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Fitzpatrick 9e · Part 20 Neoplasia

Ch.117 Histiocytosis 組織球增生症

原書 p.2018–2041 · 考題共 9 題(已有詳解 9 題) · 最後更新:

101 年 1 題、103 年 1 題、104 年 1 題、109 年 3 題、113 年 1 題、114 年 2 題

題目取自臺灣皮膚科醫學會專科醫師甄審筆試試題,答案為學會公告的標準答案;重點與詳解依據 Fitzpatrick's Dermatology, 9th Edition 與 McKee's Pathology of the Skin, 5th Edition 整理
本章目錄

重點整理

螢光=考過(後附題號)紅框=易錯陷阱粗體數字=門檻值

1. Definition & Classification(定義與分類)

  • Histiocytoses 是一群罕見的 neoplastic 與 reactive 疾病,特徵是 myeloid cells 在多個器官增生,且對皮膚有偏好;分為 Langerhans cell histiocytosis(LCH)與 non–Langerhans cell histiocytosis(N-LCH)。p.2018
  • LCH 新定義:罕見、heterogeneous 的 dendritic cell neoplasm;特徵是 CD1a / S100B / CD207 陽性、核呈 bean-shaped(豆狀)的 mononuclear cells104-04 109-06 114-47,浸潤單一器官系統(最常見是 bone,也可是 skin)或多個器官系統。p.2019
  • 歷史上曾分 4 型:Hashimoto-Pritzker disease、eosinophilic granuloma、Hand-Schüller-Christian(HSC)disease、Letterer-Siwe disease;Lichtenstein 於 1953 年把後三者合併為 histiocytosis X;Nezelof 於 1973 年因 Birbeck granules 稱病灶細胞為 “Langerhans-like” cell。p.2019–2020
  • 2010 年發現 BRAF-V600E somatic point mutation(約 60% 的 LCH),結論是 LCH 為 clonal neoplastic disorder,結束了「neoplasm 或 reactive」的長期爭論。p.2020
  • McKee:LCH(histiocytosis X、Langerhans cell granulomatosis)是 Langerhans cells 的 neoplastic clonal proliferation,可為單一部位、單一系統多處(通常 bone)或 disseminated multisystem disease;與 indeterminate cell histiocytosis、Erdheim-Chester disease 同屬 L group(Langerhans group)。McKee p.1490
Group(類別)Entities(疾病)
Langerhans cell histiocytosisSingle system;Multisystem
Systemic N-LCHRosai-Dorfman disease;Hemophagocytic lymphohistiocytosis
Cutaneous N-LCHJuvenile xanthogranuloma 群(Juvenile xanthogranuloma〔JXG〕;Benign cephalic histiocytosis;Generalized eruptive histiocytoma of childhood);Adult xanthogranuloma 群 — Oligolesional(Adult xanthogranuloma;Papular xanthoma)、Disseminated(Generalized eruptive histiocytoma;Xanthoma disseminatum;Multicentric reticulohistiocytosis;Erdheim-Chester disease);Necrobiotic xanthogranuloma;Spindle-cell N-LCH(Hereditary progressive mucinous histiocytosis、Progressive nodular histiocytosis)

Table 117-1,p.2019。

Traditional variants(傳統分型,Table 117-2)

VariantAge at onsetClinical characteristicsCoursePrognosis
Hashimoto-Pritzker diseaseFirst months to years of ageMultiple firm red-brown nodules with elevated border;papulovesicular 與 crusted lesions,位於 scalp 與 faceSelf-healing,2–3 months 消退,偶留 atrophic scarringNo systemic involvement;excellent prognosis
Eosinophilic granuloma(unifocal LCH)Most commonly childhoodSkin 不一定受侵犯;有的話為口腔 nodulo-ulcerative lesions、scalp 或 perineal / perivulvar 的 yellowish-brown papules 與 plaques;骨病灶上方腫脹Benign isolated 或 multifocal osteolytic bone LCHNo systemic involvement;good prognosis;可能因組織破壞而有併發症
Hand-Schüller-Christian disease2–5 years(range wide)Triad:diabetes insipidus、bone lesions、exophthalmos;seborrheic dermatitis-like lesions(scalp、face、intertriginous areas 的 reddish-brown crusted papules、vesicles、pustules);gingiva、perioral、genital 可有 nodulo-ulcerative lesions;可有 xanthomatous plaquesChronic、progressive、multifocal,有 systemic involvementProgressive;prognosis 在 extremes of age 與 extrapulmonary involvement 時較差101-04
Letterer-Siwe diseaseMostly younger than 2 years101-04Lung、bone marrow、brain 常受侵犯;yellow-brown 至 translucent papules,偶有 hemorrhagic 或 ulcerative;purpura 是 poor prognostic sign101-04Most aggressive、multisystem variantLethal, if untreated

Table 117-2,p.2020(已對照原頁圖片)。表格註記:此為 traditional classification,newer classification 對治療與預後意義較大;HSC 與 Letterer-Siwe(及 eosinophilic granuloma)同屬 histiocytosis X。

Current classification(現行分類,依器官侵犯範圍)

  • 傳統分型已被放棄:疾病譜比傳統分類寬,許多病人不符合其中任一型,且臨床病程會隨時間改變。新分類依 extent of organ involvement,對治療與預後有重大意義;LCH 或許可描述為一個 continuum(原文 might best be described as a continuum;Fig. 117-2)。p.2021
  • Single-system LCH:約 55% to 65% 的病人;只侵犯 1 個器官系統,最常見是 bone、skin、lymph nodes、lungs、CNS。
  • Multisystem LCH:>1 個器官系統受侵犯;要分辨是否侵犯 high-risk organs。
  • At-risk organs:hematopoietic system、liver、spleen;lung 已不再視為 high-risk organ109-06 114-47,因近期研究無法證實肺部侵犯是 negative prognostic factor。p.2021

2. Epidemiology(流行病學)

  • Fitzpatrick:<15 歲兒童年發生率約 0.7 to 4.1 cases per 1 million;診斷時 median age 為 30.2 months to 5.9 years;成人 1 to 2 cases per 1 million per year。p.2020
  • Black patients 發生率較低,Hispanic 族群略高;其他危險因子(擁擠居住環境、低教育程度、父母接觸金屬/花崗岩/木屑/溶劑、甲狀腺疾病與癌症家族史、perinatal infections)原文提醒要謹慎解讀。p.2020–2021
  • McKee:兒童發生率約 1–5 per million per year;多數在兒童期,有 male predilection。McKee p.1490
  • 皮膚侵犯:LCH 患者約 39%(At-a-glance,p.2019);為僅次於 bone 的第二常見受侵犯器官,可為最早的表現。p.2021
  • Skin involvement 在 single-system disease 兒童僅 12%,在 multisystem LCH 為 53%。p.2021
  • <1 歲(younger than 1 year)的孩童較常是 true skin-only LCH;>18 個月(older than 18 months)者發生 multisystem LCH 的風險較高109-06。p.2021

3. Etiology & Pathogenesis(病因與致病機轉)

  • LCH 是 inflammatory myeloid neoplasm:CD1a / S100B / CD207 陽性的 mononuclear cells 浸潤各器官,形態與免疫染色像皮膚 Langerhans cells,但 gene expression 顯示它們表現 immature myeloid markers,與 myeloid-derived precursor dendritic cell 較接近,不同於 resident mature Langerhans cells。p.2021
  • 約 60% 的 LCH cells 帶 BRAF V600E 突變109-06 114-47;33% 的 BRAF wild-type 病灶帶 MAP2K1 突變;結果是 MEK / ERK 活化。p.2021
  • Fig. 117-1A:BRAF 突變 50%–65%(V600E 遠多於 V600D、600DLAT、T599A)、MAP3K 10%、MAP2K1 0%–20%、unknown 15%–40%。p.2022
  • McKee:BRAF pV600E 約 50%,MAP2K1 另占 19%;其他 MAPK pathway 基因(ARAF、MAP3K1)與 PIK3CA 等亦有報告;病灶細胞經 HUMARA 等檢驗證實 clonal,比正常活化的 Langerhans cells(normal activated Langerhans cells)更不成熟,並過度表現 TGF-β receptors I / II、MDM2、p53、p21、p16、Rb、bcl-2。McKee p.1492
  • 依上述結果提出(has been proposed)的 “Misguided Myeloid Dendritic Cell Precursor Model”:bone marrow 來源的 myeloid dendritic precursor 出現病理性 ERK 活化,並表現成熟 Langerhans cells 的抗原(CD207、CD1a)。細胞分泌 osteopontin、vanin、proinflammatory factors 與 TGF-β,吸引 macrophages、eosinophils 與活化 T cells(特別是 FOXP3 / CTLA4 的 regulatory T cells 與 SPP-positive T cells)。p.2021
  • 嚴重度與範圍被認為(is supposed to)取決於 ERK 在哪個分化階段被活化:hematopoietic stem cell 或 undifferentiated myeloid dendritic cell → multisystem disease;較分化的 myeloid precursors(tissue dendritic precursor、CD1a+/CD207+ 病灶細胞)→ multifocal 或 unifocal disease。p.2021–2022
  • 未解問題:成人 pulmonary LCH 的浸潤細胞似乎多為 nonclonal mature dendritic cells;LCH 高表現 PD-L1 是否成為治療標的尚待觀察。p.2021 McKee 也指出多數(most cases)成人孤立性肺 LCH 似為 polyclonal 增生,與 cigarette smoking 相關。McKee p.1491–1492
  • 早期 neoplasm 或 reactive 爭議的理由:regulatory T-cell expansion、缺少 tumor-suppressor gene 突變,以及臨床譜從自癒的單一骨病灶到致命的多器官侵犯。p.2019

4. Clinical Features of LCH(臨床表現)

Cutaneous findings(皮膚)

  • 皮膚表現多樣,最典型的是軀幹、intertriginous areas 與 scalp 的 small, translucent rose-yellowish crusted papules 或 papulovesicles,伴 eczematous scaling,像 “candida intertrigo” 或 “seborrheic dermatitis”。p.2021
  • 也可表現為 hemorrhagic papules 與 nodules 合併 petechiae,類似 vascular lesions 或 “varicella-like eruptions”113-30;亦有 vesicles、pustules 與指甲侵犯。p.2021
  • 嬰兒的 rose-yellowish 結痂丘疹、類似 seborrheic dermatitis 的臉部/軀幹/頭皮病灶,合併 CD1a / S100B / CD207 陽性,符合 LCH104-04(Fig. 117-3 至 117-5 為嬰兒腹部、生殖器、頭皮的例子)。p.2021、2023–2024
  • Nail involvement:paronychia、nailfold destruction、onycholysis、subungual hyperkeratosis、longitudinal grooving、nail bed 的 pigmented 與 purpuric striae。p.2021–2023
  • Mucosal lesions 最常為 nodulo-ulcerative,侵犯 perioral、perigenital、perianal 與 gingiva;mucosal lesions 與 external otitis media 似乎與 multisystem LCH 風險較高有關。p.2023
  • Purpura 合併 nail involvement 可能是 poor prognostic sign,但仍需更大型臨床試驗評估101-04。p.2023
  • 皮疹常被誤認為 eczema、miliaria、scabies、varicella、seborrheic dermatitis、folliculitis 或 candidiasis,造成診斷延遲;病灶對治療有抗性且持續擴散時要想到 LCH113-30。p.2023
  • Hand-Schüller-Christian 型的皮膚表現:像 seborrheic dermatitis 的小型 reddish-brown crusted papules,加上 scalp、face、intertriginous areas 的 vesicles 與 pustules;gingiva、perioral、genital 可出現 nodulo-ulcerative lesions113-30。此型皮膚受侵犯約 30%,且常有因 mastoid 或 petrous temporal bone 侵犯造成的 chronic otitis media。p.2020
  • McKee:multisystem 病灶是 tiny widespread erythematous 或 brownish-red papules 與 patches,好發 scalp、chest、back、groins、axillae;常被描述為 eczematoid 或 seborrheic(指分布而非形態);較少見 petechial、purpuric、vesicular、pustular、erosive 或 nodular;follicular prominence 者可像 Darier disease。Unifocal disease 的皮膚病灶為深部 dermal 或 subcutaneous nodules。McKee p.1490–1491

Noncutaneous organs(皮膚外器官)

Organ(器官)Key points(重點)
Bone(77%)最常見的非皮膚器官;可侵犯任何骨,最常(most frequently)侵犯 skull、jaw、femur、rib、vertebra、humerus;tender masses,X 光為 lytic “punched out” 病灶;兒童常侵犯 cervical vertebrae,可致 vertebra plana;成人較常見 asymmetric vertebral collapse,可有神經缺損;jaw 病灶可有 loose teeth;vertebral collapse 可是 LCH 最明顯的診斷線索之一(原文 one of the most prominent diagnostic hints);skull base 侵犯可能(might)導致 hearing loss、recurrent otitis externa、diabetes insipidus、cranial nerve palsies。p.2023–2024
Lymph nodes(19%)Cervical nodes 最常受侵犯;mediastinal nodes 可能被誤診為 lymphoma,並因壓迫氣道造成 asthma-like symptoms;需切片確診。p.2024
Liver(16%)、Spleen(13%)肝侵犯引起的 cholestasis 與 sclerosing cholangitis 是最嚴重的併發症之一;sclerosing cholangitis 多數情況(in most cases)對 chemotherapy 無反應,liver transplantation 仍是唯一可能的治療;表現為 hepatosplenomegaly、肝酵素升高、hypoalbuminemia 合併 ascites、凝血異常;脾侵犯合併 massive splenomegaly 可因 hypersplenism(cytopenias)與呼吸受限而顯著惡化臨床結果。p.2023–2024
Bone marrow常見於合併 liver、spleen 侵犯的幼兒;以往只在顯著 anemia、thrombocytopenia 或 neutropenia 時才懷疑,但近期研究在 single-system LCH、無血液學異常者也發現 bone marrow 內 CD1a+ cells;thrombocytopenia 與 anemia(尤其合併 hypoalbuminemia)時 outcome 較差。p.2024
Lung(10%)成人較兒童常見,smoking 是 major risk factor;upper 與 middle lung fields 的 cystic 和/或 nodular destruction,可致 spontaneous pneumothorax、tachypnea、dyspnea、severe pulmonary insufficiency。p.2024–2025
CNS(6%)Facial bones 或 anterior / middle cranial fossae 病灶為 “CNS-risk” lesions,與 CNS disease 風險增加 3 倍有關(CNS 侵犯風險 25%);最常見為大型 pituitary 病灶造成的 endocrine abnormalities(最常為 diabetes insipidus),以及 ataxia、dysarthria、cognitive dysfunction、behavior changes 等 neurodegenerative symptoms;影像變化可早於症狀多年;neurodegenerative 病灶組織中找不到 CD1a+ cells,而是 lymphocytes 與 activated microglia。p.2023–2025
GI罕見;diarrhea、hematochezia、perianal fistulas、malabsorption;多數情況(in most cases)GI 侵犯呈 patchy,需多處切片。p.2025

Endocrinopathies(內分泌病變)

  • Diabetes insipidus 是 LCH 最常見的 endocrinopathy114-47:polyuria、polydipsia、nocturia,代表 posterior pituitary 的 antidiuretic hormone-secreting cells 受損;已診斷 LCH 的病人發生 DI 的風險約 24%114-47;約 4% 的病人 idiopathic DI 先於 LCH 診斷;多數病例 DI 在治療後仍持續。p.2025
  • 前葉相關的其他異常:hypogonadism、growth failure、thyroid hormone dysfunction、glucose metabolism abnormalities;建議完整 endocrine work-up。p.2025
  • McKee:unisystem multifocal LCH(多數 HSC 型)以 skull 與 mandible 為特徵部位,續發效應可能(may)產生 classic triad:osteolytic skull lesions、hypopituitarism-induced diabetes insipidus、exophthalmos;chronic otitis externa 常見(mastoid 或 petrous temporal bone 侵犯)。Multisystem LCH(Letterer-Siwe)通常在嬰兒,可在出生時或新生兒期出現,好發 skin、bone、liver、spleen、bone marrow、lymph nodes、lung;症狀有 fever、weight loss、lymphadenopathy、hepatosplenomegaly、pancytopenia。McKee p.1490–1491
  • McKee:unifocal disease(eosinophilic granuloma)多為較大兒童或成人,最常是 bone(skull、femur、vertebrae、pelvic bones、ribs),bone lesions 通常(usually)為 lytic 並有 cortical erosions。McKee p.1490

5. Diagnosis & Work-up(診斷與檢查)

  • 診斷依 clinicopathologic 與 radiologic features;histopathology 是最可靠、準確的確診方法,只要不增加病人風險就應執行。p.2025
  • 依 Histiocyte Society 建議:完整病史(疼痛、腫脹、皮疹、otorrhea、發燒、體重減輕、growth failure、polydipsia、polyuria、dyspnea、smoke exposure、行為與神經變化等)、完整理學檢查(含身高體重、puberty status、皮膚黏膜、黃疸、淋巴結、耳漏、眼眶、牙列、肝脾大小)與完整神經學評估。p.2025
Baseline tests(Table 117-3)
Full blood count(Hb、WBC 與 differential、platelet)
Blood chemistry:total protein、albumin、bilirubin、ALT、AST、alkaline phosphatase、γ-glutamyl transpeptidase;BUN、creatinine、electrolytes;ferritin;fasting glucose;serum protein electrophoresis
Coagulation studies(INR / PT、aPTT / PTT、fibrinogen)
Early morning urine sample(specific gravity 與 osmolarity)
Abdominal ultrasound、chest radiography、bone scans / skeletal survey / FDG-PET

Table 117-3,p.2025。

Clinical scenario(臨床情境)Recommended assessment(Table 117-4)
Skin lesionsSkin biopsy
Bicytopenia、pancytopenia 或持續無法解釋的單一 cytopeniaBone marrow aspirate 與 trephine biopsy(排除 LCH 以外原因)
Liver dysfunctionLiver biopsy 僅在臨床上明顯肝侵犯且結果會改變治療時(區分 active LCH 與 sclerosing cholangitis)
Lung involvementLung HRCT、lung function test;CT 異常但不典型或疑非典型感染:bronchoalveolar lavage(>5% CD1a+ cells 在非吸菸者具診斷性),BAL 不足時 lung biopsy
Craniofacial bone(含 maxilla、mandible)/脊椎病灶疑似MRI of head/MRI of spine
視覺或神經異常MRI head、neurology 與 neuropsychometric assessment
疑內分泌異常Endocrine assessment(含 water deprivation test、anterior pituitary 與 thyroid dynamic tests)、MRI head
Aural discharge 或疑聽力受損/mastoid 侵犯Formal hearing assessment、MRI head、temporal bone HRCT
無法解釋的慢性腹瀉、failure to thrive、malabsorptionEndoscopy 與 biopsy

Table 117-4,p.2026。

6. Histopathology & Immunophenotype(病理與免疫染色)

Fitzpatrick

  • 皮膚切片:papillary dermis 的 dense、band-like 浸潤;LCH cells 呈 oval、有 eosinophilic cytoplasm,核呈 irregular、vesicular、infolded(kidney-shaped),部分有 longitudinal nuclear grooves(coffee bean-like)。p.2025–2026
  • LCH cells 比 lymphocytes 大 4 to 5 倍;早期病灶混有 neutrophils、eosinophils、lymphocytes、plasma cells、histiocytes;晚期以 foamy histiocytes 與明顯 dermal fibrosis 為主。p.2026
  • 常見 marked epidermotropism 合併 intraepidermal microabscesses 與 periappendageal distribution;可明顯到模糊 dermoepidermal junction、使表皮變薄甚至破壞;偶見 papillary dermis edema 與 multinucleated giant cells。p.2026
  • 典型免疫標記:CD1a、S100B、CD207(Langerin)、fascin 陽性;stabilin-1 與 CD34 不表現104-04 109-06 114-47。p.2026
  • Birbeck granules(電子顯微鏡):細胞質內像 tennis racquet 的 organelles,“handle” 部位有 zipper-like appearance;過去是診斷 gold standard。現在 CD207 免疫染色(recognizes a C-type lectin associated with Birbeck granules)是 most sensitive marker,不再需要 electron microscopy 才能特異診斷。p.2026
Group(類別)Positive(陽性)Negative(陰性)
LCHCD1a、CD2、CD11b、CD11c、CD13、CD66c、CD68、CD207(Langerin)、CD300LF、S100B、fascin104-04 109-06Stabilin-1109-06
Systemic N-LCHCD68CD1a
Cutaneous N-LCHCD68、stabilin-1104-04S100B、CD1a104-04

Table 117-5,p.2027。本表把 CD68 列在 LCH 陽性標記內;McKee 也寫 LCH 細胞表現 vimentin、CD68、HLA-DR(McKee p.1494)。

McKee 補充

  • 腫瘤細胞形態一致:oval,中等量 lightly eosinophilic cytoplasm,large infolded 或 reniform vesicular nuclei,thin nuclear membrane、inconspicuous nucleoli,常有 longitudinal nuclear grooves(coffee bean);mitotic figures 不一。夾雜數量不一(variable numbers)的 eosinophils(部分病灶數量多,可能形成含 Charcot-Leyden crystals 的 abscesses),部分病例(in some cases)亦有 histiocytes(含 foam cells 與 multinucleate forms)、neutrophils(常稀少)、small lymphocytes、plasma cells。早期以 Langerhans cells 加 eosinophils、neutrophils 為主,晚期 foamy histiocytes 與 fibrosis 增加。McKee p.1492–1493
  • 成熟的皮膚 papules 與 plaques:浸潤通常 dense、bandlike,可遮蔽 dermal–epidermal junction;常見 extravasated red blood cells 與 epidermotropism(intraepidermal Langerhans cell microabscesses);部分呈 periadnexal(尤其 follicular)分布。McKee p.1493
  • Lymph node:從 sinusoidal lesions 到 architecture 部分或完全破壞;exceptionally 可見 sarcoid-like granulomatous infiltrate101-04。Liver 浸潤多在 portal tracts(可伴 bile duct proliferation);spleen 典型(typically)為 diffuse infiltrate;bone 為廣泛浸潤,常(often)伴 fibrosis;lung 為 diffuse 浸潤(alveoli、alveolar walls、peribronchial、subpleural),常有 fibrosis 與 cysts。Eosinophilic granuloma 的組織學與 multifocal LCH 相似,只是 eosinophils 可能更多。McKee p.1493
  • Birbeck granules 為 tennis racquet 或 rod-shaped,長 200–400 nm、寬 33 nm,handle 部位有 zipper-like 外觀;IHC 已取代 electron microscopy 作為確診方法。McKee p.1494
  • Langerin(CD207) 是 transmembrane C-type lectin,與 Birbeck granules 相關,是 Langerhans cells 最 sensitive、最 specific 的標記;Langerhans cells 也典型表現 CD1a、CD4、S100,亦陽性於 vimentin、CD68、HLA-DR;B- 與 T-cell markers、FDC markers(CD21、CD35)與 CD30 陰性;Ki-67 index 變異大。McKee p.1494
  • 與 Langerhans cell sarcoma 的區別:LCS 有 overt cytological atypia、高 mitotic index、較不顯著的發炎背景。McKee p.1494

7. Differential Diagnosis(鑑別診斷)

Lesion typeMost likelyConsider
PapularSeborrheic dermatitis;lichen nitidus;generalized eruptive histiocytosis;benign cephalic histiocytosis;Darier disease;lichen planusLeukemia;pityriasis lichenoides chronica;hidradenitis suppurativa;guttate psoriasis;tinea corporis、tinea capitis
VesicopustularScabies;miliaria;varicella;intertrigo;candidiasis;rosacea;folliculitis decalvansDermatitis;pityriasis lichenoides et varioliformis acuta;granuloma faciale;perioral dermatitis;lupus miliaris faciei
XanthomatousPapular xanthoma;xanthoma disseminatum;juvenile xanthogranuloma;urticaria pigmentosaHyperlipidemic xanthomatosis;granuloma annulare disseminatum
NoduloulcerativeJuvenile xanthogranuloma;urticaria pigmentosa;diffuse neonatal hemangiomatosis;blueberry muffin baby;hidradenitis;tuberculosisLeukemia;pyoderma gangrenosum;cherry angioma

Table 117-6,p.2028(已對照原頁圖片)。

  • Fitzpatrick:皮疹可被誤認為 seborrheic dermatitis、candidiasis、varicella 等113-30,LCH 是罕見但重要的鑑別,尤其當病灶治療抗性且持續擴散。p.2023
  • JXG 與 LCH 的區分:JXG 表現 stabilin-1,且無 CD1a 與 CD207104-04。p.2032
  • Erdheim-Chester disease 的主要鑑別診斷是 LCH。p.2038
  • McKee:LCH 須與其他 histiocytic 與 dendritic cell neoplasms(histiocytic sarcoma、follicular 與 interdigitating dendritic cell tumors)及 acute leukemia 浸潤區分,多數可用 IHC(尤其 langerin)解決。McKee p.1494

8. Clinical Course & Prognosis(病程與預後)

  • LCH 為 heterogeneous disease:可為限於單一器官的 indolent self-healing course,也可為多器官(尤其 at-risk organs)侵犯而致命;因此 risk stratification 對選擇治療很重要。p.2027
  • LCH-III(12 個月 vinblastine + prednisolone):6 週 induction 後,完全緩解、intermediate response、疾病進展者的 5-year survival 分別為 95%、83%、57%;多器官侵犯病人最重要的 outcome predictors 之一是前 6 週對 systemic treatment 的反應。p.2027
  • 以前被視為 poor outcome 的 age younger than 2 years 與 lung involvement,現在已不再視為 risk factors101-04 109-06。p.2027
  • Liver、spleen、bone marrow 等 at-risk organs 侵犯與 poor outcome 相關101-04 109-06 114-47。p.2027
  • 至今沒有資料顯示 diabetes insipidus 是 poor outcome 的 predictor101-04 109-06。小數量病灶、病灶快速消退、single-organ involvement 通常與 good outcome 相關。p.2028
  • Poor outcome 相關線索:purpura 合併 nail involvement 可能是 poor prognostic sign(待大型試驗確認,p.2023);thrombocytopenia 與 anemia(尤其合併 hypoalbuminemia)者 outcome 較差(p.2024);Table 117-2 的 Letterer-Siwe disease「purpura is a poor prognostic sign」(p.2020)。
Organ involvement(器官侵犯)Criteria(原文標準)
Liver肝臟在 midclavicular line 肋緣下 >3 cm;hyperbilirubinemia > 3× normal;hypoalbuminemia <30 g/dL(原文單位);γ-glutamyl transpeptidase > 2× normal;ALT / AST > 3× normal;ascites;edema;intrahepatic nodular mass(需 ultrasound,可能的話 biopsy 確認)
SpleenMidclavicular line 肋緣下可摸到 >3 cm
Hematopoietic — mildHemoglobin 10–7 g/dL(非他因所致)和/或 platelets 20,000–100,000/mm³
Hematopoietic — severeHemoglobin <7 g/dL 且 platelets <20,000/mm³

p.2027–2028。

  • 伴隨問題:LCH 病人易有 intercurrent infections(多為輕症如 candidiasis、dermatophytosis,也可有 sepsis 致死);LCH 與其他 malignancies 有關,可在 LCH 之前、同時或之後出現(solid tumors、lymphomas、leukemias,特別是 acute lymphoblastic leukemia 與 myeloid leukemias),部分可能與 alkylating chemotherapy 或 radiotherapy 有關。p.2028
  • McKee:unifocal LCH 的存活率 ≥99%;multifocal disease 約 10% 死於疾病、60% 呈慢性病程、僅 30% 完全緩解;bone marrow、liver、lung 侵犯被報告為特別 high-risk;初始化療反應是 outcome 的 best predictor(原文 suggest)(responders 存活率 88–91%,nonresponders 17–34%);長期後遺症包括 hypothalamic–pituitary dysfunction、cognitive dysfunction、cerebellar symptoms,所有病人需長期追蹤。McKee p.1491
  • McKee:LCH 病人 malignancy 風險增加(ALL、acute nonlymphoblastic leukemia、HL / NHL、retinoblastoma、medulloblastoma、osteosarcoma、basal cell carcinoma),部分可能與治療有關。McKee p.1491

9. Management(治療)

  • 治療策略依疾病範圍、部位與年齡而定;僅限於 bone 或 skin 的有限疾病通常不做 systemic treatment,除非是 “special site” lesions(odontoid peg、有 intraspinal soft-tissue extension 的 vertebral lesions、功能上關鍵部位);multifocal bone lesions 與 “CNS-risk” lesions 也可考慮 systemic treatment。p.2028
  • 兒童 skin-confined LCH:watch-and-wait strategy 是原文所稱的 best approach114-47(原文 “the best approach”)。可試 topical corticosteroid ointment,但 topical steroids 效果有限(little efficacy)114-47;skin rash 對 topical steroids 無反應被視為 LCH 的線索。p.2028
  • 其他局部治療:imiquimod、tacrolimus、intralesional corticosteroid、CO2 laser、單一結節切除;成人可用 nitrogen mustard ointment;narrowband UVB 在成人與兒童的個案報告有明顯改善,對 papules 與 eczematous lesions 可能有效,但有 nodules 時不然;photochemotherapy 對部分成人有效。p.2028
  • 局部治療無效時可嘗試(can be tried):systemic glucocorticoids、thalidomide、antimitotic drugs(如 low-dose methotrexate)。Thalidomide 可改善皮膚病灶,但有 neurologic toxicity 與 fatigue;若皮膚是唯一受侵犯器官,不應用於有生育可能的女性。有 1 例個案報告 oral isotretinoin 1.5 mg/day × 8 months 達完全緩解。p.2028
  • 單一骨病灶:watch-and-wait、simple curettage、小病灶(<2 cm)完整切除、intralesional steroid injection;multiple bone lesions 或 special site lesions 用 vinblastine / prednisolone(Table 117-7)。p.2028–2029

Multisystem LCH(LCH-III 方案)

  • 病人應 systemic treatment 12 months,因為只治療 6 個月者早期 relapse 頻率較高。p.2029
  • 6 週 induction:vinblastine 6 mg/m² 每週 IV bolus + prednisolone 40 mg/m²/day 口服 4 週後 2 週 內 taper;之後依 6 週反應與 risk-organ 侵犯決定 vinblastine / prednisolone 加或不加 mercaptopurine(Fig. 117-11)。p.2029–2030
  • 6 週後有反應者:無 risk-organ 侵犯 86%,有 risk-organ 侵犯 66%;但該研究仍有 50% 病人對治療無反應。p.2029
  • Salvage:cytarabine、cladribine、clofarabine(效果確定但副作用嚴重);allogeneic bone marrow transplantation 用於 87 位 high-risk LCH 病人,77% 在 3 年後存活。新選項:BRAF 與 MAPK inhibitors(資料有限,初步報告有前景);因 PD-L1 高表現,anti–PD-1 / anti–PD-L1 可能有效。p.2029

Table 117-7(single-system LCH 治療選項):Skin — observation、nitrogen mustard、tacrolimus、imiquimod、intralesional steroids、NB-UVB、photochemotherapy、CO2 laser、methotrexate、systemic steroids、thalidomide、isotretinoin、excision;Bone — observation、biopsy / curettage、surgery、steroid injections、vinblastine / prednisolone。p.2029。

  • McKee:BRAF inhibitors(如 vemurafenib)近期有令人鼓舞的結果。McKee p.1491

10. Related Langerhans-group Disorders(相關疾病,McKee 補充)

Congenital self-healing histiocytosis(CSH,Hashimoto-Pritzker disease)

  • Fitzpatrick(Table 117-2):Hashimoto-Pritzker disease 為良性型,出生後前幾個月到幾年;multiple firm red-brown nodules(邊緣隆起)或 papulovesicular / crusted lesions,位於 scalp 與 face;2–3 months 內消退,偶留 whitish atrophic scars;無系統侵犯、excellent prognosis。p.2019–2020
  • McKee:CSH 是 LCH 的 congenital self-healing 變型;男女比例相同(sexes are affected equally);出生時或 perinatal 出現,通常(usually)為廣泛 erythematous、blue 或 brown 的 2–15 mm macules、papules、nodules,mucous membranes 不受侵犯;30% 是單一 red-brown asymptomatic nodule;常有 central ulceration 與 crusting;病灶一定會消退,通常 3–4 months,留下 hypo- 或 hyperpigmented macules;少數病人後續出現 LCH-like 表現(recurrent lesions、bone involvement、diabetes insipidus),水疱大疱型可能風險特別高,須持續觀察。McKee p.1495
  • McKee 組織學:upper dermis 的 epidermotropic large histiocytes(eosinophilic cytoplasm、notched / reniform nuclei);形態與免疫染色與 LCH 難分辨(S100、CD1a、CD4、HLA-DR 陽性);有報告指出(it has been reported)CSH 較常有大量 eosinophils、necrosis、ulceration;與 LCH 不同,CSH 有豐富 reticulin fibers 並常見 PAS-positive cytoplasmic inclusions;Birbeck granules 見於 10–25% 的細胞,另有 myelin-like dense bodies。與 multisystem LCH 的區別在於缺乏嚴重 systemic involvement 且病灶消退。McKee p.1494–1495

Indeterminate dendritic cell tumor(IDCT)

  • McKee:非常罕見;indeterminate cells 具 Langerhans cells 的組織與部分超微結構/免疫表型特徵,但沒有 Birbeck granules;多為成人;單發通常(usually)為軟紅色結節(至 1 cm),多發通常為 red-brown papulonodules,傾向(tend to)分批出現;幾乎都(almost always)局限於皮膚,預後通常良好。McKee p.1495
  • 組織學:dermal infiltrate(可延伸 subcutis),無 epidermotropism;腫瘤細胞 S100 與 CD1a 陽性、langerin 陰性。與 LCH 的區別:缺乏 epidermotropism 與 Birbeck granules;langerin 表現差異是有用的替代標記。McKee p.1495、1497

Langerhans cell sarcoma(LCS)

  • McKee:非常罕見的 high-grade neoplasm;幾乎都在成人(median age 39 years)、女性較多;皮膚與軟組織最常受侵犯,多器官侵犯常見(44% stage III / IV);預後差(>50% mortality);細胞有明顯 atypia 與高 mitotic index(>50 per 10 HPFs),免疫表型通常與 LCH 相同。McKee p.1494–1495

11. Non–Langerhans Cell Histiocytosis(N-LCH)總論

  • N-LCH 是增生細胞為 Langerhans cells 以外 histiocytes 的一群疾病,分 systemic 與 cutaneous 兩類;cutaneous N-LCH 可再分為 juvenile、adult、necrobiotic xanthogranulomas 與 spindle-cell N-LCH。p.2029
  • 免疫表型:N-LCH 對 CD68 陽性、對 S100B 與 CD1a 陰性104-04;Stabilin-1(舊稱 MS-1 antigen 或 MS-1-HMWP)表現於部分(some)N-LCH,可作為區分 N-LCH 與 LCH 或 granulomatous diseases 的標記之一(one marker)。p.2029–2030
  • Systemic N-LCH 被視為(are regarded as)classically activated macrophages 的聚積(Mφ1,由 Th1 cytokines 如 IFN-γ 或 LPS 誘導,分泌 IL-1、IL-6、TNF-α,有強烈 oxidative burst 與 antimicrobial activity);cutaneous N-LCH 為 alternatively activated macrophages(Mφ2,由 IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β 或 glucocorticoids 誘導,表現 IL-1R antagonist、IL-10、macrophage mannose receptor 與 CD163)。p.2029–2030
  • 單發病灶型可能與 local trauma 有關;diffuse forms 與 malignancies 和 autoimmune diseases 的關聯提示免疫機轉。p.2029
  • 局部皮膚病灶可用 excision、laser、intralesional steroid;放射治療亦用於皮膚與腦部病灶;內臟病灶用 systemic glucocorticoids、chemotherapy,部分可用 imatinib mesylate 或 BRAF / MEK inhibitors 等 targeted therapy。p.2029
  • McKee:JXG family 是最常見的 non-Langerhans cell histiocytosis;所有亞型的主要 histiocyte 有相同表型:macrophage markers CD14、CD68、CD163,dendritic cell markers(fascin 總是表現、factor XIIIa 常見);S100 最多約 25% 病例可陽性,CD1a 與 langerin 陰性104-04。McKee p.1497、1501
  • McKee:BRAF 突變在 xanthogranuloma family 通常不見;組織學各亞型相似,難以僅憑病理可靠區分,主要靠臨床;xanthogranulomas 與 cutaneous xanthomas 的區別在於前者血脂正常、後者缺少發炎與多核細胞。McKee p.1501–1502

12. Juvenile Xanthogranuloma(JXG,幼年黃色肉芽腫)

  • 1905 年由 Adamson 描述;benign、self-healing,主要發生於 <1 歲嬰兒,較大兒童亦可見。出生時已有皮疹者 5% to 17%;40% to 70% 在第 1 年發病。p.2032
  • 單發或多發(oligolesional)papules / nodules,常在 face、neck、upper trunk,也可見於肺、骨、心臟與 GI;早期 reddish-brown,成熟後 reddish-yellow;可有 telangiectasia;眼部病灶在 JXG 兒童中最多 10%,可能(may)影響視力;常與 neurofibromatosis type 1 及 juvenile chronic myelogenous leukemia 並存。p.2032
  • 組織學:早期為 monomorphous、non–lipid-containing histiocytic infiltrate;成熟病灶有 foam cells、Touton giant cells、foreign-body giant cells(位於 superficial dermis 與浸潤邊緣),並有 fibrosis。Histiocytes stabilin-1 陽性,表現 CD163、CD11b、CD11c、CD36、CD68、factor XIIIa、vimentin;S100B 與 CD1a 不表現104-04。p.2032
  • 與 LCH 區分:JXG 表現 stabilin-1,無 CD1a 與 CD207。其他鑑別:molluscum contagiosum、hemangioma、neurofibroma、xanthoma、Spitz nevus、papular mastocytosis、sarcoidosis、dermatofibroma、cutaneous leukemia(Table 117-8)。p.2032、2034
  • 通常 1 to 5 年自行消退;眼部病灶很少自行改善,需治療。治療:excision、CO2 laser、intralesional steroid、cryotherapy、低劑量 radiotherapy;抗性或復發病灶考慮 chemotherapy。p.2032
  • McKee:多在出生後前 5 年(通常第 1 年),也可在出生時就有,20% 以內發生在青少年與年輕成人;男女相同;約 2/3 為單一皮膚結節(多見頭頸);常為 yellowish、orange、red-brown 或 flesh-colored papules / nodules;可像 Spitz nevus 或 mastocytoma;皮膚外病灶最多 25%;眼部侵犯者年齡 <2 歲,可有 iris tumor、uveitis、glaucoma、spontaneous hyphema;病灶多數數月至數年消退,系統性病灶多在 3 至 6 年內完全消退;與 NF1 和/或 juvenile myelomonocytic leukemia 有明確關聯。McKee p.1497–1498
  • McKee 組織學:邊界清楚的 dermal nodule,mononuclear 與 multinucleate histiocytes 占約 95%;Touton-type giant cells(wreath-like nuclei 圍繞中央 eosinophilic core,周邊 xanthomatized foamy cytoplasm)見於約 85% 病灶,但非診斷必要條件;其他發炎細胞包括 small lymphocytes,也可見 eosinophils、neutrophils 甚至 plasma cells103-39。早期病灶以 lightly eosinophilic 或 vacuolated histiocytes 為主,成熟後出現 scalloped / xanthomatized cells,最老舊的病灶為 spindled cells。McKee p.1501

13. Other Cutaneous N-LCH(其他皮膚 N-LCH)

DiseaseClinical features(臨床)Histology / IHC、course
Benign cephalic histiocytosisGianotti 1971 首先報告;幼童 head 與 neck 的小型 yellow-red 或 yellow-brown asymptomatic papules;ultrastructure 有 worm-like bodies(但亦見於其他 N-LCH),可視為 JXG 變型。p.2034Histiocytes 靠近表皮,散在 lymphocytes 與 eosinophils;CD68 陽性,CD1a 與 CD207 陰性104-04;通常自行消退,可用 CO2 laser。McKee:onset 3–34 個月(mean 13.5 個月),2–8 mm brownish-yellow papules 好發臉部(cheeks、eyebrows、forehead),黏膜、掌蹠不受侵犯,總會自行消退。p.2034 McKee p.1498
Generalized eruptive histiocytoma of childhoodWidespread、erythematous、essentially symmetrical papules,特別在 proximal extremities 與 trunk;不像 JXG 不產生 brownish papules 與 nodules;黏膜可受侵犯;自行消退並留下 hyperpigmented maculae;可視為 JXG 變型。p.2034—
Adult xanthogranuloma單發或 oligolesional yellow-orange papules,通常(usually)出現在 face、neck、lower arms;與 JXG 不同,不會自行消退;未報告與 neurofibromatosis 或 leukemia 相關;組織學與 JXG 幾乎相同,通常有更多 giant cells;治療為 excision 或 CO2 laser。p.2034—
Papular xanthomaWinkelmann 1981;normolipemic 病人,主要為單發 yellowish papule,男性似較多,在青少年與中年呈 biphasic 分布;無系統侵犯,可有 plaque-like variant。p.2034表皮正常,xanthomatized macrophages 與大量 Touton-type giant cells;KiM1p 陽性,只有 giant cells 為 CD68 陽性,factor XIIIa 與 CD1a 陰性;通常自行消退。p.2035 McKee:多為 disseminated 2–15 mm yellow-orange papules,flexures 通常不受侵犯,多數 normolipemic。McKee p.1500
Generalized eruptive histiocytoma(adult)Winkelmann 與 Muller 1963;<50 例報告,主要成人;多發、無症狀、對稱的 brownish erythematous papules,軸心區(trunk、face、proximal extremities),big flexures 不受侵犯;2 例報告與 acute monocytic leukemia 的非典型型有關。p.2035表皮正常;papillary dermis 多為(mostly)小型 nonlipidized cells 加少數 lymphocytes,Grenz zone;無 giant cells;CD68 與 stabilin-1 陽性,CD1a、CD34、S100B 陰性;通常自行消退,治療 excision、CO2 laser、systemic PUVA;需追蹤。p.2035
Xanthoma disseminatum(XD)Montgomery 1938;好發於男性兒童;突然出現小型 yellow-red 至 brown papules 與 nodules,好發 flexural 與 intertriginous areas 及黏膜109-18;黏膜與多種內臟侵犯可造成明顯 morbidity 與 mortality;全身性關聯包括因 pituitary stalk 侵犯造成的 central diabetes insipidus,以及 paraproteinemias(如 multiple myeloma)109-18。變型:disseminated xanthosiderohistiocytosis(與 multiple myeloma 相關)。p.2035–2036早期病灶以 scalloped histiocytes 為主,成熟病灶為 foamy histiocytes,最成熟時混有 scalloped cells、foam cells、lymphocytes、Touton giant cells;stabilin-1、HAM-56、HHF35、KP1、KiM1P、factor XIIIa、vimentin 陽性,S100B 與 CD1a 陰性。進展緩慢;lesions 對 radiotherapy 不太敏感;CO2 laser;2-chlorodeoxyadenosine 似乎成功。p.2036
Multicentric reticulohistiocytosis(MRH)Weber 與 Freudenthal 1937、Goltz 與 Laymon 1954 命名;rare multisystem inflammatory disease,常在約 50 歲出現,女性 2 倍;firm yellow-brownish papules 或 nodules(可達數公分),手指與手腕關節上方最典型;臉部病灶融合可成 leonine facies;最常見表現為皮疹與 symmetric inflammatory polyarthritis114-20;黏膜與結膜約每 2 位病人有 1 位受侵犯;可有 pleural effusion、pericardial effusion 與 congestive heart failure。p.2036、2038惡性腫瘤率:133 例文獻中有 33 例(25%),最常見為 hematologic、breast 或 stomach carcinomas114-20。組織學:mid-dermal mononuclear 與 multinucleated histiocytes,ground-glass appearance,另有 vacuolated、spindle-shaped、xanthomatized histiocytes;通常(usually)CD45、CD68、HLA-DR 陽性,S100B、CD1a、HHF-35 actin 陰性104-04。可自行緩解,但通常嚴重關節破壞;治療有 excision、pulsed-dye laser、oral corticosteroids、methotrexate、cyclophosphamide、tocilizumab、anti-TNF。p.2038
Erdheim-Chester disease(ECD)中年發病;long bone 侵犯幾乎普遍,雙側對稱;>50% 有某種骨骼外(extraskeletal)侵犯;皮膚的 xanthelasma 與 xanthoma 見於 1/6(one-sixth)病例;約 50% 有 BRAF 突變;Differential 主要為 LCH。p.2038Lipid-laden foamy histiocytes 的 xanthomatous 或 xanthogranulomatous 浸潤,通常(usually)被 fibrosis 包圍,尤其較久的病灶;Interferon-α 是 first-line(明確提高 overall survival);anakinra 與 infliximab 在失敗時可考慮;BRAF inhibitors 在所有治療個案有效。p.2038
Necrobiotic xanthogranuloma(NXG)Kossard 與 Winkelmann 1980;multisystem、older adults;yellowish plaques 與 nodules,可潰瘍,主要在 trunk、extremities、face(periorbital);80% 病人有 serum monoclonal gammopathy,通常為 IgG κ 與 λ type109-50;併發 hematologic 與 lymphoproliferative malignancies 風險增加。p.2038典型 necrobiotic areas 被 lymphocytes、Touton giant cells、foamy histiocytes 與 foreign body-type giant cells 組成的 granulomas 環繞,侵犯 dermis 與 subcutis;沒有 CD1a 或 CD207 表現,沒有 Birbeck granules;預後差、治療結果不一;monoclonal gammopathy 用 alkylating agents 治療與否不必然影響皮膚疾病活性。鑑別:necrobiosis lipoidica、subcutaneous granuloma annulare、noduli rheumatica、xanthelasma。p.2038–2039
Hereditary progressive mucinous histiocytosisBork 與 Hoede 1988;可能 autosomal dominant;通常(usually)在第一個 decade 於 nose、hands、forearms、thighs 出現 skin-colored 至 red-brown papules,自行消退,之後可成持續進行的 erythematous papules;尚未有內臟侵犯的報告(has not yet been reported)。p.2039Epithelioid S100B / CD1a 陰性、CD68 陽性、stabilin-1 弱陽性 histiocytes 與 telangiectatic vessels;spindle-shaped cells 結節;histiocytes 與 spindle cells 內有明顯 mucin;治療為單一病灶 ablative laser。p.2039–2040
Progressive nodular histiocytosisTaunton 1978;generalized、discrete yellow 至 red-brown papules 與 nodules(數公分),顯著臉部侵犯,無其他器官受累;與 chronic myeloid leukemia 及 hypothalamus 腫瘤有關。p.2040Dermis 有大量 spindle-shaped histiocytes(部分有 foamy cytoplasm);CD68、CD163、vimentin、fascin 陽性,CD1a、S100B 陰性;鑑別為 MRH(常有其他器官受侵犯);可用 CO2 laser 切除所有可見病灶。p.2040
  • McKee:XD 多在年輕成人(<25 歲),少見於兒童與老人,有 male predilection;早期 red-yellow papules / nodules / plaques,好發 flexures,成熟後變 brown;黏膜侵犯 30–50%(larynx、pharynx、mouth、trachea 等),可造成明顯 morbidity;系統侵犯常見,最常見是 diabetes insipidus(約 40%,下視丘—腦下垂體區侵犯),通常輕微且短暫109-18;罕見死亡因呼吸衰竭或 CNS 侵犯;組織學以 scalloped histiocytes 為特徵。McKee p.1499–1500、1501
  • McKee:MRH 是 non-Langerhans cell histiocytosis,以皮疹、通常(usually)合併嚴重 arthropathy 為特徵;成人 >40 歲居多,女性 3:1;皮疹位於臉(ears、nose、paranasal)、手(手指背側與側面、nail folds)、頸與軀幹,紅棕至黃色 papules / nodules,nail fold 為 ‘coral band’ pattern;30–50% 合併內部惡性腫瘤(乳癌與胃癌最常見)114-20;黏膜侵犯 50%;interphalangeal joints 最常受侵(‘opera glass’ hand);hyperlipidemia 見於 30–50%;與自體免疫疾病關聯 15–27%;giant cells 為 diastase-PAS positive,CD68、CD163、Ki-M1p 陽性,CD1a 與 S100 陰性。Reticulohistiocytoma(solitary)病灶組織學與 MRH 相同,但不侵犯手指。McKee p.1506–1507
  • McKee:ECD 現被認為較適合與 LCH 歸為同一群;多在 40–70 歲診斷;bone scan / PET 典型(typically)顯示腿部 symmetrical diaphyseal 與 metaphyseal osteosclerosis;皮膚侵犯 20–32%,最常見為 xanthelasma;BRAF 突變約 55%;組織病理與 JXG 難以區分;histiocytes 表現 CD68、CD163,CD1a、S100、langerin 陰性;CNS 侵犯是 poor prognostic sign。McKee p.1497

14. Rosai-Dorfman Disease(RDD,sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy)

  • 1969 年由 Rosai 與 Dorfman 描述;idiopathic,但常在感染後發生;曾提出 EBV、HHV-6、parvovirus B19、polyomavirus 等可能病因。主要表現為 lymphadenopathy,頸部 lymph nodes 最常見;可有 extranodal 侵犯(skin、breast、kidney、thyroid、testis、CNS);可與 LCH、lymphomas 或 autoimmune disorders 並存。p.2031
  • 因 histiocytes 表現 S100B,S100B 可作為追蹤疾病進展或療效的 serum marker。p.2031
  • 組織學:RDD cells S100B 陽性、CD1a 陰性,也表現 CD68、CD163、α1-antitrypsin、α1-antichymotrypsin、fascin、HAM-56、stabilin-1;emperipolesis(lymphocytes 或 neutrophils 等骨髓細胞位於 histiocytes 細胞質內)是 hallmark,背景為成熟 lymphocytes 與 plasma cells。p.2031
  • 鑑別:lymphoma 或 abscess;extranodal RDD 可像 meningioma。病程:曾有自行緩解的報告;有報告指出(There are reports)surgical resection 或 radiotherapy 使病灶完全消失;oral prednisone 可能(can)有顯著良好反應,主要(mainly)在 lymph node 侵犯者(皮膚病灶不一定);chemotherapy 效果一般令人失望;imatinib 等 tyrosine kinase inhibitors 對部分病人有效。p.2031–2032
  • McKee:rare、benign、self-limiting;好發第 1、2 decade;典型為巨大、無痛、常雙側的頸部 lymphadenopathy,合併發燒、night sweats、neutrophilic leukocytosis、ESR 升高、polyclonal hyperglobulinemia;extranodal 約 43%;皮膚病灶占 9%,cutaneous RDD 似乎(seems to)發生於年齡稍長族群(fifth decade),且相較 classic nodal disease 較常見於女性、亞洲人盛行率較高;為 xanthomatous、erythematous 或 red-brown papules / nodules / plaques。組織學:histiocytes 大、淡染、有 emperipolesis(皮膚中可能較不明顯);S100、CD68、CD14、CD163 陽性,factor XIIIa、CD1a、langerin 陰性;無 BRAF 突變;部分 plasma cells 表現 IgG4。McKee p.1502–1506

15. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis(HLH)

  • 1952 年由 Farquhar 與 Claireaux 首先描述;70% 病例為 <1 歲兒童。特徵:persistent fever、splenomegaly 合併 cytopenia、hypertriglyceridemia、hypofibrinogenemia;histiocytes 浸潤通常(usually)見於 reticuloendothelial systems(含 bone marrow 與 CNS);皮膚表現(erythroderma、generalized purpuric macules 與 papules、morbilliform eruptions)見於最多 65%;屬 cytokine storm syndromes。p.2032
  • Primary HLH:familial HLH 與數種 primary immunodeficiencies,有遺傳,多在嬰兒期;基因包括 HPLH1、perforin、UNC13D、STX11、STXBP2。Secondary HLH:與感染(如 EBV)、autoimmune disorders(如 juvenile idiopathic arthritis)、malignancies(主要 non-Hodgkin lymphoma)有關;cytokines 與 soluble IL-2 receptor 升高為生物標記。p.2032
  • 鑑別:autoimmune lymphoproliferative syndrome、Griscelli syndrome、macrophage activation syndrome、X-linked lymphoproliferative disease 等 primary immunodeficiencies。預後 guarded,整體 mortality 50%;合併 malignancy 預後差;部分病人(some individuals)的 secondary HLH 可能(may)自限。治療:high-dose corticosteroids、cyclosporine、etoposide、methotrexate、vincristine、IVIG;多數需積極 immunochemotherapy 與 hematopoietic stem cell transplantation。p.2032
  • McKee:familial HLH 約 1 / 50,000 live births,多在 <1 歲;誘發包括 EBV、CMV、leishmaniasis、lymphomas、autoimmune disease(macrophage activation syndrome);診斷需符合列出的 criteria 中的 5 項(fever、splenomegaly、cytopenias(原文 affecting more than two lineages)、hypertriglyceridemia 和/或 hypofibrinogenemia、hemophagocytosis、無 malignancy 證據、NK-cell activity 低或缺乏、ferritin 升高與 soluble CD25 升高等),或找到 familial HLH 的特定基因突變。皮膚侵犯 <10%,病理通常(usually)非特異(perivascular lymphohistiocytic infiltrate,hemophagocytosis 罕見),histiocytes CD68 陽性;約 50% 病人被治癒。McKee p.1507–1508

本章考點

本章 12 個考點,出現在 5 題,依考過的題數排序。點開考點可看到每一次的考法;題號可直接跳到該題。本章考點也收在Part 20 Neoplasia 考點頁,所有章節的考點請見考點總覽。

統計方式:題數=考過這個考點的不重複題數;陷阱次數=以該錯誤觀念出題的誘答選項數,不計否定題或「以上皆是」題中本身正確的選項、標記排除統計的選項,以及課本證據不足的選項。

  1. LCH 免疫表型(CD1a+、S100B+、CD207/langerin+、stabilin-1−;CD207 最特異)LCH immunophenotype3 題104・109・114 年
    • 104 年第 4 題C問 S100+、CD1a+、CD207+、CD68- 免疫表型對應的診斷(Langerhans cell histiocytosis)
    • 109 年第 6 題①問 LCH 的免疫染色表現(CD1a、CD207、S100B 陽性,stabilin-1 陰性)
    • 114 年第 47 題①問 LCH 細胞的免疫染色(CD1a/S100B/CD207 陽性)

    牽涉章節:Ch.117 Histiocytosis

  2. LCH 約 50–60% 帶 BRAF V600E(最常見;其次 MAP2K1)BRAF V600E in LCH2 題109・114 年
    • 109 年第 6 題②問蘭格罕細胞組織球增生症(Langerhans cell histiocytosis)最常見的突變基因(BRAF V600E)
    • 114 年第 47 題①問 LCH 帶 BRAF V600E 突變的比例(過半數)

    牽涉章節:Ch.117 Histiocytosis

  3. Diabetes insipidus 非 LCH 不良預後因子Diabetes insipidus is not a poor prognostic factor in LCH2 題陷阱 2 次101・109 年
    • 101 年第 4 題③誘答問尿崩症(diabetes insipidus)是否為 LCH 不良預後因子(陷阱:DI 雖為最常見內分泌病變,但非不良預後因子)
    • 109 年第 6 題④誘答問合併 diabetes insipidus 是否代表 LCH 預後不佳(陷阱:無資料顯示 DI 為不良預後因子)

    常被當成陷阱的錯誤觀念

    • 以為 diabetes insipidus 是 LCH 不良預後因子1 次
    • 以為肺仍是 LCH high-risk organ、肺侵犯代表預後不佳(舊分類)1 次

    牽涉章節:Ch.117 Histiocytosis

  4. LCH at-risk organs(造血系統、肝、脾;肺已不再列入)LCH risk organs2 題陷阱 1 次109・114 年
    • 109 年第 6 題④誘答問肺是否屬 LCH 高風險器官(陷阱:肺已不再列為 high-risk organ)
    • 114 年第 47 題③問 LCH 的高風險器官(造血系統、肝、脾)與預後的關係

    常被當成陷阱的錯誤觀念

    • 以為肺仍是 LCH high-risk organ、肺侵犯代表預後不佳(舊分類)1 次

    牽涉章節:Ch.117 Histiocytosis

  5. Benign cephalic histiocytosis:頭頸黃紅小丘疹,non-LCH(CD68+、CD1a−、CD207−)Benign cephalic histiocytosis features1 題陷阱 1 次104 年
    • 104 年第 4 題A誘答問良性頭部組織球增生症(benign cephalic histiocytosis)的免疫表型(陷阱:本例 CD1a+、CD207+ 不符其 non-LCH 表型)

    常被當成陷阱的錯誤觀念

    • 以為 non-LCH 組織球增生(BCH、JXG、MRH)也表現 CD1a/CD2071 次

    牽涉章節:Ch.117 Histiocytosis

  6. JXG 免疫表型(CD68、CD163、factor XIIIa、stabilin-1 陽性;CD1a−、S100 多陰性)Juvenile xanthogranuloma immunophenotype1 題陷阱 1 次104 年
    • 104 年第 4 題B誘答問幼年黃色肉芽腫(juvenile xanthogranuloma)的免疫表型(陷阱:本例 CD1a+、CD207+、CD68− 不符 JXG)

    常被當成陷阱的錯誤觀念

    • 以為 non-LCH 組織球增生(BCH、JXG、MRH)也表現 CD1a/CD2071 次

    牽涉章節:Ch.117 Histiocytosis

  7. Diabetes insipidus 為 LCH 最常見的內分泌病變(非 diabetes mellitus)Diabetes insipidus: most common endocrinopathy in LCH1 題陷阱 1 次114 年
    • 114 年第 47 題②誘答問 LCH 最常合併的內分泌病變(陷阱:說糖尿病,實為尿崩症 diabetes insipidus)

    常被當成陷阱的錯誤觀念

    • 以為 LCH 最常合併的內分泌病是 diabetes mellitus(實為 insipidus)1 次

    牽涉章節:Ch.117 Histiocytosis

  8. LCH 其他預後因子(purpura/指甲侵犯;<2 歲已不再視為不良因子;granulomatous 反應非預後因子)Other prognostic factors in LCH1 題陷阱 1 次101 年
    • 101 年第 4 題①②誘答問蘭格罕細胞組織球增生症(Langerhans cell histiocytosis)的不良預後因子(陷阱:肉芽腫反應並非預後因子);問蘭格罕細胞組織球增生症(Langerhans cell histiocytosis)的不良預後因子(紫斑合併指甲病變)

    常被當成陷阱的錯誤觀念

    • 以為組織 granulomatous reaction 是 LCH 不良預後因子1 次

    牽涉章節:Ch.117 Histiocytosis

  9. Skin-only LCH 較常見於 1 歲以下;>18 個月較易 multisystemAge and skin-only LCH1 題109 年
    • 109 年第 6 題③問單純皮膚型蘭格罕細胞組織球增生症(skin-only LCH)的好發年齡(一歲以下)

    牽涉章節:Ch.117 Histiocytosis

  10. Skin-only 兒童 LCH 採 watch-and-wait;外用類固醇效果差Management of skin-only LCH1 題陷阱 1 次114 年
    • 114 年第 47 題④誘答問單純皮膚型蘭格罕細胞組織球增生症(skin-only LCH)的處置(陷阱:誤稱外用類固醇療效好,實宜觀察等待)

    常被當成陷阱的錯誤觀念

    • 以為 skin-only LCH 外用類固醇通常效果很好1 次

    牽涉章節:Ch.117 Histiocytosis

  11. Multicentric reticulohistiocytosis:成人、關節上丘疹結節、ground-glass 組織球(CD68+、S100−、CD1a−)Multicentric reticulohistiocytosis features1 題陷阱 1 次104 年
    • 104 年第 4 題D誘答問多中心網狀組織球增生症(multicentric reticulohistiocytosis)的好發族群與免疫表型(陷阱:本例嬰兒且 CD1a+、CD68− 不符)

    常被當成陷阱的錯誤觀念

    • 以為 non-LCH 組織球增生(BCH、JXG、MRH)也表現 CD1a/CD2071 次

    牽涉章節:Ch.117 Histiocytosis

  12. Necrobiotic xanthogranuloma(non-LCH)約 80% 合併 IgG monoclonal gammopathyNecrobiotic xanthogranuloma and paraproteinemia1 題109 年
    • 109 年第 50 題②問壞死性黃色肉芽腫(necrobiotic xanthogranuloma)的分類及與 IgG 單株免疫球蛋白病(monoclonal gammopathy)的關聯

    牽涉章節:Ch.117 Histiocytosis、Ch.134 Cutaneous Paraneoplastic Syndromes

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考題

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114 年第 20 題Ch.134Ch.117Ch.47

下列敘述何者正確?

  • ①Acquired ichthyosis可以在內分泌,感染,自體免疫疾病出現,也可能和惡性腫瘤相關,如mycosis fungoides,CD30+ lymphoid proliferative disease,Hodgkin disease。
  • ②Multicentric reticulohistiocytosis病人在臉部及手部會出現丘疹,結節,以及破壞性關節炎,也可能合併癌症,需要做仔細檢查。
  • ③Necrolytic migratory erythema可以出現在皮膚皺摺處,也會出現在口腔黏膜,可以合併glucagonoma或pseudoglucagonoma syndrome。
  • ④Bazex syndrome (acrokeratosis paraneoplastica)可以合併palmoplantar keratoderma,對systemic retinoid治療效果佳。
選項

官方答案:C

①②③正確,答案 C。

  • ①正確Acquired ichthyosis 可見於惡性腫瘤、內分泌與代謝疾病、HIV 與其他感染、自體免疫疾病、營養缺乏與藥物反應;相關腫瘤包括 CD30+ lymphoproliferative disorders、mycosis fungoides 等,其中以 Hodgkin disease 最常見。Fitzpatrick 9e ch.134 p.2448;Fitzpatrick 9e ch.134 p.2442
  • ②正確Multicentric reticulohistiocytosis 表現為破壞性多發性關節炎,以及主要位於臉部與手部的紅棕色丘疹、結節(甲周呈 coral bead);最多 25% 合併惡性腫瘤,且無特定癌別,每位病人都應完整檢查是否有潛在惡性腫瘤。Fitzpatrick 9e ch.134 p.2457
  • ③正確NME 典型分布於皺摺處(鼠蹊、會陰、臀部、下腹)、臉中央(口周)與肢端;黏膜侵犯表現為 angular cheilitis、atrophic glossitis 與 stomatitis。它是 glucagonoma 的標誌,也可見於沒有胰臟腫瘤的 pseudoglucagonoma syndrome。Fitzpatrick 9e ch.134 p.2455
  • ④錯誤Bazex syndrome 在第二期確實會出現常不侵犯掌蹠中央的 palmoplantar keratoderma,但皮膚病灶對傳統治療典型地具抗性;systemic retinoids 只有「variable success」,最有效的是治療潛在腫瘤(多為上呼吸消化道 SCC)。Fitzpatrick 9e ch.134 p.2452-2453
114 年第 47 題Ch.117

關於Langerhans cell histiocytosis (LCH),下列敘述何者正確?

  • ①組織免疫染色下可見 CD1a/S100B/CD207-positive之細胞,且過半數的病人有BRAF-V600E point mutation。
  • ②Diabetes mellitus是LCH最常合併之內分泌疾病。
  • ③造血系統、肝臟、脾臟屬於high-risk organ,若有LCH病灶整體預後較差。
  • ④若針對只有侵犯皮膚的LCH,可以給予外用類固醇治療,通常會有很好的療效。
選項

官方答案:A

①③正確,答案 A。

  • ①正確LCH 的特徵是 CD1a/S100B/CD207 陽性、核呈豆狀的單核細胞浸潤;約 60% 帶 BRAF V600E。McKee 寫 BRAF V600E 約 50%,也寫 LCH 細胞表現 langerin、CD1a、S100。Fitzpatrick 9e ch.117 p.2019;Fitzpatrick 9e ch.117 p.2021;McKee 5e p.1492;McKee 5e p.1494
  • ②錯誤LCH 最常見的內分泌病變是 diabetes insipidus(後葉 ADH 分泌細胞受損),確診 LCH 後發生的風險約 24%;不是 diabetes mellitus。Fitzpatrick 9e ch.117 p.2025
  • ③正確At-risk organs 是造血系統、肝與脾(肺已不再算 high-risk organ);這些器官受侵犯與預後不良相關。Fitzpatrick 9e ch.117 p.2021;Fitzpatrick 9e ch.117 p.2027
  • ④錯誤只侵犯皮膚的兒童 LCH 最好採 watch-and-wait;外用類固醇效果不佳,對外用類固醇沒反應的皮疹反而是 LCH 的線索。Fitzpatrick 9e ch.117 p.2028
113 年第 30 題Ch.26Ch.117Ch.103

關於脂漏性皮膚炎(seborrheic dermatitis, SD),下列敘述何者錯誤?

選項

官方答案:C

C 錯誤,答案 C。

109 年第 6 題Ch.117

有關Langerhans cell histiocytosis,下列敘述何者錯誤?

  • ①免疫化學染色的結果呈現 CD1a (+),CD207 (+),S100B (+),stabilin-1 (-)
  • ②最常出現突變的基因為BRAF-V600E
  • ③只有侵犯皮膚單一器官的病例比較常出現在小於一歲的孩童
  • ④侵犯肺部或同時合併diabetes insipidus的病患預後不佳
選項

官方答案:D

只有④錯誤,答案 D。

  • ①正確LCH 細胞的典型標記為 CD1a、S100B、CD207(langerin)、fascin 陽性,stabilin-1 與 CD34 不表現(Table 117-5)。McKee:langerin 是最敏感、最特異的 Langerhans cell 標記,另外也表現 CD1a、S100。Fitzpatrick 9e ch.117 p.2026-2027;McKee 5e p.1494
  • ②正確約 60% 的 LCH 帶 BRAF V600E 突變(Fig. 117-1 為 50%–65%),是最常見的突變;BRAF 野生型中有 33% 帶 MAP2K1 突變。McKee:BRAF V600E 約 50%,MAP2K1 再占 19%。Fitzpatrick 9e ch.117 p.2021-2022;McKee 5e p.1492
  • ③正確1 歲以下的孩童較常是真正只侵犯皮膚的 LCH;超過 18 個月者發生 multisystem LCH 的風險較高。Fitzpatrick 9e ch.117 p.2021
  • ④錯誤(本題答案)肺已不再列為 high-risk organ,因為近期研究無法證實肺部侵犯是不良預後因子。也沒有資料顯示 diabetes insipidus 能預測不良預後。真正的 at-risk organs 是造血系統、肝、脾。Fitzpatrick 9e ch.117 p.2021;Fitzpatrick 9e ch.117 p.2027-2028

附註McKee 5e(p.1491)仍寫骨髓、肝、肺侵犯是 high-risk 因子;本題依 Fitzpatrick 9e 較新的分層(肺已不算 risk organ)判斷,與官方答案一致。

109 年第 18 題Ch.126Ch.117

下列敘述何者正確?

  • ①eruptive xanthoma經常出現在四肢伸側和臀部,經常和hypercholesterolemia有關
  • ②verruciform xanthoma的病人經常有口腔黏膜病灶,血脂肪濃度多數為正常
  • ③xanthoma disseminatum在年輕男性出現的比例較高,很少影響到內臟、中樞神經,致死率低
  • ④plane xanthoma好發在脖子、四肢屈側和上半身,病人常合併血液疾病如multiple myeloma或單株抗體異常(monoclonal gammopathy)
選項

官方答案:B

②④正確,答案 B。

  • ①錯誤Eruptive xanthoma 確實好發於四肢伸側與臀部,但相關的是嚴重 hypertriglyceridemia(chylomicron 累積,Type I、V),不是 hypercholesterolemia。Fitzpatrick 9e ch.126 p.2274
  • ②正確Verruciform xanthoma 主要侵犯口腔黏膜(常見於牙齦),病人血脂正常(normolipidemic)。Fitzpatrick 9e ch.126 p.2276;Fitzpatrick 9e ch.126 p.2283;McKee 5e p.568
  • ③錯誤Xanthoma disseminatum 確實好發於男性(兒童或 <25 歲年輕人),但黏膜與多種內臟侵犯可造成明顯病態與死亡,並可因 pituitary stalk 侵犯造成 central diabetes insipidus,不是很少影響內臟與中樞神經。Fitzpatrick 9e ch.117 p.2035-2036;Fitzpatrick 9e ch.126 p.2276-2277;McKee 5e p.1499
  • ④正確Diffuse normolipemic plane xanthoma 為對稱性斑塊,分布於頸部、屈側與上半身,與 multiple myeloma、monoclonal gammopathy 等血液疾病相關。Fitzpatrick 9e ch.126 p.2283;McKee 5e p.566
109 年第 50 題Ch.134Ch.36Ch.117

下列敘述何者錯誤?

  • ①Sweet syndrome最常合併出現的腫瘤為acute lymphocytic leukemia
  • ②necrobiotic xanthogranuloma是一種non-Langerhans cell histiocytosis,很高比例的病人會出現monoclonal gammopathy,尤其是IgG
  • ③Bazex syndrome在皮膚和指甲通常先出現變化,和泌尿道腫瘤最為相關
  • ④necrotic migratory erythema最常出現在胰臟癌的病人,尤其是glucagonoma
選項

官方答案:A

①③錯誤,答案 A。

  • ①錯誤(本題答案)Sweet syndrome 最常合併的腫瘤是 acute myeloid(myelogenous)leukemia,不是 acute lymphocytic leukemia;約 21% 病人合併惡性腫瘤(血液 15%、實體 6%)。Fitzpatrick 9e ch.134 p.2442;Fitzpatrick 9e ch.134 p.2456;Fitzpatrick 9e ch.36 p.588
  • ②正確Necrobiotic xanthogranuloma 是 non-Langerhans cell histiocytosis,約 80% 合併 monoclonal gammopathy,通常是 IgG(κ 或 λ);McKee 指出多為 IgG κ 型 MGUS,並與 multiple myeloma 有重要關聯。Fitzpatrick 9e ch.117 p.2038;Fitzpatrick 9e ch.134 p.2442;McKee 5e p.333
  • ③錯誤(本題答案)Bazex syndrome 的皮膚與指甲變化確實常早於腫瘤被發現(指甲侵犯 77% 最常見),但最相關的是上呼吸消化道 squamous cell carcinoma(約 60%),其次是肺癌;泌尿生殖道腫瘤只是少見部位。Fitzpatrick 9e ch.134 p.2451
  • ④正確Necrolytic migratory erythema 是 glucagonoma(胰臟 α-cell 腫瘤)的特徵表現,強烈提示胰臟惡性腫瘤,與 glucagonoma 的相關幾乎 100%。Fitzpatrick 9e ch.134 p.2442;Fitzpatrick 9e ch.134 p.2455
104 年第 4 題Ch.117病理

一個月大的男嬰,在臉部與軀幹出現黃紅色丘疹伴隨脫皮與結痂,皮膚切片與免疫染色顯是真皮浸潤細胞呈現S100+, CD1a+, CD207+, CD68-, 該患者最有可能的診斷為?

選項

官方答案:C

S100+、CD1a+、CD207+ 是 Langerhans cell 的表型,答案 C。

  • A不符合Benign cephalic histiocytosis 是頭頸部的黃紅色小丘疹,屬 non-Langerhans cell histiocytosis(JXG family);組織球 CD68 陽性,CD1a 與 CD207 陰性。Fitzpatrick 9e ch.117 p.2034;McKee 5e p.1501
  • B不符合JXG 的組織球表現 CD68、CD163、factor XIIIa、stabilin-1,不表現 S100B 與 CD1a;McKee:CD1a 與 langerin 陰性,S100 最多約 25% 陽性。所以可用 stabilin-1 陽性、CD1a/CD207 陰性與 LCH 區分。Fitzpatrick 9e ch.117 p.2032;McKee 5e p.1501
  • C本題答案LCH 細胞表現 CD1a、S100B、CD207(langerin),不表現 stabilin-1;CD207 是最敏感、最特異的標記。臨床上嬰兒在頭皮、軀幹、皺摺處出現玫瑰黃色、結痂的丘疹,類似 seborrheic dermatitis,也符合 LCH。Fitzpatrick 9e ch.117 p.2021;Fitzpatrick 9e ch.117 p.2026-2027;McKee 5e p.1494
  • D不符合Multicentric reticulohistiocytosis 多見於成人,為關節上方的丘疹結節,組織球呈 ground-glass 樣;CD68 陽性,S100B 與 CD1a 陰性。Fitzpatrick 9e ch.117 p.2038;McKee 5e p.1507

附註題幹寫 CD68(−),但 Fitzpatrick Table 117-5 與 McKee 都把 CD68 列為 LCH 細胞可陽性的標記;本題的診斷關鍵是 CD1a 與 CD207 陽性,不影響答案。

103 年第 39 題Ch.40Ch.103Ch.131Ch.117病理

下列哪些疾病的病理變化中,eosinophil是常見的浸潤細胞?

  • ①Erythema toxicum neonatorum。
  • ②Granuloma faciale。
  • ③Incontinentia pigmenti。
  • ④Juvenile xanthogranuloma。
選項

官方答案:E

四者皆常見 eosinophil 浸潤,答案 E。

  • ①正確Erythema toxicum neonatorum 屬「以組織 eosinophils 為特徵」的疾病;膿疱內容物以 Wright stain 可見大量 eosinophils,周邊血 eosinophilia 可達 20%。McKee 描述其膿疱位於毛囊內,含大量 eosinophils 與少數 neutrophils,真皮血管周圍亦有明顯 eosinophils。Fitzpatrick 9e ch.40 p.659;Fitzpatrick 9e ch.103 p.1731;McKee 5e p.709
  • ②正確Granuloma faciale 屬「以組織 eosinophils 為特徵」的疾病;真皮有 lymphocytes、plasma cells、eosinophils、neutrophils 的混合浸潤,並有 grenz zone 與血管周圍 fibrin 沉積。McKee 描述其浸潤為多形性,含大量 eosinophils 與 neutrophils。Fitzpatrick 9e ch.40 p.659;Fitzpatrick 9e ch.40 p.673;McKee 5e p.740
  • ③正確Incontinentia pigmenti 的水疱期切片可見 spongiotic epidermis 合併 eosinophilic infiltrates 與 microabscesses,是 eosinophilic spongiosis 的代表疾病之一。McKee 指出水疱期(stage 1)切片呈 eosinophilic spongiosis,真皮也可有明顯 eosinophils。Fitzpatrick 9e ch.40 p.659;Fitzpatrick 9e ch.131 p.2387;McKee 5e p.708
  • ④正確Table 40-1 將 juvenile xanthogranuloma 列在「typically associated with tissue eosinophils」的組織球疾病中。McKee 描述 JXG 除組織球與 Touton giant cells 外,常有 lymphocytes,也可見 eosinophils、neutrophils 與 plasma cells。Fitzpatrick 9e ch.40 p.659;McKee 5e p.1501

附註Fitzpatrick 9e 的 JXG 章節(Ch117)病理段落未提 eosinophils,④除 Table 40-1 外依 McKee p.1501。

101 年第 4 題Ch.117

下列關於Langerhans cell histiocytosis的敘述,何者是poor prognosis的因子?

  • ①granulomatous reaction in histopathologic features
  • ②purpura and nail change
  • ③diabetes insipidus
  • ④early onset –發病年紀小於兩歲
選項

官方答案:B

官方答案 B(②④);④的年齡因子在現行課本已不再視為不良預後因子,見疑義說明。

  • ①不是不良預後因子兩本課本都沒有把 granulomatous reaction 列為預後因子;McKee 只提到 LCH 淋巴結病灶「極少數」可見 sarcoid-like granulomatous infiltrate。預後主要取決於 risk organ 是否受侵犯,以及前 6 週對治療的反應。McKee 5e p.1493;Fitzpatrick 9e ch.117 p.2027
  • ②不良預後因子Letterer-Siwe disease 的 purpura 是不良預後徵象(Table 117-2);新版內文也寫 purpura 合併指甲侵犯可能是不良預後徵象,但仍需更大型試驗確認。Fitzpatrick 9e ch.117 p.2020;Fitzpatrick 9e ch.117 p.2023
  • ③不是不良預後因子Diabetes insipidus 是 LCH 最常見的內分泌病變,常治療後仍持續存在;但至今沒有資料顯示 DI 是不良預後的預測因子。Fitzpatrick 9e ch.117 p.2025;Fitzpatrick 9e ch.117 p.2028
  • ④不良預後因子(依官方答案)傳統分類中,Letterer-Siwe disease 多發生在 2 歲以下、未治療會致命,Hand-Schüller-Christian disease 在年齡兩端的預後也較差(Table 117-2)。但 Fitzpatrick 9e 內文明言:age younger than 2 years 與 lung involvement 已不再視為不良預後因子。McKee 也說年齡沒有疾病範圍那麼重要。Fitzpatrick 9e ch.117 p.2020;Fitzpatrick 9e ch.117 p.2027;McKee 5e p.1491

⚠ 疑義題 · 舊版觀念

考試答案:依課本出題本意維持原答案 B(②④)。疑義在④:「發病小於兩歲」是舊版的不良預後因子,傳統分類(Letterer-Siwe disease 多在 2 歲以下、HSC 年齡兩端預後較差)仍可支持這個出題本意;但 Fitzpatrick 9e 內文明言 2 歲以下已不再視為不良預後因子,McKee 5e 也說年齡不如疾病範圍重要。考試仍依出題當時的觀念選 B。

現行觀念:Histiocyte Society 指引依是否侵犯 risk organs(造血系統、肝、脾)以及初期治療反應做風險分層,年齡本身不列入風險分組;2 歲以下較常合併 risk organ 侵犯,但年齡是否為獨立預後因子,各研究結論不一。

考試當年 vs 現行觀念

考試當年
101 年(2012)考題把「發病小於 2 歲」視為蘭格罕細胞組織球增生症(Langerhans cell histiocytosis, LCH)的不良預後因子(④),官方答案 B(②④)。這是舊的風險分組:國際組織球學會(Histiocyte Society)LCH-II 試驗(1996–2001)仍以「小於 2 歲」或危險器官(risk organ)侵犯定義高危險組。
現行觀念
國際組織球學會說明 LCH-II 的多變項分析中,診斷時小於 2 歲沒有預後意義,高危險組只需依危險器官侵犯定義;LCH-II 中小於 2 歲但無危險器官侵犯者全數存活。LCH-III 起只依危險器官侵犯分組。2013 年指引列出的危險器官為造血系統、脾、肝,有危險器官侵犯者才有死亡風險,治療反應差者預後特別差。
何時改變
2001 年 4 月 LCH-III 試驗開始收案起(依 LCH-II 結果修訂風險分組)。
對答案的影響
依現行觀念答案會不同依現行風險分組④不再是不良預後因子,B 不再正確。2013 年指引以危險器官侵犯與治療反應判斷預後,①(肉芽腫反應)與③(尿崩症)都不在其中;不論②是否成立,五個選項都沒有正確組合,本題將沒有正確選項。

參考文獻