Ch.144 Cryoglobulinemia and Cryofibrinogenemia 冷凝球蛋白血症與冷纖維蛋白原血症

1. Definition & Classification（定義與分類）

• Cryoglobulins：循環中的 immunoglobulins，在 serum 與 plasma 中都找得到，遇冷可逆地沉澱或成膠。Cryofibrinogens 是 fibrinogen 遇冷沉澱，只在 plasma 偵測得到，serum 中沒有。p.2599
• 歷史：1933 年 Wintrobe 與 Buell 首先觀察到 cryoprecipitation（回溫到 37°C 可逆）；1947 年 Lerner 與 Watson 命名 cryoglobulins；1974 年 Brouet 提出依分子性質的分類，至今廣泛使用。p.2599
• Cryoglobulinemia 可無症狀（通常臨床上未被發現），也可造成 occlusive vasculopathy，或所謂 cryoglobulinemic syndrome（immune-complex deposition 引起侵犯皮膚與其他組織的 vasculitis）。p.2599
• 本章重點分兩類機轉：microvascular occlusion（Type I cryoglobulinemia、cryofibrinogenemia）vs small- and medium-sized vessel vasculitis（Type II、III cryoglobulinemia）。p.2599

Table 144-1，p.2601。

Type I

• 單一 monoclonal Ig：內文寫 typically IgM，較少為 IgG、IgA 或 free light chains（Bence Jones proteins）。p.2599
• Type I cryoprecipitate 中通常找不到 complement components；量常很多，1–30 mg/mL。
• Monoclonal IgM 分子大、缺 sialic acid moieties、carbohydrate side chains 不足、noncovalent factors 弱，可能使其容易沉澱。

同章 At-a-glance（p.2599）把 Type I 寫成「typically IgG」，與內文（typically IgM）及 Table 144-1（Monoclonal IgM，sometimes IgG、IgA）不一致；McKee 只寫「solely of monoclonal immunoglobulin（either kappa or lambda）」，McKee p.763。

Type II、III（mixed cryoglobulinemias）

• 由 polyclonal IgG 與 mono- 或 polyclonal IgM 組成的 immune complexes，傳統稱 mixed cryoglobulinemias；量通常相對少，一般源自 chronic inflammatory states，可能 fix complement。p.2599–2600
• Type II：monoclonal Ig 具 rheumatoid factor（RF）activity，典型為 monoclonal IgM RF 與 polyclonal IgG 結合；HCV infection 是典型的潛在疾病。p.2600
• Type III：最常見是 polyclonal IgM–IgG，complement 為其組成；常與 HCV infection 或 connective tissue diseases 相關。p.2600
• Type II-III（不在原 Brouet 分類）：polyclonal IgG + polyclonal 與 monoclonal 混合（oligoclonal）IgM；代表從 Type III 到 Type II 的中間、發展中狀態，提示經由 successive clonal selection 由純 polyclonal 轉為部分 monoclonal。p.2600

2. Epidemiology（流行病學）

• 整體 prevalence 可能被低估，估計 1 to 7 in 100,000。p.2600
• 因 HCV 地理分布差異，mixed cryoglobulinemia 在 Southern Europe 比 Northern Europe 或美國多。
• Essential mixed cryoglobulinemia（找不到病因）：女性多於男性 3:1；平均發病年齡 54 years。許多過去稱為 essential 的病例後來發現與 HCV 或其他感染相關。
• 有報告（has been reported）的相關疾病比例：infectious diseases 75%、autoimmune disease 24%、hematologic diseases 7%。
• 絕大多數（>90%）mixed cryoglobulinemia 與 chronic HCV infection 相關。
• Chronic HCV 病人平均 30% 產生 cryoglobulinemia，病程很長者最高可到 90%；但有症狀的 cryoglobulinemic vasculitis syndrome 平均只有 2% to 5%（也有人提出高達 15%）。
• 近來有報告 non–HCV-related infectious cryoglobulinemic vasculitis 與下列相關：HBV、cytomegalovirus、Epstein–Barr virus、parvovirus B19、HIV，以及 bacterial、fungal、mycobacterial infections。p.2600

3. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

Type I

• 與 hematologic disorders 相關：Waldenström macroglobulinemia、multiple myeloma、lymphoproliferative diseases；Non-Hodgkin B-cell lymphoma 是最常遇到的 hematologic malignancy。p.2603

Mixed（Type II、III）

• 常見於許多 infectious 或 systemic disorders；essential 一詞只用於沒有明確潛在疾病者，只佔少數。p.2603
• Cryoglobulinemic 病人中 anti-HCV antibodies 和／或 HCV RNA 盛行率 70% to 100%；Type II 與 HCV 的關聯比 Type III 強（90% vs 70%）。
• Cryoglobulins 隨 HCV 感染時間增加：longstanding infection 有 55% to 90% 可測得，但只有 2% to 5% 發展成 overt cryoglobulinemic syndrome；原因大多不明。
• 特定 HCV genotypes 或 HLA subtypes（如 HLA-DR11、HLA-DR6）可能使人易有 extrahepatic systemic manifestations。
• 致病可能是多因子、多步驟：HCV antigens 慢性刺激 → immune dysregulation、B-cell proliferation、autoantibody production。HCV-related B-cell lymphoproliferative disorders 是一個光譜（asymptomatic clonal B-cell expansion → pathogenic cryoglobulinemia → lymphoma）；HCV-associated mixed cryoglobulinemia 被視為具有日後發展為 B-cell lymphoma 潛力的 benign lymphoproliferative B-cell disease。p.2603
• HCV-associated cryoglobulinemic vasculitis 的相關因子：longstanding infection、old age、Type II cryoglobulins、較高 cryoglobulin levels、clonal B-cell expansion。
• B-cell activation 可能部分由 t(14;18) translocation（bcl-2 rearrangement，抑制 apoptosis）解釋。
• Cytokines：IL-1β、IL-6、TNF-α 上升，另有 Th1 chemokines CXCL11、CXCL10；臨床活動性 vasculitis 與 autoimmune thyroiditis 病人 CXCL10 高。
• HCV-associated mixed cryoglobulinemia 中 microparticles 與 nanoparticles 濃度較高，支持 environmental factors 的角色。p.2603

Non-HCV mixed cryoglobulinemia

• 此群很小；HBV、HIV（合併或不合併 HCV）已證實相關，HIV 似乎在 cryoglobulins 生成上有角色；parvovirus B19 與 mild form 的 cryoglobulinemic syndrome 相關。p.2603
• Sjögren syndrome：一研究中 primary Sjögren 16% 有 cryoglobulins，其中 56% 有 cryoglobulinemic syndrome；診斷時就符合 cryoglobulinemic vasculitis 者 mortality 增加。
• SLE 病人有 25% 被發現有 cryoglobulinemia（同一研究群）；近來有報告 antiphospholipid syndrome 與 cryoglobulinemia 的罕見關聯。p.2603

McKee 補充

• Cryoglobulins 在 4°C 沉澱、回溫再溶解；通常濃度越高，沉澱的溫度越高，這對 plasmapheresis 有臨床意義。McKee p.762–763
• Type I 通常（但不是一定）與 lymphoproliferative disorders 相關（multiple myeloma、Waldenström macroglobulinemia、CLL、lymphocytic lymphoma）。McKee p.763
• Mixed cryoglobulins 作用如 immune complexes；hypocomplementemia is the rule。HCV RNA 可在 81% to 90% mixed cryoglobulinemia 病人的 peripheral blood monocytes 以 PCR 測得；HCV E2 envelope protein 會結合 B lymphocytes 上的 CD81，其致病角色仍不清楚。McKee p.763
• HIV 病人有 circulating cryoglobulins 時常缺乏典型症狀。McKee p.763

4. Clinical Features（臨床表現）

At-a-glance：distal 部位的 purpura 是 hallmark；也可能見 livedo reticularis、acrocyanosis、ulceration 或 gangrene。皮膚病灶是最常見表現，最多 90% 病人出現。p.2599–2600

Type I：noninflammatory occlusive vasculopathy

• Type I 有症狀時表現為 noninflammatory occlusive vasculopathy111-45。p.2599
• Type I 本身常無症狀；皮膚表現與 hyperviscosity 和／或 thrombosis 引起的 ischemic vasculopathy 有關111-45：Raynaud phenomenon、digital ischemia（可能進展為 gangrene）、livedo reticularis、acrocyanosis、retiform purpura；這些 vascular occlusive lesions 通常是 cold induced。p.2600
• Infarction、hemorrhagic crusts、ulcers，以及頭部與 oral 或 nasal mucosa 病灶，在 Type I 相對比 mixed 常見。p.2600
• Fig. 144-2：一位 cryoglobulinemia 病人左第一趾遠端藍色變色，為即將發生 digital ischemia 的最早表現；Fig. 144-3：一位 Type I 病人的 digital gangrene，色變界線清楚、沒有發炎（erythema）。p.2601

Type II、III：cryoglobulinemic vasculitis

• Antigen–antibody complexes 沉積於 small and medium-sized arteries，主要造成 small blood vessel walls（capillaries、venules、arterioles）發炎。p.2600
• 最常見表現：intermittent orthostatic palpable purpura，特別在 lower extremities，常在下午晚些時候（cryoglobulin 濃度最高時）出現；臉與軀幹通常不受影響（lower abdomen 除外）。
• 從零星 petechiae、erythematous macules 到嚴重潰瘍性 vasculitic lesions 都可能。
• Leukocytoclastic vasculitis 是 mixed cryoglobulinemia 的 histopathologic hallmark111-45，skin biopsy 容易看到。p.2600–2601
• 有 circulating cryoglobulins 者約 15% 有符合 cryoglobulinemic vasculitis 的症狀。p.2601
• 也可見 erythematous papules、ecchymosis、dermal nodules；postinflammatory hyperpigmentation 常見（40%）。
• Nail-fold capillary abnormalities 常見：dilation、altered orientation、capillary shortening、neoangiogenesis。p.2601

Noncutaneous findings（皮膚外表現）

• Mixed cryoglobulinemic vasculitis 最常見的皮膚外表現是 weakness 與 arthralgias 或 arthritis，但也會有嚴重內臟侵犯。p.2602
• Meltzer triad：purpura + arthralgias + weakness，約 25% to 30% 病人。
• Renal：嚴重併發症，通常在病程早期出現；可為 hematuria ± renal insufficiency（41%）、isolated proteinuria、nephrotic syndrome（21%）或 acute nephritic syndrome；沒有明顯 renal abnormalities 的 chronic renal insufficiency 與 acute renal failure 較少。腎病發生率 5% to 60%，通常是 immune complex mediated（Type II、III），也可能是 thrombosis（Type I）。MPGN 在 mixed cryoglobulinemia 較常見。p.2602
• Neurologic：典型侵犯 sensory peripheral nervous system（epineural vasculitis 所致），常使 mixed cryoglobulinemia 病程複雜；病人典型描述下肢 burning paresthesias，常夜間加重。EMG／NCS 最多 80% 有 peripheral neuropathy，但許多以症狀為主的研究只有 5% to 45%。p.2602
  • Isolated polyneuropathy 在 Type II 比 Type III 常見；Type III 最常見的是 multifocal neuropathy 與 polyneuropathy。
  • Restless leg syndrome 可能是中年女性 mixed cryoglobulinemia peripheral neuropathy 的主要表現。
  • Peripheral neurologic disease 表現為進行性、慢性、遠端輕度 sensory neuritis，只有罕見情況表現為 acute mononeuritis；臨床明顯的 CNS dysfunction 罕見。
• Hyperviscosity（Type I 高濃度 monoclonal cryoglobulins，典型見於 Waldenström macroglobulinemia，較少見於 multiple myeloma）可引起 microcirculation impairment 與神經症狀：視力模糊或喪失、headache、vertigo、nystagmus、diplopia、ataxia、confusion、stroke、seizures、coma 等；funduscopy 的 retinal venous engorgement（"sausaging"）可作為診斷線索。p.2602
• Musculoskeletal：arthralgias、myalgias 見於 >70%，以 Type II、III 為主；典型在手的 PIP、MCP 關節、膝、踝；明確 myositis 或 arthritis 罕見。p.2602
• Pulmonary：約 40% 有症狀（dyspnea、cough、pleuritic pain）；PFT 常顯示 small airways disease；CXR 有時見 interstitial infiltrates 或 subclinical alveolitis；嚴重肺病（BOOP、pulmonary vasculitis）非常少見；也有 pulmonary-renal syndrome 的報告。p.2602–2603
• Other：thyroid disorders 與 diabetes mellitus 似乎與 cryoglobulinemia 相關；nonspecific abdominal pain 2% to 22%；small mesenteric vessels 的 intestinal vasculitis 造成 acute abdomen 有報告。p.2603

McKee 補充

• Meltzer triad 常出現；皮膚表現在各類 cryoglobulinemia 都常見，且常是就診主訴；purpura 是最常見的初始表徵。McKee p.763
• McKee 描述 Type I 通常為 purpuric lesions（包括四肢的 inflammatory macules 與 papules）伴 ulceration，另可能有 livedo reticularis、Raynaud phenomenon、scarring、infarction（尤其 digits、ears、nose）；renal lesions 不常見。McKee p.763
• Mixed：renal involvement 發生於 50%，與高 morbidity、mortality 相關；因常合併肝炎病毒感染，部分病人發生 hepatocellular carcinoma；偶見 cold urticaria。McKee p.763

5. Diagnosis & Laboratory Testing（診斷與檢驗）

• 幾乎所有病例的診斷線索是 distal extremities 的 purpura（Type II、III）或 acral cyanosis 與 necrosis（Type I）；也可能由潛在疾病提示。p.2603
• Cryoglobulin testing 在臨床上使用不足（最可能因為耗時、溫度要求嚴格）；可能 falsely negative，應在 active flares 時抽，並間隔數週重複。以目前標準技術，大部分健康人測不到 circulating cryoglobulins。p.2603–2604

Cryoglobulin 檢體處理

• Serum：以 37°C 溫管收集，不加 anticoagulants；送檢前維持 37°C；在 37°C 凝固、離心後，分出的 serum 存於 4°C，每天檢查沉澱。p.2604
• Type I 通常在頭 24 hours 內沉澱（濃度 >5 mg/mL 時），Type III 可能需要 7 days。
• Cryocrit（packed cryoglobulins 佔原 serum 體積百分比）以 Wintrobe tube 離心測量；≥2% 視為陽性；cryocrit 通常與嚴重度及預後不相關。
• 部分作者建議以 37°C 回溫 24 小時證明沉澱可逆；phenotyping 的 immunologic assays 在 37°C 進行。
• Serum viscosity（Oswald-type viscometer，相對於水或 saline 的流動時間）：參考值 1.4–1.8，多數有症狀者 5–8；臨床表現常與 viscosity 不成比例。p.2604

其他檢驗

• Hypocomplementemia：典型為 C4 低或測不到、C3 正常或相對正常，最多 90% mixed cryoglobulinemia 病人出現，應常規測 C3、C4。部分發生 B-cell lymphoma 的病人可見 C4 突然升高到異常高值。p.2604
• RF 在 Type II、III 常陽性；懷疑 SLE、Sjögren syndrome 時測 ANA、SS-A、SS-B。
• 應做 hepatitis C 與 HIV serology；視情況考慮 hepatitis B、EBV、CMV 或細菌。p.2604

Table 144-2，p.2604。

6. Histopathology（病理，McKee 補充為主）

• Fitzpatrick：leukocytoclastic vasculitis 是 mixed cryoglobulinemia 的 histopathologic hallmark，skin biopsy 容易偵測。p.2600–2601

McKee p.763–764。

• Monoclonal 的組織鑑別：其他 thrombotic vasculopathy（DIC、TTP、protein C deficiency、warfarin（Coumadin）necrosis）；casts 的 waxy hyaline texture 等細微線索可提示，但確診靠血清 cryoglobulin 檢測。Mixed 的鑑別為其他 leukocytoclastic vasculitis。McKee p.764

7. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 144-3，p.2605。

8. Clinical Course, Prognosis & Complications（病程、預後與併發症）

• 預後取決於 cryoglobulinemic syndrome 的嚴重度與潛在疾病是否可治。p.2604
• Type I：取決於血液疾病的性質與分期；只有潛在疾病能控制時才可期待良好預後。p.2604–2605
• Type II、III（cryoglobulinemic vasculitis）：morbidity 與 mortality 增加，10-year survival 明顯低於一般人（renal involvement、intestinal vasculitis、widespread vasculitis、liver 與 cardiac disease、cardiovascular complications、myeloproliferative disorders）。p.2605
• Non-HCV mixed cryoglobulinemia 與 HCV-positive 比較，似乎 gammaglobulin 較低、renal involvement 較多、B-cell lymphoma 風險增加 4-fold、整體 mortality 較高；可能部分因為 HCV 相關者可用 antivirals 治療，antiviral 有反應者 mortality 明顯下降。p.2605
• HCV mixed cryoglobulinemia 最常見死因是 infection，其次是 liver 與 cardiac involvement 相關併發症。p.2605

Complications（併發症）

• 任何類型由 cryoglobulins 直接引起的急性嚴重併發症都罕見；最易受害的器官是 nervous system 與 kidneys。p.2605
• Type I：多與 serum viscosity 上升造成的 acute vaso-occlusive crisis 有關 → acute acral ischemia，或 cerebral／renal ischemia（stroke、acute renal failure）；潛在血液疾病也可直接造成腎衰竭（myeloma kidney）；晚期併發症由血液疾病本身決定（免疫抑制致感染與 sepsis、凝血異常致嚴重出血、治療副作用）。p.2605–2606
• Cryoglobulinemic vasculitis 的 renal involvement 仍是不良預後徵象，15% 進展至 ESRD。MPGN I（任何原因）預後差：50% 於 10 years 內進展至 ESRD；小型研究報告 antiviral 治療 MPGN I 成功。p.2606
• Essential mixed cryoglobulinemia 預後無法預測，renal involvement 也與不良預後相關（renal failure 10%）；noninfectious mixed cryoglobulinemic GN 中，嚴重感染與新發 lymphoma 嚴重影響長期預後。
• Mixed cryoglobulinemic vasculitis 可能侵犯周邊神經導致危及生命的狀況，或造成 acute-on-chronic renal failure；晚期肝病可致 acute liver failure、coagulation disorders、malnutrition、ascites、hepatorenal syndrome；skin necrosis 與 vasculitic lesions 可成為感染入口。p.2606

9. Management of Cryoglobulinemia（治療）

• 三個層次：(1) etiologic（治癒或控制潛在疾病）；(2) pathophysiologic（減少 cryoglobulin 生成）；(3) symptomatic（自 plasma 移除 cryoglobulin 或減輕組織 vasculitic reaction）；有時合併使用。p.2606
• 是否治療依症狀嚴重度、效益大於風險；無症狀的 cryoglobulinemia 不需治療，除非潛在疾病本身需要治療。

Type I

• Etiologic treatment 是首選：由血液科以 chemotherapy 治療 multiple myeloma、Waldenström macroglobulinemia 或 lymphoma。p.2606
• 嚴重有症狀的 hyperviscosity syndrome 可用反覆 plasma exchange 或 cryofiltration 作為 bridging therapy：plasma exchange 每次約以 3.5 L donor plasma 置換；cryofiltration 讓冷卻的 plasma 通過特殊膜移除 cryoprecipitates，不需補充 plasma，但高濃度時膜可能很快阻塞。嚴重者可能需每天做、持續 2 weeks 或更久。

HCV-associated Type II、III — mild to moderate

• 沒有 major organ failure 者以 antiviral agents 治療（原文：best treated using antiviral agents）；效果有延遲，但可能達到完全且持續的 remission。p.2606
• 本書所稱 current gold standard：PEGylated interferon α-2b + ribavirin；症狀恢復率 purpura 87.5%、arthralgia 82%、peripheral neuropathy 74%、nephropathy 50%；sustained viral response 62.5%（與無 cryoglobulinemia 族群相近）。
• 限制：腎功能不全時藥物蓄積；ribavirin 在 estimated GFR <50 mL/min 為禁忌，有人提出依血中濃度調整劑量的 off-label 用法；ribavirin 可造成 hemolytic anemia。p.2606

HCV-associated Type II、III — severe disease

• 器官衰竭（overt renal failure ± nephrotic syndrome、neuropathy）需先用 pathophysiologic 與 symptomatic therapy 以求較快反應；傳統為 steroids，可能接 cyclophosphamide、azathioprine 或 chlorambucil。p.2606–2607
• Rituximab（chimeric anti-CD20）：近來成為強力替代選擇，使 B-lymphocyte 減少 95%，降低產生 cryoglobulin 的 B-cell clone。p.2607
• Peg-IFN-α + ribavirin ± rituximab 試驗：加 rituximab 組 complete response 較多，>80% HCV RNA 持續清除最長 3 years，對照組只有 40%；另一研究顯示加 rituximab 臨床緩解較快、renal response 較好、cryoglobulin clearance 較高。部分作者建議 severe 或 refractory/relapsing、renal involvement、需快速反應者以 rituximab + Peg-IFN-α/ribavirin 為首選。
• Rituximab 限制：overt skin ulceration 時不應使用（干擾傷口癒合）；baseline mixed cryoglobulin 高的病人有 vasculitis 惡化的嚴重併發症報告。p.2607

Type II、III not associated with HCV

• 治療研究不多。Mild to moderate：避免寒冷、休息、使用 nonsteroidal anti-inflammatory drugs such as colchicine（原文用語）可能就足夠。p.2607
• 較嚴重者：rituximab + oral prednisone 比 alkylating agents + prednisone 更能達到 complete clinical、renal、immunologic responses，但嚴重感染較多；兩組 mortality 相近 → rituximab-based regimens 較有效，但因感染多應審慎使用。p.2607

10. Cryofibrinogenemia（冷纖維蛋白原血症）

Definition & Epidemiology（定義與流行病學）

• 病人自身 native fibrinogen 或 fibrin by-products 在 plasma（不是 serum）中遇冷沉澱；1955 年 Korst 與 Kratochvil 首次描述。p.2607–2608
• 分 essential（primary、idiopathic）與 secondary（與 malignancies、collagen vascular diseases、thrombotic disorders 相關）。p.2607
• 常無臨床症狀；2% to 9% 健康人可能測得 cryofibrinogen，濃度通常 <50 mg/L。過去認為罕見，但因少有症狀與檢驗不一致造成偽陰性，可能被低估。p.2607
• 通常在 fifth to seventh decades of life 被診斷；早期研究（initial studies）顯示住院病人 prevalence 3.4% to 13%，女性多（female–male 4:1），無年齡或種族差異。
• Saadoun 研究：2312 名住院病人中 515（22.2%）陽性，其中 secondary 88%、essential 12%；另一單院 10 年報告 61 人中 essential 18（29.5%）、secondary 43（70.5%）。p.2607

Clinical Features（臨床表現）

• 部分無症狀，其他人則因 thrombosis 產生表現，未治療時可能危及生命。p.2607
• 典型主訴：症狀與 cold exposure 有時間關聯；臨床徵象大多在皮膚，典型位於受寒部位（hands、feet、buttocks、ear、nose），常反映 cold-induced thromboses、viscosity 增加和／或 vascular reactivity。p.2607–2608
• Palpable purpura（底下為 leucocytoclastic vasculitis）是最常見的臨床表現。p.2608
• 其他皮膚表現可包括：painful ulcerations、livedo racemosa、Raynaud phenomenon、segmental swelling、lower extremity nodules、四肢 painful 或 pruritic erythema（perniosis）、cold urticaria；可能在臨床上類似 calciphylaxis（通常見於 ESRD）。
• 全身：fever、malaise 常見；可侵犯血管、腎、肌肉骨骼、神經。一研究主要表現：purpura 46.6%、skin necrosis 36.6%、arthralgia 31.6%，cold sensitivity 40%，thrombotic events 最多 40%；高 cryofibrinogen 濃度是 thrombotic events 的顯著危險因子。p.2608
• Thrombotic events：stroke、ocular thrombi（retinal artery/vein occlusion）、myocardial infarction、limb 與 bowel ischemia 或 infarction、pulmonary emboli；但並非所有病例都證實因果關係。

Etiology & Pathogenesis（病因與機轉）

• Primary cryofibrinogenemia 診斷：plasma 中有 cryofibrinogens、沒有 cryoglobulins，且有一項以上相容臨床表現（cold-induced thromboses、blood viscosity 和／或 vascular reactivity 增加），發生在其他方面健康的人。部分作者假設 essential 可能是 secondary disease 的前驅。p.2608
• Secondary：有相關疾病或藥物；最常見為 malignancy、infections、connective tissue 與 autoimmune diseases。
• 組成：fibrinogen、fibrin、fibronectin 和／或 fibrin degradation products；另含 albumin、cold-insoluble globulin、factor VIII、plasma proteins，以及 plasmin 抑制物 α1-antitrypsin、α2-macroglobulin。
• 病理歸因於 "in situ" thrombosis，造成 small and medium-sized dermal vessels 栓塞與缺血；fibrinolysis 缺陷可能使凝血更嚴重；immunologic mechanisms 可能也有重要角色。
• Secondary forms 在合併 cryofibrinogenemia + cryoglobulinemia 者明顯多於單純 cryofibrinogenemia（79 vs 47%）。
• HCV 感染者 cryofibrinogenemia 常見且與 cryoglobulinemia 密切相關：143 名 HCV 病人中 53（37%）cryofibrinogen >50 mg/L，其中 47（89%）cryoglobulin 也陽性。p.2608

Table 144-4，p.2608。

Laboratory Testing（檢驗）

• 理想上用 temperature-controlled centrifuge 分離。p.2609
• 溫的血液檢體以 citrate、EDTA 或 oxalate 抗凝，不可用 heparin（會非特異性沉澱 fibrinogen，可能造成 false positive）；若未在 37°C 收集，可能 false negative；應在 1 hour 內處理。
• 37°C 離心後 plasma 置於 Wintrobe tube、冷藏 4°C，觀察沉澱 72 hours；cryocrit 在 4°C 冷卻下離心定量，Wintrobe tube 中每 1 mm 可見沉澱 = 1% cryocrit。
• 同時以不加 anticoagulant 的檢體做 cryoglobulin test，以確認 plasma 沉澱是 cryofibrinogen 而非 cryoglobulin。
• Affinity-chromatography、immunodiffusion、electrophoresis（antifibrinogen、anti–heavy-chain、anti–light-chain antibodies）用於定量與鑑定成分。p.2609

Histologic Features（病理）

• 不論部位，呈 occlusive thrombotic diathesis：血管腔內 eosinophilic refractile deposits 並延伸至 intima，可伴或不伴特徵性的 granulomatous vasculitis。p.2609
• 電顯下 cryofibrinogen 沉澱呈 cylindrical configuration，常位於血管腔內；腎臟沉積為 glomerular capillary lumina 與 tubules 內的 fibrillary material。

Prognosis & Complications（預後與併發症）

• 預後資料有限：一研究 60 名 essential cryofibrinogenemia 中 3 人在平均 85 months 追蹤後死亡。p.2609
• 血栓相關併發症：gangrene 5%、septicemia 5%、leg amputation 3.3%。
• Essential cryofibrinogenemia 有時可能提示 secondary disease，特別是 lymphomas；2008 年報告 primary cryofibrinogenemia 有 27% 在 5-year 追蹤後發生 lymphoma。p.2609

Management（治療）

• 非藥物：戒菸、避免受寒、停用 vasoconstricting drugs——建議使用，但只有部分效果。Secondary：治療潛在疾病可改善症狀。p.2609
• Essential：曾提出 fibrinolytic 與 immunosuppressive agents。
  • Stanozolol 口服 2–4 mg twice daily（具 fibrinolytic 性質的 testosterone 合成衍生物），治療數天後有效。
  • Streptokinase（有時合併 streptodornase）IV 25,000–200,000 U/d，起效比 stanozolol 快。
  • Colchicine 0.6 mg twice daily + high-dose pentoxifylline 800 mg 3 times daily 有報告。
  • Glucocorticoids（prednisone 10–60 mg/d）+ low-dose aspirin（nonsevere），或合併其他 immunosuppressants（severe：azathioprine 150 mg/d 或 chlorambucil 10 mg/d）：小型研究有些益處，包括成功治療 acute attacks。
• Plasmapheresis 可在 cryofibrinogen 高且合併 monoclonal proteins（如 myeloma、Waldenström macroglobulinemia）、hyperviscosity 或臨床顯著 thrombosis 時考慮。p.2609
• 必須定期追蹤：症狀復發風險高，且可能在初診數年後發生 lymphoma。p.2609