Ch.135 The Neurofibromatoses 神經纖維瘤症

1. Classification & Epidemiology（分類與流行病學）

有了基因診斷後，neurofibromatoses 可分為下列幾種不同的臨床症候群。p.2470

p.2470、p.2472–2473。

• NF-1 與 NF-2 在所有族群發生率相同。p.2470
• NF-1 診斷：符合 Table 135-1 七項中 ≥2 項（1987 NIH consensus conference），30 多年後仍未修改沿用。p.2465

2. NF-1 Diagnostic Criteria（NF-1 診斷標準）

Table 135-1，p.2466。

• McKee 列的 NIH criteria 把 café-au-lait macules 寫成 children <6 years 時 >5.0 mm、older individuals >15 mm（Fitzpatrick 寫 prepubertal／postpubertal）。McKee p.1794
• 例外提醒：SPRED1 inactivating mutation 造成的 Legius syndrome 只有 café-au-lait spots、intertriginous freckling、macrocephaly，沒有 NF-1 其他表現。p.2465

3. NF-1 Cutaneous Features（NF-1 皮膚表現）

Café-au-lait spots

• Café-au-lait spots 常是 NF-1 最早出現的表現112-16；常在出生時就存在，嬰兒長大時數目增加，整個 first decade 都可能持續出現新的；被注意到後，大小傾向隨孩子整體生長成比例變大。p.2465
• 臉上不常見，但可出現在身體任何部位。p.2465
• Size、shape、contour 沒有診斷意義；「smooth-edged café-au-lait spots 比較像 NF-1 而非 McCune-Albright syndrome」這句常被引用的說法是錯的。p.2465
• 兩個重疊時，重疊處可能比單一斑更深；位於 slate grey macules 內時，周圍通常有較淡的 halo。p.2465
• Café-au-lait spots 數量多的人並沒有「more-severe」NF-1，斑的位置也完全無法預測日後 neurofibromas 的位置112-16 114-19。p.2465
• 組織學：epidermis 內一群 heavily pigmented、neural crest 來源的 melanocytes；可能含較多 giant melanosomes（melanin macroglobules），但不是 NF-1 特有，切片有無對診斷沒有幫助。p.2465

Intertriginous freckling（Crowe sign）

• 小於 5 mm 的 café-au-lait spots 稱為 freckles，常見於 axillae、inguinal region、乳房下方。p.2465
• 與一般雀斑不同，和日曬無關，被認為 virtually pathognomonic of NF-1（Crowe sign）101-48。p.2465
• 最終診斷為 NF-1 的兒童中，81% 在 6 歲前出現 intertriginous freckling。p.2465

Discrete neurofibromas（分散型神經纖維瘤）

• 由 Schwann cells、mast cells、fibroblasts、perineural cells 組成的良性 nerve sheath tumors，由 peripheral nerves 長出的獨立腫塊。p.2465–2466
• Cutaneous neurofibromas：凸出於皮膚表面，或位於皮下、表面帶 violaceous hue；比周圍結締組織軟，手指輕撫表面時常有「buttonholing」感105-35。p.2466
• Subcutaneous neurofibromas：由皮下及內臟深處的 peripheral nerves 長出，通常硬得多；若來自 dorsal root ganglia，可能穿過 neural foramina 壓迫 spinal cord，形成「dumbbell」外觀；頸部者可能摸起來像「beaded necklace」，常被誤認為 lymph nodes。p.2466
• <10 歲兒童有 cutaneous neurofibromas 者不到 20%；neurofibromas 通常在 puberty 之後開始出現，並隨年齡增加；女性病人常提到懷孕期間出現 cutaneous neurofibromas。p.2466
• 多數成人 NF-1 病人可能都有許多涉及 dorsal roots 與其他較大神經的 asymptomatic deep neurofibromas114-19。p.2466–2467
• 偶爾 neurofibroma 相關的 pruritus 可能嚴重到需要 antihistamines 治療114-19。p.2467

Plexiform neurofibromas（叢狀神經纖維瘤）

• 組織學與 discrete neurofibromas 類似；侵犯單一或多條 nerve fascicles，常由大神經分支長出；觸診可能有「wormy」感。p.2467
• 表面常有 hyperpigmentation（「giant café-au-lait spot」）或 hypertrichosis。p.2467
• 多數 plexiform neurofibromas 在出生時就存在，或在生命最初幾年變得明顯114-19。p.2467
• 外觀可見者可能造成 disfigurement、blindness（amblyopia、glaucoma 或 proptosis 所致）或 loss of limb function；thoracic 或 abdominal 者可能沒有外在表現，但可能因侵犯或壓迫重要構造（ureters、bowel、spinal cord）造成同樣嚴重的後果。p.2467
• 生長速度變化很大：快速生長期與長時間靜止期交替很常見。p.2467
• Malignant peripheral nerve sheath tumors（MPNST）通常由 plexiform neurofibromas 長出101-48 108-21，可能在深部 plexiform neurofibroma 內悄悄發生，直到遠端轉移才有症狀。p.2467
• 良性 neurofibroma 可能來自 NF1 的 loss of heterozygosity，但惡性轉變可能由 RAS 以外的 cell-cycle regulators 造成；Nf1 與 p53 都是 null mutation 的小鼠一律長出惡性腫瘤。p.2467
• Plexiform neurofibroma 若快速長大、造成明顯疼痛或 focal neurologic dysfunction，應切片101-48 114-19；18F-FDG PET/CT 對找出 plexiform neurofibroma 內發生的 MPNST 可能非常有用（extremely useful）。p.2467

4. Optic Pathway Tumors, Lisch Nodules & Osseous Lesions（視路腫瘤、Lisch 結節、骨病灶）

Optic pathway tumors（OPTs）

• 約 15% NF-1 兒童會長 OPT，但其中不到一半會出現症狀，symptomatic OPT 整體發生率 7%。p.2467–2468
• 近期系列研究：女性約 2:1 較多，African American 兒童發生率較低，提示 hormonal factors 或 modifying genes 可能影響 OPT。p.2468
• Symptomatic OPT 風險最高的時期是生命前 6 年；6 歲以後才出現 symptomatic tumor 極不尋常（extremely unusual）101-48 112-16。p.2468
• Symptomatic OPT 兒童中約 30% 以快速出現的 proptosis 合併患眼中重度視力喪失表現；另約 30% 沒有視覺症狀，是因眼科檢查異常才發現。p.2468
• 幼兒即使視力嚴重喪失也很少主訴，因此所有 NF-1 幼童都必須每年做詳細眼科檢查112-16。眼科徵象可能包括 afferent pupillary defect（原文誤植為 papillary）、optic nerve atrophy、papilledema、strabismus、color vision defects。p.2468–2469
• Chiasmal tumors 的兒童最多 40% 會出現 precocious puberty；accelerated linear growth 是 precocious puberty 的第一個徵象，所以所有 NF-1 兒童都要每年用 standard growth charts 評估生長112-16。p.2469
• Chiasmal tumors 的兒童常沒有眼科症狀或徵象；及早發現 precocious puberty 很重要，可用 long-acting LHRH agonist 中止加速生長與第二性徵發育。p.2469

Lisch nodules

• 虹膜上稍隆起、邊界清楚的 melanocytic hamartomas，被認為 virtually pathognomonic of NF-1101-48。p.2469
• 以 slitlamp 檢查最清楚，用來和較常見、與 NF-1 無關的 flat iris nevi 區分；不影響視力。p.2469
• 頻率隨年齡增加：成人 >90%，但 <6 歲兒童只有 30%。p.2469
• McKee：Lisch nodules 為 pathognomonic of NF1，在 acoustic 或 segmental variants 從未發現。McKee p.1796

Distinctive osseous lesions（特殊骨病灶）

• Sphenoid wing dysplasia112-16：眼眶壁或眶底形成不良；屬 congenital mesodermal dysplasia，可能但不一定臨床明顯，可造成 proptosis（meninges 或腦組織疝入眼眶）或 enophthalmos。p.2469
• Long bone dysplasia112-16：congenital thinning and bowing，約 2% NF-1 兒童；tibia 最常見，femur、humerus 等也可能受累；易骨折（尤其承重骨），骨折後 primary union 失敗形成「false joint」即 pseudarthrosis。p.2469

5. Genetics & Molecular Biology（遺傳與分子機轉）

Genetics

• Autosomal dominant；expressivity 差異很大（即使同家族、基因型相同），但被認為 100% penetrant；看似隔代跳過可能是 misdiagnosis、nonpaternity 或孫輩發生 new mutation。p.2470
• 只有 2 個 genotype–phenotype correlations：
  • 整個基因 deletion：facial dysmorphism、intellectual disability、neurofibromas 早出現、plexiform neurofibromas 的風險增加。
  • Exon 17 的特定 3 bp in-frame deletion：可能有 café-au-lait spots、intertriginous freckling、Lisch nodules，但不長 cutaneous、subcutaneous 或 plexiform neurofibromas。p.2470
• 有證據顯示由母親遺傳時 NF-1 較嚴重。p.2470
• NF1 位於 chromosome 17 long arm，encode neurofibromin；未見 homozygosity 報告，可能是致死的。p.2470
• Mutation rate 異常高（2.4 × 10^-5 至 10^-4 per gamete per generation），為已知遺傳疾病中最高之一；可能反映基因很大（350 kb、59 exons、>2800 amino acids），或基因結構特別容易突變。p.2470
• New mutations 約佔 50%，通常在 paternally inherited allele；與許多顯性疾病不同，new mutation 頻率似乎不隨父親年齡增加。p.2470

Molecular biology

• 多數 NF1 mutations 使 neurofibromin 量下降，這似乎就足以造成許多臨床表現；腫瘤生成（包括 dermal neurofibromas）似乎依賴正常 allele 在 somatic cells 失活（loss of heterozygosity，second hit），NF1 屬 tumor-suppressor gene。p.2470
• Neurofibromin 是 Ras 的 negative regulator：促使 Ras-GTP（active）轉為 Ras-GDP（inactive）；下游 mediators 包括 MAPK、phosphatidylinositol 3′-kinase、protein kinase B、mTOR。SPRED1 也抑制 MAPK pathway 活化。p.2470–2471
• 腦中 K-ras 是 neurofibromin 的主要作用對象。Farnesyltransferase inhibitors 可逆轉 Nf1-deficient 小鼠細胞的增生表現型；MEK inhibitors 在小鼠模型可縮小 plexiform neurofibromas，臨床試驗進行中。p.2471
• Schwann cells 的 NF1 LOH 是 discrete 與 plexiform neurofibromas 形成的必要事件；neurofibromin-deficient Schwann cells 分泌物質刺激 mast cell migration，進而促進 extracellular matrix 與 angiogenesis。p.2471
• 缺 NF1 的 astrocytes 單獨無法形成 optic nerve gliomas，需要 NF1 heterozygous 的腦部環境；microglia 參與 glioma 形成與維持。p.2471

6. Diagnosis & Differential Diagnosis（診斷與鑑別診斷）

• NF-1 仍主要是臨床診斷；實驗室確認在特定情況極有用，但多數情況不需要。沒有 common mutations，分子診斷只能篩整個基因；可用於 presymptomatic 檢測，以及父母已知突變時的 prenatal diagnosis。p.2471
• 經驗不足的醫師常切片皮膚腫塊以確認 NF-1，這一律是不必要的；plexiform neurofibroma 的切片應保留給要排除惡性時。p.2471

Table 135-2，p.2471。

7. Neurofibromatosis Type 2（第二型神經纖維瘤病）

• AD；特徵為 bilateral vestibular schwannomas、meningiomas（intracranial、intraspinal、optic nerve sheath）、schwannomas（spinal cord dorsal roots、peripheral nerves、cranial nerves）、CNS 的 ependymomas 與 gliomas，以及 juvenile posterior subcapsular cataracts。p.2472
• Birth incidence 約 1 in 40,000；雖比 NF-1 少見得多，morbidity 卻大得多，病人常癱瘓與耳聾。p.2472
• 約 60% 在成年期以 hearing loss、tinnitus 或 loss of balance 表現；發病年齡越小，最終嚴重度越高；兒童較常以 non–eighth nerve tumor（如 optic nerve sheath meningioma）表現。p.2472
• 眼部：juvenile posterior subcapsular cataracts（60%–80%）、retinal hamartomas、combined hamartomas of retina and RPE、optic nerve sheath meningiomas。p.2472
• 可有數個 café-au-lait spots，但很少超過 6 個；沒有 intertriginous freckling。p.2472
• 特徵性皮膚病灶是 cutaneous schwannoma：plaque-like、稍隆起、帶淡 violaceous hue，偶有毛髮；較少見的是與 NF-1 無法區分的 cutaneous neurofibromas。p.2472
• NF-2 由 chromosome 22 上 encode membrane-related protein merlin 的基因突變造成；NF2 也是 tumor-suppressor gene108-21。p.2472
• McKee：NF2 位於 22q12.2（merlin）；schwannomas 的 cytogenetics 可見 22q 缺失或 monosomy 22，可能對應 NF2。NF2 病人約 59% 有皮膚腫瘤，多數為 schwannomas；café-au-lait spots 可能出現於最多 33% 病人，但數量傾向比 NF1 少。McKee p.1785

Table 135-3，p.2472。

8. Mosaic NF-1, NF-1–Noonan, Legius & Schwannomatosis（其他變異型）

Mosaic (segmental) NF-1

• NF-1 表現（通常是 café-au-lait macules 與 neurofibromas）侷限於身體一區；Ruggieri 與 Huson 建議稱 mosaic localized NF-1，機轉為 NF1 postconceptional mutation 造成 somatic mosaicism（曾在 café-au-lait macule 培養的 fibroblasts 證實）。p.2472
• 絕大多數病人是 café-au-lait macules 或 intertriginous freckling 侷限於一區；在受累區有發生 NF-1 併發症的風險，最常見是 neurofibromas。p.2472
• Isolated plexiform neurofibromas、isolated sphenoid bone dysplasia、unilateral optic pathway glioma 也可能是 mosaicism；tibial pseudarthrosis 只有 50% 發生在 NF-1，其餘可能其實是 mosaic NF-1。p.2472
• Genetic counseling 有困難：許多人被誤診為 NF-1；也已證實 gonadal mosaicism，segmental NF-1 病人曾生下 complete NF-1 的子女。p.2472

NF-1–Noonan syndrome

• 符合 NF-1 診斷標準，同時有許多 Noonan 特徵（hypertelorism、ptosis、downslanting palpebral fissures、low-set posteriorly rotated ears、webbed neck、pectus deformities、short stature）。p.2472–2473
• Noonan syndrome：>50% 有心血管疾病，最常見 pulmonary valve stenosis；50% 由 PTPN11 突變造成；多數 LEOPARD syndrome 也有 PTPN11 突變。p.2473
• NF-1–Noonan phenotype 的 17 位中 16 位找到 NF1 mutation、沒有 PTPN11 mutation，因此絕大多數似乎由 NF1 突變造成。p.2473

Legius syndrome

• AD 遺傳 café-au-lait spots、intertriginous freckling、macrocephaly，沒有 NF1 mutation，而是 SPRED1（負向調控 MAPK pathway）突變。p.2473
• 沒有 discrete 或 plexiform neurofibromas、Lisch nodules、OPTs 或 NF-1–specific bony abnormalities。p.2473
• 15 個家族研究：full scale IQ 正常，但 performance IQ 明顯低於未受影響家人；NF1 定序找不到突變時可驗 SPRED1。p.2473

Schwannomatosis

• Peripheral nerves 與 paraspinal nerve roots 長出多發、疼痛的 schwannomas，但沒有 NF-2 其他表現（特別是 vestibular schwannomas）；腫瘤多在 second and third decades 開始出現；常需手術處理 intractable pain；與 NF-2 不同，壽命正常。p.2473
• 診斷前必須以 genetic testing 與 MRI 排除 NF-2。Definite diagnosis（≥30 歲）需全部符合：(a) ≥2 nonintradermal schwannomas，至少 1 個有病理證實；(b) 不符合 NF-2 criteria；(c) MRI 無 vestibular schwannoma；(d) 無 NF-2 的 first-degree relative；(e) 無 germline NF2 mutation。p.2473
• SMARCB1/INI1 的 germline mutations（過去與嬰幼兒 rhabdoid tumors 相關）以及 LZTR1（原文誤植為 LTZR1）的 mutations 是許多家族性病例的原因；但多數病例為 sporadic，基因尚未確定。p.2473

9. NF-1 Complications（NF-1 併發症）

Internal plexiform neurofibromas & skeletal complications

• 是否要「screen」隱藏的內部 plexiform neurofibromas 仍有爭議；whole-body MRI 研究顯示發生率可高達 55%。p.2473
• 所有 NF-1 兒童都應從 early childhood 起定期篩檢 scoliosis。Scoliosis 是 NF-1 最常見的骨骼表現，影響 10%–30% 病人112-16。p.2474
• Dystrophic scoliosis：primary bone dysplasia 所致，可能在幼兒期很早出現，典型為跨越少數椎體的 sharply angulated curve，常合併 extreme rotation、椎體後緣 scalloping、vertebral wedging、defective pedicles、neural foramina 與 spinal canal 擴大；可能快速進展需手術。p.2474
• Nondystrophic scoliosis 較常見，類似青少年 idiopathic scoliosis，許多可觀察或 bracing。p.2474
• 局部 bony overgrowth 可能發生，常在沒有 neurofibromas 的區域（可只影響一指或整個手、肢體），true hemihypertrophy 不常見；也可能發生在 plexiform neurofibroma 所在區域。p.2474

Cancer（腫瘤）

p.2474–2475。

Vasculopathy（血管病變）

• 可能侵犯幾乎任何動脈：renal artery stenosis 合併 hypertension、cerebral infarcts、bleeding aneurysms、肢體 intermittent claudication；屬發育問題，與 neurofibroma 壓迫無關，且似乎是出生後才獲得。p.2475
• 最常見的血管病灶在 renal artery → renovascular hypertension；成人 NF-1 若高血壓單一藥物不易控制應考慮，所有 NF-1 兒童都應評估；以 aortography 合併 selective renal angiography 確診；口服藥控制不了可做 percutaneous transluminal angioplasty。p.2475
• Cerebral artery vasculopathy 可能導致 moyamoya，可反覆出血造成 strokes。p.2475

Unidentified bright objects（UBOs）

• NF-1 兒童的 brain MRI 常可見 T2-weighted 高訊號區；可見於 internal capsule、basal ganglia、cortex、cerebellar hemispheres、optic tract、brainstem；不顯影、不壓迫周圍組織（以此與腫瘤區分）。p.2475
• 約 60% NF-1 兒童有，隨年齡消失、成人少見；與 focal neurologic signs 無關，意義不明；對應 myelin vacuolization 與含水量增加，不是 demyelination 或 axonal damage。p.2475

Intelligence & learning disabilities（智能與學習障礙）

• Mean IQ 只比一般人口與未受影響手足低 5–10 points；learning disabilities 很常見，估計盛行率 30%–60%。p.2475
• Verbal deficits（如 reading）至少和 nonverbal disabilities 一樣常見；學習障礙是終生的。許多 NF-1 兒童注意力與衝動控制差，可能被診斷 ADHD；stimulant medications 可能有顯著幫助。p.2476

10. Histopathology（病理，McKee 補充）

Neurofibroma

• 大致界線清楚但無包膜（unencapsulated）的 dermal 或 subcutaneous 病灶；與 schwannoma 不同，含許多小 nerve fibers。McKee p.1790
• 鬆散排列的 spindled cells，細胞質少而淡，elongated wavy nuclei，背景為 fibrillar、collagenous、有時 myxoid 的 stroma；可見 multinucleated floret-like giant cells（S100 陰性、CD34 陽性，不是 neurofibromatosis 的線索）；mast cells 是明顯特徵；沒有 schwannoma 那種 biphasic 外觀。McKee p.1790
• IHC：S100 protein 與 SOX10 只在 30–50% 細胞陽性；CD34 不定，有些 EMA 陽性。McKee p.1790
• 超微結構為 Schwann cells、fibroblasts、perineurial cells 混合；已證實 clonality。McKee p.1791
• NF1 病人的 neurofibroma 若有 pleomorphism 應仔細找 mitoses；在 NF1 背景下出現 mitoses 被視為惡性證據。McKee p.1790
• ANNUBP（atypical neurofibromatous neoplasms of uncertain biologic potential）：cytologic atypia、失去 neurofibroma 結構、high cellularity、mitotic activity >1/50 HPF 但 <3/10 HPF，符合至少兩項時使用此名稱；單有 nuclear atypia 不足以診斷惡性。McKee p.1794

Plexiform & diffuse neurofibroma

• Plexiform neurofibroma：McKee 視為 pathognomonic of NF1；多見於兒童，最常見部位為 head and neck；肉眼像「bag of worms」；組織為粗大 nerves 或 nerve fibers（常有 extensive myxoid change），背景為典型 neurofibroma。小的 cutaneous lesion 顯微鏡下呈 plexiform pattern 不一定與 NF1 相關。McKee p.1792
• Diffuse neurofibroma：最多 20–30% 與 NF1 相關；多見於年輕人、頭頸或軀幹，表現為界線不清的皮下增厚；diffuse infiltrative growth，stroma 多為 collagenous，常有明顯 Meissnerian differentiation。McKee p.1792；與 plexiform type 不同，除少數病例外似乎不增加惡性轉變風險。McKee p.1796
• 鑑別：plaque-stage DFSP（lace-like 侵犯脂肪、S100 陰性、CD34 陽性）；old neurotized nevi 若無殘存 nevus cells 或 epidermal component，常無法與 neurofibroma 區分。McKee p.1794

MPNST

• 皮膚 MPNST 非常罕見，通常由 neurofibroma 惡性轉變而來，主要見於 NF1 病人（50% of cases），radiotherapy 併發症約 10%。McKee p.1806
• NF1 相關者男性較多、高峰在 fourth decade；McKee 此處寫影響 NF1 病人只有 2–3%；既有 neurofibroma 的大小或症狀快速改變提示惡性轉變。McKee p.1807
• McKee 另處寫 NF1 病人 MPNST lifetime incidence 8%–13%；pain 與 enlargement 是提示惡性轉變最常見的徵象；mean survival 18 months。McKee p.1797
• 組織：myxoid 與 cellular 區交替，spindled cells 帶 wavy、通常 hyperchromatic、不等程度 pleomorphic 的核；perivascular whorling 典型；只有 50% S100 陽性，SOX10 陽性；PRC2 失活造成 H3K27me 表現喪失；heterologous differentiation 最多 15%，最常為 malignant bone 或 cartilage；有時可見 rhabdomyoblastic element（malignant Triton tumor）。McKee p.1808

11. Management（處置）

Surveillance（追蹤）

• 以 multidisciplinary clinic 照護；所有 first-degree relatives 首次就診時要檢查皮膚表現並做 slitlamp（找 Lisch nodules）；每年回診。p.2476
• ≤10 歲 NF-1 兒童每年做完整眼科檢查（visual acuity、color vision、visual fields、funduscopy、slitlamp）；幾乎所有 OPT 都發生在這個年齡層，>10 歲可減少頻率。p.2476
• 每年把身高體重畫在 growth chart（precocious puberty 最早徵象可能是 accelerated linear growth）；每次量血壓（renovascular hypertension）；每年檢查脊椎（scoliosis）。p.2476
• OPT：National Neurofibromatosis Foundation Optic Pathway Task Force 建議不要對所有 NF-1 兒童做 routine screening neuroimaging（縱向研究找不到早期發現能改變病程的腫瘤；針對幼兒的篩檢也有 3 位在 MRI 正常後不久出現 symptomatic tumor）；成人只在有 CNS 症狀或徵象時才做似乎合理。p.2477

Café-au-lait spots

• NF-1 臉上 café-au-lait spots 不常見；laser 去除結果很不一致：copper vapor laser 16 位中 15 位 good to excellent；Q-switched 755-nm alexandrite 56% good to excellent、17% poor；low-fluence 1064-nm Q-switched Nd:YAG 使 75% 斑塊清除 >50%。p.2476

Discrete cutaneous neurofibromas

• 可手術切除以改善外觀或避免局部刺激；較深者壓迫重要構造（如 dorsal root neurofibroma 壓迫 spinal cord）可能需要手術；併發症為 regrowth 與 nerve damage。p.2476
• 大量 neurofibromas 造成嚴重 pruritus 時，antihistamines 可能緩解；無對照的個案報告提示 ketotifen（antihistamine 與 mast cell stabilizer）可緩解癢與痛，並防止新 neurofibromas 快速長大。p.2476–2477
• 全身麻醉下以 CO2 laser 去除數百顆 cutaneous neurofibromas 顯著提升生活品質並減少疼痛與搔癢；另一研究中 Er:YAG laser ablation 優於 electrosurgery 與 CO2 laser。p.2477

Plexiform neurofibromas

• 過去只能 surgical debulking，效果很有限：高度浸潤無法完全切除，regrowth 常見。p.2477
• Volumetric MRI（NCI）：年輕病人 plexiform 生長最快；新的 plexiform tumors 在生命最初幾年之後極不可能出現；puberty 的荷爾蒙變化似乎不會加速其生長。p.2477
• Pirfenidone 與 farnesyltransferase inhibitor 結果不理想；sirolimus 只延長 time to progression 4 months；imatinib：3 歲 airway plexiform neurofibroma 在 3 個月內縮小 70%，後續研究 17% 病人腫瘤體積減少 ≥20%。p.2477

Optic pathway tumors

• 發現後以 serial MRI 與眼科檢查追蹤；115 位兒童的多中心研究顯示影像結果無法預測 visual acuity 結果，所以沒有視力下降的腫瘤生長未必是開始治療的理由。p.2477
• 需要治療時，carboplatin 與 vincristine 已證實有效；radiation therapy 不適用於 NF-1 相關 OPT（vasculopathy、second malignancies、幼兒的 neurocognitive 與 endocrinologic 副作用）。p.2477