Ch.136 Tuberous Sclerosis Complex 結節性硬化症

1. Overview & Epidemiology（概論與流行病學）

• TSC 是由 tumor-suppressor gene（TSC1 或 TSC2）突變造成的遺傳疾病，侵犯多器官，典型為 brain、heart、kidneys、lungs、skin。p.2480
• Autosomal dominant，expressivity 多變；在多器官形成 hamartomatous tumors。p.2480
• 常以嬰兒期 seizures 表現，但有些人到成年才被診斷；多數人有 TSC-associated neuropsychiatric disorders（TAND）相關困擾。p.2480
• Incidence 高可達 1 in 6000 live births，prevalence 約 1 in 25,000；男女與各種族發生率相同。p.2480
• Hereditary transmission 約 one-third；sporadic（de novo mutation）約 two-thirds。p.2480
• 皮膚病灶幾乎所有人都會出現，對診斷很重要；hypomelanotic macules 出生時或之後不久出現，對 early diagnosis 最有用。p.2480

McKee 補充：incidence 估計範圍很廣（1:5800 至 1:300 000）；雖然有時可見 autosomal dominant 遺傳，但許多（若非多數，最多 up to 80%）病例似乎來自 spontaneous mutation；別名 epiloia、Bourneville disease。McKee p.1023

2. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

p.2485

• TSC 由 tumor-suppressor gene（TSC1 或 TSC2）突變造成；病人帶的是 inactivating mutations，可位於 TSC1 或 TSC2 序列任何位置109-04。p.2485
• 符合 Knudson's 2-hit hypothesis：多數 TSC tumors（包括皮膚腫瘤）有第二個 somatic mutation 使 wild-type allele 失活。p.2485
• TSC1 與 TSC2 形成 complex，抑制 mechanistic target of rapamycin complex 1（mTORC1）訊息傳遞；失去 TSC1/TSC2 功能 → mTORC1 signaling 增加、cell growth 增加109-04。p.2485
• TSC2 與 TSC1 形成 complex 時是 GTPase-activating protein，把 active Rheb-GTP 轉成 inactive Rheb-GDP；Rheb-GTP 會活化 mTORC1（增加 protein translation 與 cell growth），所以 TSC2 正常時抑制 cell growth。p.2486（Fig. 136-15）
• Sirolimus（rapamycin）抑制 mTORC1 活性，可治療 TSC tumors109-04 114-40。p.2485
• Xenograft mouse model：TSC2-null fibroblast-like cells 是 angiofibromas 的 inciting cells，誘發 angiogenesis 與 hair follicle neogenesis；rapamycin 使病理變化正常化，但無法清除 TSC2-null cells。p.2485

Risk factors（風險因子）

• TSC2 突變的病人表現型傾向比 TSC1 突變更嚴重114-40。p.2485
• PKD1（polycystic kidney disease 基因）緊鄰 chromosome 16 上的 TSC2；部分病人有 severe、early-onset renal cystic disease，其中多數為 TSC2-PKD1 contiguous deletion。p.2485
• Tuber count 與 early onset epilepsy 與智能受損相關。p.2485
• 曾有報告（have been reported）皮膚表現與 epilepsy 相關：有 angiofibromas 或 shagreen patch 者 epilepsy 可能性較高；fibrous forehead plaque 與 ipsilateral cerebral abnormalities、contralateral seizures 相關。p.2485
• Angiofibromas 的 somatic second-hit mutations 有 ultraviolet-signature，暗示日曬可能使 TSC 皮膚表現惡化。p.2485

McKee 補充：TSC1（9q34）與 TSC2（16p13）的 inactivating mutations 包括 deletion、nonsense、missense、frameshift；hamartin 與 tuberin 為 tumor suppressor proteins，會 heterodimerize；失去功能使 mTOR pathway 的抑制解除，下游 mTORC1（相對於 mTORC2）失調。McKee p.1024

3. Cutaneous Findings（皮膚表現）

TSC 病人可能（may）出現多種皮膚表現，包括 hypomelanotic macules、facial angiofibromas、fibrous cephalic plaques、shagreen patches、ungual fibromas109-04（At-a-glance 另列 “confetti” lesions）。有些可能出生即有（如 hypomelanotic macules），有些可能到成年才出現（如 ungual fibromas）；多數人最終至少有 1 種皮膚表現，但嚴重度因人而異。p.2480

Hypomelanotic macules（低色素斑、ash-leaf spots）

• 見於 >90% TSC 兒童；常出生即有或在頭幾年出現，成年後可能變淡或消失。p.2480
• Wood lamp 可能幫助偵測，尤其在膚色淺的人。p.2480
• 直徑通常 0.5–3.0 cm；off-white，不像 vitiligo 那樣完全脫色（incompletely depigmented）。p.2480
• 部分一端橢圓、另一端尖細，像 European mountain ash 的葉子 → ash-leaf spots。數目 1 到 >20 個；可在身體任何部位，但傾向最常出現在 trunk 與 buttocks；長在頭皮造成 poliosis。p.2480
• Major feature：≥3 個、最長徑 ≥5 mm。一般人口中 4.7% 有 1 或 2 個（罕見者最多 3 個）hypomelanotic macules。p.2480

“Confetti” skin lesions

• 較少見的低色素型，屬 minor feature；典型位於膝下小腿（legs below the knees）或前臂（forearms），為多發 2–3 mm hypopigmented macules114-40。p.2480

Facial angiofibromas（臉部血管纖維瘤）

• 通常 2–5 歲間出現，最終影響 75%–90% 病人。p.2480
• 1–3 mm、pink to red、表面光滑的 papules；可能 hyperpigmented，尤其膚色深者。p.2480–2481
• 位於 central face，常集中在 alar grooves，對稱延伸到 cheeks、nose、nasal opening、chin，相對不侵犯 upper lip 與 lateral face；數目可能（may）從 1 到 >100。p.2481–2482
• 可融合成大結節（尤其 alar grooves）；有時在 forehead、scalp、eyelids；成人可在 nipples 出現。罕見為 unilateral，可能代表 segmental 或 mosaic defects。p.2482
• 出現前可能有受情緒或熱加重的輕微紅斑；青春期可能變大、變多；成年後大小傾向穩定，紅色可能逐漸變淡。p.2482
• Major feature：≥3 個 angiofibromas。單一 angiofibroma 與一般人的 fibrous papule 在臨床與病理上無法區分。p.2482
• 青春期晚期或成年早期才出現的多發 angiofibromas 對 TSC 不具特異性，可能代表 MEN1 或 Birt-Hogg-Dubé syndrome。p.2482

Fibrous cephalic plaque（舊稱 forehead plaque）

• 可能先天即有，或多年逐漸形成；約 40% 病人有。p.2482
• 不規則、軟到硬的 connective tissue nevus，顏色同周圍皮膚、紅色，或深膚色者 hyperpigmented；典型在 forehead，也可在 scalp、cheeks 與臉部其他處。p.2482
• Fibrous cephalic plaque 和／或 multiple angiofibromas 為 major feature。p.2482

Shagreen patch

• 約 50% 病人有；可在嬰兒期出現，但通常較晚才明顯。p.2482
• Firm 或 rubbery 不規則斑塊，1–10 cm；表面可呈凹凸融合的 papules/nodules，或 orange peel 外觀；顏色可能（may）同周圍皮膚，或略粉、略褐；可有散在較小的橢圓 papules，伴或不伴較大斑塊。p.2482
• 最常見位置是 lower back 至 sacral region；較少在 mid/upper back、buttocks、thighs。p.2482

Ungual fibromas（Koenen tumors）

• 通常在 first decade 之後出現，最終影響 >85% 的 TSC 成人；toes 比 fingers 常見。p.2482–2483
• 直徑 1 mm–1 cm。Periungual fibromas 由 proximal nailfold 下方長出，壓迫 nail matrix 造成 longitudinal groove（有時只有凹溝而看不到 papule）；subungual fibromas 位於 nail plate 下，可造成 distal subungual onycholysis。p.2483
• TSC 病人也可能出現其他指甲表現：“red comets”（subungual red streaks）、splinter hemorrhages、longitudinal leukonychia。p.2483
• ≥2 個 ungual fibromas 為 major feature114-40；單一病灶（acral 或 acquired digital fibrokeratoma）一般人也會有，尤其在指甲外傷後。p.2483

McKee 補充：多發 ungual fibrokeratoma 通常與 TSC 相關（Koenen tumors），可視為 fibrokeratoma 的變異；約 50% TSC 病人有，通常在青春期前後或成年早期開始長，toenails 比 fingernails 常見，罕見為 TSC 唯一表現。McKee p.1151

Other skin lesions（其他皮膚病灶）

• Folliculocystic and collagen hamartoma：大斑塊，有 comedo-like 毛囊開口與囊腫。p.2483
• Molluscum fibrosum pendulum：TSC 的多發 skin tags；一般人常見，不具診斷價值。p.2483
• Miliary fibromas：多發微小 papules 成片，通常在頸部或軀幹，像 “gooseflesh”。p.2483
• Pachydermodactyly：近端手指良性增厚，見於少數病人。p.2483

Oral findings（口腔表現）

• Dental enamel pits：最多 up to 100% 病人；乳齒與恆齒都有；dental plaque stain 可幫助辨識；一般人也可見，但盛行率與數目較低。p.2483
• Dental pits 的 minor feature 門檻：內文寫 more than 3（p.2483），Table 136-1 寫 ≥3（p.2487）。
• Intraoral fibromas：約 50%；成年較常見；最常在 gingivae，也見於 buccal/labial mucosa、hard palate、tongue；部分有 diffuse gingival overgrowth（即使未用 anticonvulsants 或免疫抑制劑也可見）。p.2483–2484
• ≥2 個 intraoral fibromas 只是 minor feature114-40；一般人的 oral fibroma 通常單一、在外傷處（多在 tongue 或 buccal mucosa）。p.2484

4. Noncutaneous Findings（皮膚以外表現）

McKee 補充：epilepsy 見於 80–93%；mental retardation 50–82%；retinal phakomata 最多 up to 53%；kidney angiomyolipomata 最多 up to 60%；cardiac rhabdomyoma 由大型含 glycogen 的空泡狀肌細胞構成，spontaneous regression 有充分記載。McKee p.1024–1025

5. Complications（併發症）

• TSC 的皮膚病灶都不易惡性變化，但可造成重大外觀困擾、社交孤立與自尊問題。p.2485
• Angiofibromas、facial plaques、ungual fibromas 可疼痛，或自發／輕微外傷後出血；ungual fibromas 可造成 nail dystrophy 甚至指甲脫落；大的臉部病灶可能阻擋視線或堵塞鼻孔。p.2485

6. Diagnosis（診斷標準）

Table 136-1，p.2487（已對照原頁圖片）。

• Definite diagnosis：pathogenic mutation，或 ≥2 major features（內文 2 or more；Table 136-1 寫 2 major features），或 1 major + ≥2 minor features。p.2486–2487
• Possible diagnosis：1 major feature，或 ≥2 minor features。p.2486–2487
• 只有 LAM + angiomyolipomas 兩項 major、沒有其他特徵時，不符合 definite diagnosis。p.2487
• 皮膚與口腔病灶佔 4 of 11 major features 與 3 of 6 minor features。p.2486
• 標準 DNA 分析約 10%–25% TSC 病人找不到突變，所以結果正常不能排除 TSC，臨床標準仍重要；多數是 intronic mutations 或 somatic mosaicism。p.2486、p.2488
• 找到 pathogenic mutation 即足以診斷，即使沒有可供診斷的臨床表現（even without diagnostic clinical findings）；分子檢測可為 genetic counseling 提供額外資訊，也可用於 prenatal diagnosis；已找到 pathogenic mutation 時，可能用來篩檢高風險家屬。p.2488

Diagnostic algorithm（Fig. 136-19）

• 皮膚表現提示 1 項 cutaneous major feature 者：詢問 TSC 相關症狀與家族史，做完整皮膚與口腔檢查；有至少 1 項額外 major 或 2 項 minor → 進行 TSC diagnostic evaluation。p.2488
• 沒有其他皮膚或口腔病灶時，可能以 skin biopsy 確認臨床診斷；病灶 nonspecific 或 atypical 時應先考慮其他疾病，避免不必要的 TSC workup。p.2488
• 未達 definite 者給予 possible TSC 診斷，並考慮日後再評估。p.2488

7. Histopathology（病理）

當缺乏內臟表現，或診斷取決於皮膚病灶時，skin biopsy 可能有用。p.2486

8. Imaging & Laboratory Testing（影像與檢查）

• 疑似 TSC 病人（a patient suspected to have TSC）的初始評估：皮膚科與眼科檢查，加上 MRI of the brain and abdomen。Brain MRI（有無 gadolinium）看 tubers、subependymal nodules、migrational defects、SEGA；abdominal MRI 看 renal AML、cysts、extrarenal hamartomas、aortic aneurysms。p.2487
• 其他：baseline routine EEG（即使無 seizure）、TAND 評估、blood pressure 與 GFR、HRCT 與 pulmonary function（有症狀者，或 ≥18 歲無症狀女性作 baseline）、echocardiogram 與 ECG（兒童，尤其 <3 歲）、任何年齡的 baseline ECG。p.2487–2488

9. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Fig. 136-19 把皮膚病灶分為 not consistent（red）、nonspecific or atypical（orange）、characteristic（green）of TSC。p.2488

Tables 136-2 至 136-5，p.2489；分類對照 Fig. 136-19，p.2488（已對照原頁圖片）。

McKee 補充：facial angiofibromas 原以為是 pathognomonic，但也可見於 MEN type I。McKee p.1023

10. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• 整體存活較一般人口低；早死原因：renal failure、intractable seizures、obstructive hydrocephalus、cardiac outflow obstruction、arrhythmia、respiratory failure、pneumothorax、aneurysm 或腫瘤（尤其 angiomyolipomas）出血。p.2489
• 致死事件可發生於任何年齡：brain 與 heart tumors 可能在嬰兒期致死，lung 與 kidney tumors 較可能在成年造成早死。預後取決於 disease expressivity；有些人壽命正常、併發症少。p.2489

11. Management（治療）

Medications（藥物）

• US FDA 核准 oral mTOR inhibitors 治療多種 TSC 相關腫瘤：everolimus 用於 SEGA 與 renal angiomyolipomas，sirolimus 用於 LAM。p.2489
• 多數因內臟腫瘤接受 oral mTOR inhibitor 的病人，皮膚病灶也會改善；oral mTOR inhibitors 可能延遲傷口癒合。p.2489
• Systemic mTOR inhibitors 與多種副作用相關（stomatitis、mouth ulceration、acne-like lesions、infections、hypertriglyceridemia、hypercholesterolemia、bone marrow suppression、proteinuria、joint pain、noninfectious pneumonitis），這些副作用的可能性（potential）限制了單純為皮膚病灶而全身使用114-40。p.2490
• Topical mTOR inhibitors：多數病人的 angiofibromas 變平、紅色減少109-04 114-40；hypomelanotic macules 色素增加；副作用輕微，血中濃度多半測不到。p.2490
• Double-blind、placebo-controlled、phase 2 RCT：topical sirolimus 0.2% gel 治療 TSC angiofibromas 安全有效114-40。預期需長期治療，停藥後病灶可能惡化。p.2490

Procedures（處置）

• 適應症可包括疼痛、出血、功能干擾、社交互動受影響。p.2490
• Angiofibromas：excision、curettage、chemical peel、cryosurgery、dermabrasion、electrosurgery、各種 laser；可能需多次多種方法；可能的併發症（potential complications）含 infection、hypertrophic scarring、PIH、hypopigmentation；治療後數年內傾向復發，也可能長新病灶。p.2490
• Ungual fibromas 通常切除，但復發率也高；hypomelanotic macules 可用 self-tanning lotion 或化妝品暫時遮蓋；shagreen patch 通常不處理，但可切除。p.2490

12. Counseling, Surveillance & Screening（衛教、追蹤與篩檢）

Counseling（衛教）

• 告知家長皮膚病灶可能的演變與治療；建議兒童做好 sun protection，這可能減輕日後 angiofibromas 的嚴重度。p.2490
• 教家長辨認 infantile spasms；告知青少年與成年女性 smoking 與含 estrogen 口服避孕藥可能使 LAM 惡化。p.2490

Surveillance（追蹤）

p.2490

Screening（家族篩檢）

• 父母未被診斷 TSC 的孩子：可能是 de novo mutation、parental mosaicism，或父母之一有未被發現的輕微 TSC；父母都應仔細篩檢（皮膚、口腔黏膜、牙齒、視網膜；已知突變則驗突變）。p.2490
• 父母之一有 TSC：之後每個孩子遺傳突變機率 50%；應取得 3-generation family history。p.2490
• 外觀正常的父母再生一個 TSC 孩子的整體風險約 1%–2%（germline mosaicism 會增加風險）。p.2490–2491