1；糖尿病相關者多在第四個十年，非糖尿病者多在第五個十年；ulceration 最多 13%（McKee），男性與糖尿病者較多。McKee p.321
• 糖尿病人 prevalence 約 3/1000。McKee p.322
• 臉或頭皮的所謂 atypical NL 較可能是 elastolytic granuloma 的變異，且很少有糖尿病。McKee p.321

Histopathology（McKee 為主）

• Hallmark：palisading necrobiotic granuloma，大片、常融合的 necrobiosis，通常（usually）以 lower dermis 為中心，superficial dermis 與 subcutaneous fat 也可受侵犯（脂肪受侵犯時主要在 septa）。McKee p.322–323
• Necrobiotic collagen eosinophilic、常呈 hyalinized；周圍 lymphocytes、histiocytes；lymphoid aggregates（可有 germinal center）常見；plasma cells 幾乎都有；通常（usually）可見 epithelioid histiocytes 與 giant cells；elastic tissue 消失。McKee p.323
• Necrobiotic foci 中幾乎都有 lipid droplets（oil red O、Sudan IV，frozen tissue）；cholesterol clefts 少見。
• Vascular changes（仔細尋找常可見）：血管壁增厚、intimal proliferation、管腔狹窄，偶有 thrombi；合併糖尿病或其他系統性疾病者較明顯；血管壁典型（typically）因 diastase-resistant PAS-positive 物質而增厚。McKee p.322–323
• Palisading granuloma with necrobiosis 較常見於糖尿病相關型；sarcoidal type（naked epithelioid granulomas、necrobiosis 少）較常見於非糖尿病型（舊稱 Miescher granuloma），但兩者重疊很大，多數病例（in the majority of cases）無法單憑組織判斷。McKee p.323–324
• 有 anesthesia 的病灶，S100 可見 necrobiosis 區神經纖維被破壞；DIF 部分病例可見血管壁 IgM 與 C3。McKee p.322, 324

McKee Table 9.1，McKee p.320（節錄）。NL 與 necrobiotic xanthogranuloma 的區分：後者有大量 necrobiosis、許多 cholesterol clefts、bizarre 與 Touton giant cells，McKee p.325。

Management（治療）

• 治療令人失望，依據多為個案與小型無對照研究。p.2501
• 早期 potent topical glucocorticoids 可能減緩進展；intralesional steroid 打 active border 可見改善，但要考慮 ulceration 風險；少數個案報告與 1 個 6 人系列顯示短期 systemic glucocorticoids 有益。
• Aspirin + dipyridamole 結果不一；TNF-α inhibitors、topical retinoids、topical PUVA 有個案支持；有報告 fumaric acid esters（18 人）臨床與組織改善。
• 原則「do no harm」，重點在預防潰瘍；潰瘍照一般糖尿病潰瘍原則處理；數位病人以 cyclosporine 使潰瘍癒合110-31；頑固潰瘍最後手段為切除到 fascia + split-thickness skin graft。

7. Granuloma Annulare, Diabetic Dermopathy & Acquired Perforating Disorders

Granuloma annulare（環狀肉芽腫，見 Chap. 34）

• 與糖尿病的關聯比 NL 弱；多數 GA 病人健康、沒有全身疾病。p.2501
• Dabski 與 Winkelmann：localized GA 中 9.7%、generalized GA 中 21% 有糖尿病112-28；另一小型回溯性 case-control 研究：GA 病人糖尿病盛行率 18% vs 年齡配對對照 8%。
• 有印象認為糖尿病較常見於 adult-onset GA，以及 generalized 或 perforating GA，這些病人病程傾向（tend to）較慢性、易復發110-31 112-28。

Diabetic dermopathy（shin spots，糖尿病皮膚病變）

• 1964 年提出為糖尿病皮膚 marker；Binkley 命名 diabetic dermopathy，對應 retinopathy、nephropathy、neuropathy 的病理變化。p.2501
• Small（<1 cm）、atrophic、pink 到 brown 的 scar-like macules，位於 pretibial；無症狀，1–2 years 內消退，留輕微萎縮或色素減退；新病灶不斷出現，所以看起來像持續存在。
• 173 位糖尿病人研究：shin spots 的發生與糖尿病病程及 retinopathy、nephropathy、neuropathy 相關101-03 110-31；與 obesity、hypertension 無關。p.2501–2502
• Prevalence（Sweden）：Type 1 33%、Type 2 39%、controls 2%；非糖尿病者從健康醫學生 1.5% 到非糖尿病內分泌病人 20%；病程越長越多，男性較多。p.2502
• 很可能（likely）與先前外傷有關：Lithner 以熱、冷傷害可在糖尿病人腿上誘發，非糖尿病對照則癒合無殘留。
• 個別病灶不需治療，也不直接增加 morbidity。

Acquired perforating disorders（後天穿透性皮膚病，見 Chap. 71）

• Transepidermal elimination（「spitting」）變性的真皮成分；包括 Kyrle disease、reactive perforating collagenosis、perforating folliculitis、elastosis perforans serpiginosa。p.2502
• 臨床為 pruritic、keratotic papules，主要在四肢伸側109-28，也可在軀幹與臉；許多為 follicular，中央有明顯 keratotic plug；可群聚或融合成 verrucous plaques。
• 治療通常不成功；retinoic acid、topical glucocorticoids、PUVA 部分有效109-28。
• McKee 補充：成人後天型 reactive perforating collagenosis 主要與 diabetes mellitus 與 renal failure 相關；約 10% 腎衰竭病人有 perforating collagenosis，多數同時有糖尿病，透析前後都可發生，病人有 generalized pruritus 與結痂丘疹109-28。McKee p.340–341
• McKee：RPC 典型為輕微外傷（抓、蟲咬）後的 papule → umbilicated，中央為 parakeratotic debris、變性 collagen、發炎細胞，下方表皮變薄並有垂直方向 collagen 穿過；extruded debris 中沒有 elastic fibers；reactive 與 acquired 型組織相同，需臨床區分。Perforating folliculitis 也與 renal failure、diabetes 相關。McKee p.341–342

8. Bullosis Diabeticorum（糖尿病性水疱）

Clinical features（臨床表現）

• 下肢在沒有其他可證實原因下突然自發出現水疱101-41，是糖尿病罕見但具特徵性的表現。p.2502
• 位置：lower extremities，通常 toes、feet、shins，長在正常皮膚上；偶爾侵犯 distal upper extremities111-19。
• 通常不痛不癢；2–5 weeks 癒合，很少留疤；可多年反覆成批出現。
• 研究排除其他水疱病，porphyrin metabolism 正常。
• Histology：分離層次不一致，從 intraepidermal 到 subepidermal；沒有一致的 immunopathologic features。
• 病程良性，不會侵犯大面積體表；唯一嚴重併發症是 secondary infection（懷疑時培養 + 適當抗生素），其餘為 supportive therapy114-16；重要的是正確診斷、排除需要毒性全身治療的水疱病，衛教、安撫、傷口照護。

Etiology & pathogenesis（機轉）

• 原因不明；病人沒有先前外傷或感染病史111-19。p.2502
• 一項研究發現 糖尿病人 suction-induced blister 形成閾值降低104-05（非糖尿病者 suction blister 時間也隨年齡縮短），提示（suggests）皮膚脆弱性增加可能扮演角色；或許（perhaps）與 AGEs 有關。

Table 137-4，p.2502。

McKee 補充

• 約 0.16% 糖尿病人；男:女 2:1；有時（sometimes）輕微疼痛或灼熱；水疱數 mm 到數 cm，可迅速變成 hemorrhagic；常復發、數週癒合不留疤；罕見（rarely）續發潰瘍與感染，曾報告合併 osteomyelitis。McKee p.632
• 機轉推測 vascular 或 neurologic；偶見水疱上方 epidermal infarction；高血糖期間較易發生；雖以肢端為主，外傷似乎通常不涉及（does not seem to be generally implicated）。
• Histology：subcorneal、suprabasal 或 subepidermal 分離，可伴 spongiosis101-41；差異可能（may）至少部分來自病灶年齡（再上皮化使 subepidermal 看似 intraepidermal）；2 例 EM 顯示 subepidermal 者分離在 lamina lucida，可缺 hemidesmosomes 與 anchoring filaments。
• DIF almost invariably negative。
• DDx：subepidermal 者要與 EBA（皮膚脆弱、BMZ IgG）與 PCT（血管周 PAS+ diastase-resistant hyaline、caterpillar bodies）鑑別；intraepidermal 者考慮 dyshidrotic eczema，但本病缺乏明顯發炎浸潤。

9. Summary: Correlation with Diabetic Control & Microvascular Disease（重點比較）

10. Obesity & Metabolic Syndrome（肥胖與代謝症候群）

• BMI = 體重（kg）÷ 身高（m）²；WHO：overweight BMI >25、obesity >30 kg/m²；NHANES 2012 美國成人 35% 肥胖。p.2502–2503
• 肥胖的皮膚生理變化：epidermal barrier 改變、出汗增加且皺摺較大、intertriginous 皮膚 pH 上升、lymphatic drainage 差、傷口癒合差（animal models）、微血管反應受損。p.2503

Table 137-5，p.2503。

Table 137-6，p.2503。重點是 abdominal（central）obesity，而不只是 BMI 增加。

Genetics & hormones（與皮膚相關的基因）

• Leptin：脂肪組織依總脂肪量分泌；罕見人類病例顯示 leptin deficiency → 極度肥胖、hyperphagia、糖尿病、不孕，補充 leptin 可逆轉；但多數肥胖者是 leptin resistant（血中濃度高）。Congenital 與 acquired lipoatrophy（HIV／HAART）leptin 低，leptin 治療可改善 insulin resistance 與血脂。p.2503
• POMC：切割後產生 5 種 melanocortin receptors 的 agonists；MC1R 在 melanocytes（突變 → red hair、fair skin）；研究估計 MC4R inactivating mutation 佔嚴重早發肥胖最多 6%；complete POMC deficiency → obesity、pale skin、red hair。p.2503–2504
• AgRP：hypothalamic melanocortin receptor antagonist；與小鼠 agouti 基因相關（過度表現 → yellow coat 與肥胖）。p.2504
• Ghrelin：胃分泌、促食慾，餐前上升；gastric bypass 後分泌改變，可能是手術長期成功的原因之一。
• Management：飲食、運動、行為改變；合併共病的高風險者可考慮藥物（orlistat、lorcaserin 等）；臨床重度肥胖者手術可能適合。Liposuction 去除大量皮下脂肪也不能改善代謝危險因子。p.2504

11. Thyroid Disease（甲狀腺疾病）

Epidemiology（流行病學）

• 全球 goiter 約 7 億人，多因 iodine deficiency；美國 hyperthyroidism 整體 incidence 估計（estimated）約 1%（老年女性可能高 4–5 倍）；篩檢發現 hypothyroidism 4.6%，其中 >90% 無症狀。p.2504
• Graves disease 佔 hyperthyroidism 60–80%；三聯：autoimmune thyroid disease、eye disease、thyroid dermopathy；其次是 toxic multinodular goiter（較常見於低碘地區，特別是 >50 歲）。
• Congenital hypothyroidism 是最常見可治療的智能障礙原因（最多 1/3000 新生兒）；孕婦 0.2% 有 Graves，其新生兒只有約 1% 有甲亢，多數（most）因母體 thyroid-activating autoantibodies 傳遞。p.2504–2505
• 篩檢首選：TSH（hypothyroidism 升高、hyperthyroidism 下降或測不到）；hypothyroidism 最常見原因：Hashimoto thyroiditis 與甲亢治療後的 thyroid ablation。p.2504

Cutaneous manifestations of hyperthyroidism（甲亢的皮膚表現）

• 皮膚 soft、warm、velvety，像嬰兒皮膚。p.2505
• Pruritus 可以是甲狀腺疾病的表現；評估沒有明顯皮疹的 diffuse pruritus 常包括甲狀腺檢查102-28。
• Hair：常（often）soft、fine，某些病例可有類似 telogen effluvium 的 diffuse nonscarring alopecia。
• Nails：常（frequently）soft、shiny、brittle、生長加速；少數有 Plummer nails（concave + distal onycholysis），但不具 pathognomonic。
• Vitiligo 在 Graves disease 似乎（appears）較多（其他甲亢則否），常早於甲狀腺診斷，甲亢治療後不改善。
• Hyperpigmentation 類似 Addison disease（palmar creases、gingiva、buccal mucosa，深膚色者通常較明顯）；推測是 cortisol 代謝加速 → corticotropin（ACTH）增加115-44。p.2506
• 心輸出量增加、周邊阻力下降 → 皮膚血流增加 → facial flushing、palmar erythema；代謝增加加上周邊血流增加與體溫調節失常 → 也可 generalized hyperhidrosis 與 high-output cardiac failure。
• 數項研究發現 chronic urticaria 病人甲狀腺疾病比例遠高於對照（機轉不明）；有報告 levothyroxine 可改善部分甲狀腺疾病（特別是 Hashimoto）病人的 urticaria，但缺乏強力證據。Graves 另報告合併 DH、Sweet syndrome、pemphigoid gestationis、vitiligo、PV、anetoderma、mid-dermal elastolysis。

Thyroid dermopathy（pretibial myxedema）

• 改稱 thyroid dermopathy 是因為病灶可發生在身體任何部位，不限 pretibial，而且名稱不暗示 myxedema 是原因114-16 115-44。p.2505
• 最常見於 Graves，也有 Hashimoto 報告；通常是晚期表現；幾乎所有病人都同時有 thyroid ophthalmopathy。
• Thyroid dermopathy 與 acropachy 是自體免疫過程嚴重度的 marker，預示嚴重 ophthalmopathy 的風險114-16。
• 典型為雙側、painless、nonpitting nodules 與 plaques，顏色不一、waxy、indurated；最常在腿伸側；可有 peau d'orange。p.2505–2506
• Elephantiasic variant：<1% Graves，脛前漸進增厚、gray-black hyperpigmentation、woody firm edema 與結節。p.2506
• Biopsy：dermis 增厚、collagen fibrils splayed、間質大量 mucin（通常 hyaluronic acid）。
• 確切機轉仍不清楚；可見結合 fibroblast 上 TSH receptor（TSHR）的 autoantibodies，可能觸發 glycosaminoglycans 合成115-44；但無 dermopathy 者也有此抗體，表示可能（likely）還有其他因素；下肢 dependent edema 可能解釋好發部位。

Thyroid acropachy（甲狀腺肢端病）

• Digital clubbing + 手足軟組織腫脹 + 特徵性 periosteal reaction。p.2506
• 非常罕見；幾乎都合併 thyroid dermopathy 與 exophthalmos；典型在甲亢診斷與治療之後出現115-44；也有 hypothyroid 或 euthyroid 報告。
• Clubbing 最常在第 1、2、5 掌骨、手的近端指骨、第一蹠骨與足近端趾骨；X 光為手或腕的 lamellar periosteal reaction，長骨很少；有人建議（suggested）以 bone scan 作為敏感的輔助診斷方法。
• 一大型病例系列中，thyroid acropachy 病人 80% 為吸菸者（比例不成比例地高）。

McKee 補充：Localized（pretibial）myxedema

• 見於 3–5% hyperthyroidism（Graves）；Graves 三聯：exophthalmos、thyroid acropachy（clubbing + subperiosteal new bone）、pretibial myxedema；通常在 Graves ophthalmopathy 之後出現。McKee p.614
• Graves 病人中 10% 臨床上不是甲亢（可為 hypo- 或 euthyroid）；罕見與 Hashimoto 相關。
• Pink 或 yellow waxy plaques、nodules，最常在小腿 anterolateral；nonpitting；部分病人有 peau d'orange，secondary hypertrichosis 偶爾明顯；小病灶通常無症狀或微癢，大 plaque 常痛；少見於非典型部位（arms、shoulders 等），最可能與外傷有關（如 scars）。
• 完全緩解最多 26%（視疾病嚴重度而定）；吸菸是 pretibial myxedema 與 Graves ophthalmopathy 的危險因子。McKee p.615
• Histology：epidermis 常 hyperkeratotic、follicular plugging（重者 papillomatous、acanthotic）；reticular dermis 大量 mucin 分開 collagen bundles；stellate fibroblasts 可見但數量通常不增加（elephantiasiform 者或許例外）；DIF 通常陰性（曾在淺層乳頭真皮發現 granular IgM）。McKee p.615
• Mucin（hyaluronic acid）染色：colloidal iron（blue-green）、Alcian blue pH 2.5 陽性但 pH 0.4 陰性、mucicarmine 陽性、PAS 陰性、toluidine blue metachromasia；hyaluronidase sensitive。McKee p.613
• 罕見無甲狀腺病的「pretibial myxedema」病人，切片傾向（tend to）呈 stasis 變化，可協助鑑別。McKee p.614

Cutaneous manifestations of hypothyroidism（甲低的皮膚表現）

• 核心體溫下降、周邊血管收縮 → 皮膚 cool、pale；xerosis 可像 acquired ichthyosis；組織學 epidermis 變薄、hyperkeratosis with follicular plugging；分布全身，可與 atopic dermatitis、keratosis pilaris 區分。p.2507
• 可見 yellow-orange 皮膚：beta-carotene 在角質層堆積（被認為來自肝臟轉換成 vitamin A 減少）；這種「pseudojaundice」不侵犯 sclerae。
• 罕見造成 acquired palmoplantar keratoderma，thyroxine 治療反應好。
• Myxedema 是 hypothyroidism 最典型的表現，與 Graves 的 thyroid dermopathy 不同114-16：真皮堆積 mucopolysaccharides（hyaluronic acid、chondroitin sulfate），治療甲低後傾向（tends to）消退；傾向全身性，但四肢可較明顯。
• 臉部：broadened nose、thickened lips、puffy eyelids、macroglossia；皮膚可 doughy、swollen、waxy，但 nonpitting；傷口癒合差。
• Hair：coarse、dry、brittle、生長慢；diffuse 或 patchy alopecia；telogen 增加，急性發作可 telogen effluvium；可有特徵性 眉毛外 1/3 脫落；也可使背、肩、四肢 lanugo 增加。Nails 生長慢，可厚而脆，有縱橫紋。
• Goiter 病人：recurrent laryngeal nerve 受壓可致 hoarseness；極端情況下大型 retrosternal goiter 可造成 Pemberton sign（舉臂時 facial plethora）。
• Hashimoto 相關：alopecia areata、vitiligo、connective tissue disease（lupus、dermatomyositis）、bullous pemphigoid、DH、chronic mucocutaneous candidiasis。

McKee 補充：Generalized myxedema

• 嚴重 hypothyroidism；可呈 pale yellow，來自 edema、anemia 與 carotenemia（carotenemia 特別見於 palms、soles、nasolabial folds）；皮膚 cool、dry、coarse、waxy、puffy，手足可 nonpitting edema；eccrine 與 sebaceous 分泌減少 → 可 xerosis、ichthyotic 或 asteatotic eczema。McKee p.613
• Histology：輕度 hyperkeratosis、偶有 follicular plugging；真皮變化常很細微、非診斷性，重者 collagen 輕度分離並有少量 mucin；fibroblast proliferation 不是特徵。McKee p.614

Etiology（病因）

• Graves：幾乎所有病人有結合並活化 TSHR 的 long-acting thyroid-stimulating autoantibodies；toxic adenoma 常有 TSHR mutation。p.2507–2508
• Hyperthyroidism 分 high radioiodine uptake（合成增加）與 low uptake（外源性或甲狀腺發炎釋放）。p.2508
• 無 goiter 的 hypothyroidism 最常見原因：Graves 手術或 radioiodine ablation；北美有 goiter 者最常見：Hashimoto。
• Bexarotene（RXR agonist，治療 CTCL）抑制 TSH → central hypothyroidism。
• Thyroid hormone 直接作用於 epidermis、hair、nails 與真皮 stromal cells；作用於 hair follicle bulge stem cells 調控毛髮週期。

Table 137-11，p.2508；Table 137-10 另列 TBG 增加（pregnancy、hepatitis、cirrhosis、AIP）與減少（nephrotic syndrome、acromegaly、Cushing syndrome 等）的疾病。

Table 137-8，p.2506。

Diagnosis & management（診斷與治療）

• 先測 serum TSH，異常再測 free T4；另可測 total T3、antithyroid antibodies（甲低可測 anti-TPO 與 lipid panel）。p.2507–2508
• 甲亢另可測 thyrotropin receptor antibodies、radioactive iodine uptake 與 imaging；thyrotoxicosis 的嚴重徵象包括 atrial fibrillation 與 fever。Table 137-7，p.2505；p.2504
• 甲亢：propranolol（症狀）、PTU（抑制 T4→T3）、methimazole（抑制合成）、radioiodine ablation、手術；甲低：oral thyroxine 通常 75–150 µg/day，並注意 heart、lung、adrenal disease 的追蹤。Table 137-7，p.2505；Table 137-9，p.2507
• Table 137-9 另列甲低相關：congenital hypothyroidism 的 cretinism、「myxedema coma」。p.2507
• 皮膚表現主要靠恢復甲狀腺功能；但 thyroid dermopathy 與 acropachy 在甲狀腺治療後仍可持續。p.2509
• Thyroid dermopathy：topical glucocorticoids + compression 使用多年有部分成效；其他 systemic／intralesional steroids、octreotide、IVIG、plasmapheresis、pentoxifylline、complete decongestive physiotherapy；不建議手術切除（復發率高）；這些療法成效仍有爭議，依據為小型無對照病例系列與個案報告。
• Thyroid acropachy 沒有特定治療，症狀通常比 dermopathy 少；吸菸被認為（thought to）是 Graves 嚴重表現的危險因子，應強烈勸戒。

12. Parathyroid Disease, Calcinosis & Calciphylaxis（副甲狀腺疾病、皮膚鈣化與鈣化防禦）

At a glance（重點）

• 門診 hypercalcemia 最常見原因：hyperparathyroidism；住院病人：malignancy。p.2509
• Hypocalcemia 最常見原因：vitamin D deficiency 與手術造成的 hypoparathyroidism。
• Primary hyperparathyroidism 年發生率約 20/100,000（1992 年起下降，可能反映頸部放射線使用減少）；多 >45 歲，女:男約 2:1。
• Hypocalcemia signs：Chvostek sign（敲顏面神經）、Trousseau sign（血壓計袖帶 → carpal spasm）、paresthesias、seizures、bronchospasm／laryngospasm、QT 延長。Table 137-12，p.2509

Hyperparathyroidism 的皮膚表現

• 皮膚表現少見但可很明顯；cutaneous (metastatic) calcinosis 被認為（thought to）部分來自 calcium 與 phosphate 同時上升：典型（typically）對稱分布、常在大關節上，或呈線狀排列的膚色堅硬 papules／plaques，可癢、可壓迫周圍組織。p.2509
• Chronic urticaria 也與 hyperparathyroidism 相關。
• Hyperparathyroidism + angiofibromas、collagenomas、café-au-lait macules、lipomas → 要檢查 MEN1（MEN1 gene；anterior pituitary、pancreas、parathyroid tumors）。
• 疑似 hyperparathyroidism：初始檢查首選 serum calcium 與 serum PTH；懷疑 malignancy 時測 PTHrP；相關病史包括 renal disease 與 head／neck irradiation。Table 137-13，p.2510
• Hypercalcemia 鑑別：PTH 增加（solitary adenoma、MEN1 multiple adenomas、tertiary hyperparathyroidism）；PTHrP 增加（SCC、renal、bladder、breast cancer、HTLV-1、lymphoma）；1,25-OH vitamin D 增加（sarcoidosis、過量攝取）；bone resorption 增加（myeloma、lymphoma、breast cancer）；renal failure；milk-alkali syndrome。Table 137-14，p.2510

Calciphylaxis（calcific uremic arteriolopathy）

• 最常發生於 chronic renal failure 與 secondary hyperparathyroidism103-09；也有 primary hyperparathyroidism、腎功能正常的報告。p.2509
• 其他危險因子：obesity、diabetes、protein C 或 S deficiency、warfarin。p.2509–2510
• 機轉：小到中型血管壁鈣沉積 → 血管阻塞 → 上方皮膚壞死。p.2510
• 臨床：先為 tender violaceous patches（可呈 mottled 或 reticular）→ induration、exquisitely painful → ulceration、eschar，可導致 gangrene103-09。
• 軀幹與四肢都可侵犯101-13；Fitzpatrick 寫最常見部位為 thighs、buttocks、breasts。
• 多數病人 calcium-phosphate product 正常，但常引用 >70 mg/dL 為危險因子。
• 診斷：血管壁鈣沉積 + 相符臨床。包含 subcutaneous fat 的 deep biopsy 若見小到中型血管 media 的鈣化可幫助診斷；也可見皮下鈣沉積與 fat necrosis115-44。p.2510–2511，Fig. 137-11
• 預後很差，死亡率最高 80%，通常死於感染101-13 103-09。p.2510
• 治療：優良傷口照護與感染控制；IV sodium thiosulfate（calcium-sequestering）累積病例報告療效佳（特別是腎病病人），雖缺大型試驗，短期無嚴重副作用；parathyroidectomy 對部分（非全部）calciphylaxis 合併 hyperparathyroidism 病人有效，但缺乏確切證據；cinacalcet 在 hyperparathyroidism 病人的部分病例報告顯示前景；hyperbaric oxygen 有小型病例系列報告。

McKee 補充：Calciphylaxis

• 常雙側對稱、癢且常疼痛，最常在下肢，較少在 breasts、buttocks、abdomen、penis；女性較多（約 2:1）103-09，多在第五個十年；livedoid violaceous plaques、ischemic necrosis 可深達 fascia，可有 bullae。McKee p.370
• McKee 寫死亡率最高 60%，多死於續發感染。McKee p.370
• 多數在 CRF 合併 secondary 或 tertiary hyperparathyroidism，常在透析；相當比例病人鈣磷正常；可疑 challenging agents：albumin、corticosteroids、warfarin、immunosuppressives。McKee p.371
• Histology：small- to medium-sized arteries 與 arterioles 鈣化115-44，管腔可有鈣化碎屑、thrombosis、intimal fibroblastic proliferation；可見皮下脂肪出血，部分病例有 fat necrosis 伴 lobular lymphohistiocytic infiltrate；interstitial calcification 少見。McKee p.371
• McKee ch13 另提到近期研究指向 osteopontin 可能是致病因子之一；另寫 calciphylaxis 可能部分（in part）來自血管平滑肌細胞的 osteogenic differentiation。McKee p.610

McKee 補充：Calcinosis cutis 分類

McKee Table 13.5，McKee p.608。

• Dystrophic 是最常見型，限於真皮與皮下、不侵犯內臟；scleroderma（特別是 CREST）傾向（tends to）局部沉積，特別在手指與骨突處101-13。McKee p.608–609
• Metastatic calcification 來自 hypercalcemia 或 hyperphosphatemia（CRF、hyperparathyroidism、sarcoidosis）；硬結節、斑塊可潰瘍流出 chalky 物質，常在大關節、iliac crest、flexures；指尖病灶通常很痛。McKee p.609
• Histology：H&E 為均質深藍色沉積，Von Kossa 染黑；周邊可有 foreign body giant cells，可 transepidermal elimination。McKee p.610

Hypoparathyroidism & pseudohypoparathyroidism

• Hypoparathyroidism：scaly、hyperkeratotic、edematous puffy skin；可有 paresthesias；曾報告 patchy alopecia、頭髮變稀；nails 可 brittle with transverse ridging；Hypoparathyroidism 合併 hypocalcemia 與 psoriasis flare 相關；血鈣恢復後皮膚常改善（提示（suggesting）來自鈣恆定改變而非 PTH 缺乏）。p.2510–2511
• Autoimmune polyglandular syndrome Type 1：hypoparathyroidism + chronic mucocutaneous candidiasis + adrenal failure；CMC 可早於 hypoparathyroidism，且鈣與 vitamin D 治療後不明顯改善；另有 dental enamel hypoplasia、vitiligo。p.2511
• Pseudohypoparathyroidism：end-organ 對 PTH 無反應；低鈣、高磷但 PTH 升高。Albright hereditary osteodystrophy：short stature、developmental delay、obesity、rounded facies、dental hypoplasia、短手足骨；第四掌骨短 → 第四指節凹陷（Albright sign）；可有 subcutaneous ossifications 與 calcifications。
• Primary hyperparathyroidism：80% 為 parathyroid hyperplasia、carcinoma 或 adenoma；secondary 最常因腎病（高磷、持續低鈣）；tertiary：長期 secondary 後自主分泌，高鈣下仍持續分泌 PTH。p.2511–2512
• Primary hypoparathyroidism 最常是甲狀腺手術時移除副甲狀腺（iatrogenic）。p.2512
• Keratinocytes 製造 PTHrP（與 PTH 用同一受體），被認為參與 keratinocyte 生長與分化，PTHrP–receptor 交互作用被認為在毛髮週期調控中扮演重要角色；SCC 等惡性腫瘤可分泌 PTHrP → malignancy-related hypercalcemia。p.2511
• Management：hyperparathyroidism 主要為部分或全部 parathyroidectomy；hypoparathyroidism 用 vitamin D 或其代謝物（如 calcitriol 0.2–1 µg/day）、elemental calcium 2–3 g/day、必要時補鎂。p.2512；Table 137-15，p.2511
• 疑似 hypoparathyroidism 的檢查：serum calcium、phosphorous、intact PTH；serum magnesium 排除 hypomagnesemia；ECG 排除 QT 延長。Table 137-15，p.2511

13. Disorders of the Adrenal Glands: Cushing Syndrome & Addison Disease（腎上腺疾病）

Cushing syndrome

• 慢性暴露於過量 corticosteroids；最常見原因為外源性類固醇。ACTH 來自 POMC，POMC 也切出 melanocyte-stimulating hormone。p.2512
• 常見皮膚主訴：easy bruisability、skin thinning；可出現輕度 hypertrichosis（常為 lanugo type）與 acne；明顯 hirsutism 與嚴重 acne → 考慮同時分泌 androgen 的腫瘤。
• 多條 violaceous striae >1 cm 寬，位於腹部或近端四肢，高度提示 Cushing（寬度與顏色可與懷孕、體重增加的 striae 區分）。p.2512–2513
• Central obesity + 四肢變細、moon facies（常伴發紅、telangiectasia）、buffalo hump、supraclavicular fat；男性可有 gynecomastia。p.2513
• Hyperpigmentation 少見，見於大量 ACTH（pituitary，或更常見 ectopic）；可有 acanthosis nigricans（insulin resistance）；dermatophyte 與 candidal 皮膚、指甲感染增加。
• Endogenous 發生率約 10/百萬/年，女性較多；Cushing disease = ACTH 過度分泌，通常來自 pituitary microadenoma；ectopic ACTH 罕見（rarely），最常見於 pulmonary carcinoid 或 small cell lung carcinoma；ACTH-independent：adrenal adenoma 或 hyperplasia；也見於 McCune-Albright syndrome 與 Carney complex（primary pigmented nodular adrenocortical disease）。
• Diagnosis：24-hour urine free cortisol（至少 2 次）、late-night salivary cortisol（2 次）或 low-dose dexamethasone suppression test；high-dose test 協助定位。Pseudo-Cushing：obesity、major depression、chronic alcohol abuse。p.2513
• Table 137-16 摘要：皮膚表現為 central adiposity（moon facies、buffalo hump）伴四肢變細、skin thinning 與 easy bruisability、violaceous striae、acanthosis nigricans、dermatophyte／candidal 感染增加、hyperpigmentation（rare）；相關：diabetes、hypertension、osteoporosis、irregular menses；治療：手術切除 pituitary 或 adrenal tumor、adrenal enzyme inhibitors、radiation。Table 137-16，p.2512
• Management：手術切除 ACTH 來源（neurosurgical resection 為 first-line）；頑固者：pituitary 病灶用 radiation，或以 adrenal enzyme inhibitors（如 ketoconazole）、adrenolytic agent mitotane 藥物治療。過去 bilateral adrenalectomy 常造成 Nelson syndrome（pituitary adenoma 增大、ACTH 不受抑制 → hyperpigmentation）。

Addison disease

• 腎上腺破壞 → glucocorticoids、mineralocorticoids（及 adrenal androgens）缺乏；西方 prevalence 約 120/百萬。p.2513–2514
• 最典型為皮膚與黏膜 hyperpigmentation，於 sun-exposed areas、flexural folds、skin creases（含 palmar creases）加重，也可出現在 scars114-26；只出現在長期 adrenal insufficiency，急性 adrenal crisis 不會有（除非原本就慢性）。p.2514
• Nails 可出現 longitudinal pigmented bands104-39。
• 機轉：cortisol 低 → 失去對 hypothalamus 與 pituitary 的負回饋 → POMC、ACTH、MSH 不受控制 → melanogenesis 增加114-26。
• Vitiligo 見於 10–20%；女性 axillary 與 pubic hair 可稀少（失去 adrenal androgens，男性有睪丸所以不會）；也可造成 auricular cartilage calcification（「petrified ears」）；Table 137-17 列為 calcification of auricular cartilage in men。p.2514；Table 137-17，p.2513
• Extracutaneous：weakness、anorexia、weight loss、abdominal pain、postural hypotension、hyponatremia、hyperkalemia。
• Etiology：過去最常見 tuberculosis，現在最常見 autoimmune（autoimmune polyglandular syndromes 1 與 2），可測到 21-hydroxylase、17-hydroxylase 抗體；其次為感染；AIDS 病人常見 CMV 與 Mycobacterium avium-intracellulare；fungal（histoplasmosis、blastomycosis 等）；Waterhouse-Friderichsen syndrome（雙側腎上腺出血，典型為 meningococcal infection）。p.2514
• Diagnosis：急性 crisis 先抽 cortisol 並立即給 IV hydrocortisone；慢性以 cosyntropin stimulation test（IV synthetic ACTH，30 與 60 分鐘測 cortisol）確診。
• 終身補充 glucocorticoids 與 mineralocorticoids；皮膚表現逐漸改善，但 auricular calcification 不會改善。p.2514–2515

14. Estrogen & Progesterone（雌激素與黃體素）

• Estrogen excess 最常見原因：外源性（口服避孕藥或荷爾蒙補充）；美國約 25% 育齡女性使用口服避孕藥；deficiency 最常見原因：menopause（約 50 歲）。p.2515
• Estrogen 補充可逆轉停經後表皮萎縮、恢復 collagen；estrogen 抑制 sebum，口服避孕藥可改善 acne，特別是 estrogen-dominant 製劑；懷孕時 progesterone 造成相對 androgen excess，部分病人 acne 加重。
• 產後或停用避孕藥後可 telogen effluvium；孕婦與使用合成雌激素者較容易出現：telangiectasias、palmar erythema、spider angiomas、色素變化。p.2515
• 懷孕時 nevi 與 melanoma 可變黑；nipples、linea nigra、genitalia 色素加深。
• Melasma（mask of pregnancy）：forehead、cheeks、nose、upper lip、chin、neck 不規則色素斑；與懷孕、口服避孕藥等因素相關，產後可改善但可持續或下一胎復發，停避孕藥後也可能持續；男性 melasma 極罕見（very rare），病因被認為是日曬或家族易感性。
• Autoimmune progesterone dermatitis 與 estrogen dermatitis：週期性經前發作的 polymorphous eruption（pruritus、eczema、urticaria）；前臂皮膚分別 subcutaneous 注射 estrogen 與 progesterone，papule 持續 >24 hours 為陽性；urticaria 型則以出現數小時內消退的立即 urticarial wheal 為陽性。p.2515–2516
• 口服避孕藥與 erythema nodosum 相關；懷孕與高 estrogen 與 hyperkeratosis of the nipples 相關。p.2516
• Estrogen deficiency：hot flashes、生殖器上皮萎縮、乳房變小；danazol、leuprolide、clomiphene citrate 可引起 pharmacologic menopause 與 flushing；停經後皮膚 wrinkling、xerosis、atrophy，另有報告 estrogen deficiency 使傷口癒合變差（estrogen 補充後改善）。
• Estradiol 最強（卵巢主要分泌）；estrone 主要在周邊組織合成；懷孕主要為 placenta 的 estriol；progesterone 可與 androgen receptor 交叉結合。
• Melasma 治療：Pigmentary Disorders Academy 建議 fixed triple-ingredient combinations 為 first-line；Kligman's formula：5% hydroquinone + 0.1% tretinoin + 0.1% dexamethasone；難治者 chemical peels（注意 PIH）、laser 結果不一；嚴格防曬。p.2516

15. Androgenic Hormones（雄性素）

• 女性 androgen excess 可來自 CAH：>90% 為 21-hydroxylase（CYP21A2）缺乏，autosomal recessive，17-hydroxyprogesterone 堆積。p.2516
• PCOS 約佔美國停經前女性 5%，特徵為 insulin resistance、polycystic ovaries 與 androgenic 皮膚表現（acne、hirsutism、androgenetic alopecia）；與 metabolic syndrome（obesity、hypertension、血脂異常、diabetes、heart disease）相關103-31。p.2516–2517
• Androgenetic alopecia：約 50% >40 歲男性；多數在 30 歲前就有徵象。p.2517
• 嚴重持續的 acne 要考慮 CAH、PCOS（女性）、androgen-secreting tumor，以及 rosacea、chemically-induced acne；anabolic steroids 也會造成 acne。
• Hirsutism 分布：beard area、chest、upper back、suprapubic；女性 AGA 通常保留前額髮線、頭頂瀰漫變稀。

Table 137-18，p.2517。檢驗在停用口服避孕藥 4–6 weeks 後、月經來潮前抽血最準確。

Etiology & pathogenesis（機轉）

• 男性 androgens 來自睪丸與腎上腺；女性來自卵巢與腎上腺；testosterone、progesterone、DHEA、DHEA-S 都是天然 androgens。p.2517
• Testosterone 經 5α-reductase 在周邊轉成 5α-DHT，與 androgen receptor 親和力更高；這在 AGA 的病理生理很重要。p.2516, 2518
• SHBG 下降（避孕藥中的 synthetic progestins、obesity、acromegaly、hypothyroidism、insulin resistance）→ 游離 androgens 增加，部分（in part）解釋這些狀況為何可合併 androgenic 表現。p.2518

Management（治療）

• 荷爾蒙驅動的女性 acne：antiandrogens，包括利尿劑 spironolactone109-17，或含低 androgenic／antiandrogenic progestins 的避孕藥，可能比傳統 acne 藥物有效（競爭性抑制 DHT 結合 androgen receptor）。p.2518
• Finasteride（5α-reductase inhibitor）治療 AGA；育齡女性禁忌（可能影響男胎生殖器與性腺發育）；男性副作用：depression、libido 下降、erectile dysfunction（部分停藥後仍持續）；與 high-grade prostate cancer 風險增加相關，但男性 prostate cancer 絕對風險未增加，且用於掉髮男性的類似資料未有報告；停經後女性大型研究無明顯效益。
• Cyproterone acetate（美國無）在其他國家以避孕藥配方治療 acne 顯示前景（shown promise）；flutamide 因致命性肝炎與胎兒影響很少使用。

16. Disorders of Growth Hormone: Acromegaly & Hypopituitarism（生長激素疾病）

• GH 由 pituitary 脈衝式分泌，青春期最高；GHRH 與 ghrelin 刺激、somatostatin 抑制；周邊作用多經肝臟 IGF1 間接作用；GH 拮抗 insulin。p.2518
• GH 過多在生長板未閉合前（兒童）為 gigantism，生長板閉合後（成人）為 acromegaly101-41；幾乎都是 pituitary adenoma。p.2518–2519

Acromegaly clinical features（臨床表現）

• Insidious；平均診斷年齡 40–45 歲；代謝：diabetes、hypertension、hyperlipidemia。p.2519
• 皮膚與外觀：臉部粗糙、frontal bossing、戒指／手套／鞋子／帽子尺寸變大；可見 macroglossia、prognathism（牙齒分開）；皮膚增厚近 doughy，前額與鼻唇溝深溝；頭皮可發生 cutis verticis gyrata；heel pads 與指腹增厚；指甲厚而脆；部分病人 hirsutism；hyperhidrosis 與 malodor 常見；許多人有 acanthosis nigricans 與多發 acrochordons（不論有無明顯糖尿病）101-41。
• Retinal angioid streaks（也見於 osteogenesis imperfecta、PXE）。
• Histology：papillary 與 superficial reticular dermis 大量 glycosaminoglycans；真皮常見 coarse collagen bundles、elastin 正常、fibroblasts 增加。
• 美國每年約 11/百萬；Carney complex 約 10–12%、McCune-Albright syndrome 約 20% 有 acromegaly；極罕見（very rarely）來自 hypothalamic 或 ectopic（small cell lung cancer、carcinoid）。

Diagnosis & management（診斷與治療）

• Serum GH 因脈衝分泌不可靠；serum IGF1 24 小時穩定，可作 surrogate，acromegaly 升高。p.2519
• OGTT：在適當臨床情境下（in the proper clinical setting），口服 75 g glucose 後 1–2 hours，GH 無法抑制到 <1 ng/mL 即可診斷。
• Treatment：transsphenoidal resection；殘存病灶用 somatostatin analogs（octreotide）或 GH receptor antagonists；頑固者 radiation。p.2519；Table 137-19，p.2519
• Table 137-19 皮膚表現摘要：手足增大且 doughy、ring／glove／shoe／hat size 增加、prognathism（牙齒分開）、frontal bossing、macroglossia、cutis verticis gyrata、acanthosis nigricans、hirsutism、hyperhidrosis、thick brittle nails；診斷：IGF1 升高、OGTT 無法抑制 GH。Table 137-19，p.2519

GH deficiency & panhypopituitarism

• 兒童 GH deficiency：short stature（補充 GH 可矯正）；成人：lean body mass 減少、肌力與運動能力下降（部分因 decreased sweating）、活力喪失。p.2519–2520
• Panhypopituitarism 曾描述的皮膚表現：fine wrinkling、decreased pigmentation（pale skin）、pubic 與 axillary hair 減少或消失；症狀可能（may）反映 pituitary 調控的多種內分泌系統失衡，包括 hypothyroidism 的表現。p.2521
• Causes：nonfunctioning pituitary adenoma、craniopharyngioma 等 mass lesions；TB、histoplasmosis；Sheehan syndrome（產後 pituitary infarction）；pituitary apoplexy；lymphocytic hypophysitis；infiltrative（hemochromatosis、sarcoidosis、Langerhans cell histiocytosis）；head trauma；surgery 或 radiation。Table 137-20，p.2520