Ch.138 Cutaneous Necrotizing Venulitis 皮膚壞死性小靜脈炎

1. Definition & Classification（定義與分類）

• Necrotizing vasculitis：血管發炎合併血管壞死的一群疾病；血管傷害可能來自 immunologic 和／或 inflammatory 機轉。可為 primary disease、systemic disorder 的表現之一，或 idiopathic。p.2527
• 血管炎沒有標準分類；常用 American College of Rheumatology classification 與 International Chapel Hill Consensus criteria。p.2527
• 皮膚的 necrotizing vasculitis 主要侵犯 venules，稱為 cutaneous necrotizing venulitis/vasculitis（CNV），同義詞 cutaneous small-vessel vasculitis、leukocytoclastic vasculitis。p.2527
• CNV 合併全身小血管侵犯時曾稱 hypersensitivity angiitis/vasculitis、systemic polyangiitis、microscopic polyangiitis（見 ch139）；侵犯較大血管的全身型見 ch139 Systemic Necrotizing Arteritis。p.2527
• 歷史：Schönlein（1837）與 Henoch（1847）描述小血管 necrotizing vasculitis；Zeek（1952）把侵犯小血管的 systemic hypersensitivity angiitis 與 polyarteritis nodosa 區分開；皮膚受侵犯的小血管 1960 年代被認為是 arterioles，1970 年代證實是 venules。p.2527

Table 138-1，p.2528。

2. Epidemiology（流行病學）

• Minnesota population-based study：CNV 整體 incidence 4.5 per 100,000 person-years；最常見亞型為 cutaneous small-vessel vasculitis（45%）與 IgA vasculitis（30%）；最常見 etiology 是 idiopathic；合併 systemic involvement 者 4%。p.2528
• France 的研究：5-year survival 75.6%；血管炎發病時 age >65 years 是唯一與存活較短顯著相關的因子。p.2528
• 同一研究 18% 復發，尤其是皮膚切片可見 vascular thrombosis、ANCA 陽性、肝指數上升、有 peripheral neuropathy 時；只侵犯皮膚（single organ）者沒有復發。p.2528
• IgA vasculitis 是兒童最常見的 CNV。地理差異可能反映環境影響，季節性差異可能暗示感染病因。p.2528
• McKee：leukocytoclastic vasculitis 是最常見的血管炎；超過 40% 找不到潛在病因；15%–50% 病人可合併關節、腎臟、腸胃道的全身表現；男女相同，任何年齡都可發生。McKee p.714

3. Clinical Features（臨床表現）

• 皮疹多形性；palpable purpura（壓了不會變白的 erythematous to violaceous papules）是 signature lesion。p.2528
• 也可見 macules、papules、urticaria/angioedema、pustules、vesicles、hemorrhagic blisters、necrosis、ulcers 與 livedo reticularis；偶爾病灶下方有 subcutaneous edema。p.2528
• 最常出現在 lower extremities 或 dependent areas（back、gluteal regions）101-06；可出現在任何部位，但 face、palms、soles 與 mucous membranes 不常見。p.2528
• 病灶呈 episodic，可在數週到數年間復發；palpable purpura 持續 1–4 weeks，消退時有時留下 transient hyperpigmentation 和／或 atrophic scars。p.2528
• 症狀為 pruritus 或 burning，較少為 pain。p.2528
• 不論病因，發作時可能伴隨 fever、malaise、arthralgias 或 myalgias；全身小血管侵犯最常見於 synovia、GI tract、voluntary muscles、peripheral nerves 與 kidneys。p.2529
• McKee：小腿最常受侵犯，常伴隨小腿或腳踝水腫；下肢好發與 hydrostasis 及血流 sludging 有關。McKee p.717、p.719

4. Associated Chronic Disorders（相關慢性疾病）

Connective tissue diseases（結締組織疾病）

• CNV 與 connective tissue diseases 相關，尤其 rheumatoid arthritis、Sjögren syndrome、SLE 與 hypergammaglobulinemic purpura。p.2529
• CNV rarely 發生於 mixed connective tissue disease、relapsing polychondritis、polymyositis/dermatomyositis、ankylosing spondylitis 與 scleroderma101-32。p.2529
• Rheumatoid arthritis 合併 CNV：血管病灶的出現與疾病嚴重度相關，通常（但不一定）是 seropositive；常侵犯較大血管，合併 peripheral neuropathy、nail-fold infarcts、digital gangrene101-32。p.2529
• SLE：CNV 與疾病惡化相關；anti-Ro antibody 陽性者發生 CNV 風險較高；但 SCLE 病人罕見血管炎。部分沒有結締組織疾病的 necrotizing vasculitis 女性帶有 anti-Ro，其嬰兒可能出生即有 neonatal lupus erythematosus。p.2529
• Sjögren syndrome：血管病灶主要在下肢、運動後出現；hyperpigmentation 與 cutaneous ulcers 常見；合併 CNV 者 articular involvement、peripheral neuropathy、Raynaud phenomenon、renal involvement 與 anti-Ro antibody 的盛行率較高。p.2529
• Hypergammaglobulinemic purpura：發生於年長女性，可能與 Sjögren syndrome、SLE 或 lymphoproliferative disorder 相關。p.2529
• Dermatomyositis：兒童（而非成人）可能合併 GI tract 血管炎。p.2529

Paraneoplastic vasculitis（副腫瘤性血管炎）

• Hematologic disorders 是最常見的一群，尤其 chronic myelomonocytic leukemia、non-Hodgkin lymphoma、Hodgkin disease、CLL、myelodysplastic syndrome 與 AML；較少見的是 solid tumors（renal、lung、colon、breast、prostate）。p.2529
• 不過 CNV 與腫瘤的關聯罕見，不需要對所有 CNV 病人檢查潛在惡性腫瘤。p.2529

Cryoglobulins、ANCA、antiphospholipid antibodies

• Cryoglobulins（見 ch144），尤其 mixed Types II and III，可見於 idiopathic CNV111-45，以及合併 connective tissue diseases、lymphoproliferative disorders、propylthiouracil 使用、hepatitis A/B/C 感染的 CNV。p.2529
• Hepatitis C virus 是最常見的感染，尤其合併 cryoglobulinemia 時。CNV 也見於 cystic fibrosis、大腸的 inflammatory bowel diseases 與 Behçet disease。p.2529
• ANCA 見於 microscopic polyangiitis 及合併 HCV 感染的皮膚血管炎；ANCA 陽性病人最常見的皮膚表現是 palpable purpura。p.2529
• Microscopic polyangiitis：small-vessel systemic vasculitis，侵犯皮膚 venules 與 arterioles、腎臟（necrotizing and crescentic glomerulonephritis）、肺（pulmonary hemorrhage 或 interstitial pneumonia），帶 pANCA；皮膚表現為 erythematous macules、purpura、livedo reticularis。p.2529
• IgA ANCA 見於兒童 acute IgA vasculitis。p.2529
• Antiphospholipid antibodies：部分 idiopathic CNV 有 IgA anticardiolipin；成人 IgA vasculitis 可測到 IgA anticardiolipin、IgA 與 IgM anti–phosphatidyl serine–prothrombin complex、IgA anti-β2 glycoprotein；成人 CNV 可測到 IgM anti–phosphatidyl serine–prothrombin complex；部分 livedoid vasculitis 有 IgG 與 IgM anticardiolipin。p.2529

5. Precipitating Infections & Drugs（誘發的感染與藥物）

CNV 的誘因很多，其中 infections 與 drugs 最常見。p.2527

Infections（感染）

• 最常被確認的病原：β-hemolytic Streptococcus、Staphylococcus aureus、Mycobacterium leprae、hepatitis B 與 C virus。p.2529
• Hepatitis B 感染早期可能出現短暫 urticaria，代表 immune complex–induced vasculitis。p.2529
• HIV：少數病人有皮膚血管炎，表現為 palpable purpura（有時呈 follicular 分布）與 cutaneous ulcers。p.2529
• Erythema nodosum leprosum：lepromatous leprosy 的皮膚結節，是侵犯 capillaries、venules、arterioles、small-to-medium-size arteries 與 veins 的 necrotizing vasculitis；可自發或因化療藥物誘發，可能伴隨 fever、malaise、arthralgias、lymphadenopathy、polyneuritis。p.2529
• 病原直接侵犯血管壁：Neisseria meningitidis、Neisseria gonorrhoeae、Pseudomonas、Haemophilus influenzae、Rickettsia、Candida 敗血症、infectious endocarditis、Rocky Mountain spotted fever 與導管部位感染。p.2529–2530

Drugs（藥物）

• Palpable purpura 是較少見的藥物反應形式之一。p.2530
• 最常被指認的藥物：antibiotics（尤其 β-lactam、penicillin、cephalosporins）、NSAIDs、acetaminophen（paracetamol）、allopurinol、anticonvulsants、propylthiouracil、hydralazine、G-CSF/GM-CSF、penicillamine、phenytoin、isotretinoin、methotrexate、cocaine 中的 levamisole。p.2530
• Propylthiouracil 與 hydralazine 可能引起合併 ANCA 的血管炎。p.2530
• 其他：streptokinase、radiocontrast media、staphylococcal protein A column immunoadsorption therapy。p.2530
• CNV 是 anti-TNF biologic agents 誘發的最常見自體免疫疾病之一。p.2530

6. Idiopathic Disorders（特發性小血管炎）

Table 138-2，p.2530（已對照原頁）。

IgA vasculitis（Henoch-Schönlein purpura）

• Idiopathic CNV 中最廣為人知的亞群，舊稱 anaphylactoid purpura 與 Henoch-Schönlein purpura。佔兒童 CNV 的 75%、成人 CNV 的 25%101-06。p.2530
• 多數發生在秋冬，常有近期 upper respiratory tract infection 病史，尤其兒童。p.2530
• 侵犯部位包括 skin、synovia、GI tract、kidneys；症狀可能包括 abdominal pain、melena、arthralgia、hematuria101-06。p.2530
• 長期 morbidity 取決於初始腎臟損傷程度；皮疹分布於 upper and lower extremities 是長期腎臟侵犯的 predictive factor101-06 115-46。p.2530–2531
• 成人在 60 歲以後發病者預後較差，因為腎臟疾病風險增加101-32。p.2531
• 約 23% 復發；初次發作較久、abdominal pain、joint manifestations、沒有感染誘因與復發相關；復發者 82.7% 完全恢復。p.2531
• 檢驗：serum IgA1 上升，可能有 IgA ANCA，urinary endothelin-1 可能上升。p.2535
• DIF：IgA 沉積於皮膚、腸道、腎臟血管周圍，已成為本病的 immunopathologic marker；皮膚中沉積的以 IgA1 為主101-06。p.2536
• McKee：典型 triad 為 purpura、abdominal pain、arthralgia；兒童為主（男多於女）；一項大型兒童研究 92% <10 歲；冬季高峰。McKee p.721
• McKee（單一研究數據）：arthritis 82%、abdominal pain 63%；orchitis 影響 14% 男性病人；>7 歲腎臟侵犯風險增加；兒童通常預後好，長期 morbidity <2%。McKee p.721–722
• McKee：一項研究中近三分之一成人 IgA vasculitis 合併腫瘤，作者建議年長病人（尤其 ≥40 歲男性）要懷疑潛在惡性腫瘤。McKee p.722

Acute hemorrhagic edema of infancy（嬰兒急性出血性水腫）

• 少見；侵犯 <2 歲嬰幼兒，男孩略多。p.2531
• 有人歸為 IgA vasculitis 的 variant，也有人認為是獨立疾病111-45。p.2531
• 病灶為疼痛、水腫性 petechiae 與 ecchymoses，侵犯 head 與 distal portions of the extremities；facial edema 可能是最初徵象115-46；可呈 target-like，並可出現 bullae、necrosis。p.2531
• Infections、drugs 或 immunizations 可能是誘發因子。p.2531
• 與 IgA vasculitis 的區別：年齡分布、沒有 systemic features、1–3 weeks 內消退且無後遺症111-45 115-46。p.2531
• McKee：多見於 newborns，但也見於 3 歲內，偶見於較大兒童；通常侷限於皮膚，可有黏膜侵犯；暫時性腎臟侵犯等為例外；常發生於疫苗接種或感染後；cheeks 與 ears 似乎是好發部位；數週內消退，未見復發報告；通常有 ESR 上升與 leukocytosis。McKee p.723
• McKee：切片為 leukocytoclastic vasculitis 合併程度不一的 fibrinoid necrosis；反對其為 IgA vasculitis variant 的理由包括 DIF 沒有血管周圍 IgA、多數沒有全身侵犯、病程良性。McKee p.723

Urticarial venulitis（urticarial vasculitis）

• 反覆、慢性的 urticaria 與 angioedema 可能是 CNV 的臨床表現。發生於 serum sickness、connective tissue disorders、hematologic 及其他 malignant conditions、IgMκ M component、infections，罕見於 physical urticarias；也可在藥物後發生或為 idiopathic。p.2531
• Hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome（HUVS）：全身表現較嚴重、hypocomplementemia 合併低 C1q，並有對 C1q collagen-like region 的 autoantibody。p.2531
• 皮疹為 erythematous、偶爾 indurated 的 wheals，可能含 purpura；也可有 angioedema、macular erythema、livedo reticularis、nodules、bullae。p.2531
• 單一病灶可能 <24 小時，但常持續到 3–5 days；會癢或有灼熱、疼痛感；通常消退後不留痕跡，但部分人有 contusions 或 hyperpigmentation。發作為慢性，持續數月到數年。p.2531
• 約 70% 為女性；盛行率不明。全身表現：fever、malaise、myalgia，淋巴結、肝、脾可能腫大；皮膚外可侵犯 synovium、kidneys、GI tract、lungs、eyes、heart、CNS、peripheral nerves、blood vessels，HUVS 更廣泛。p.2531
• 自然病程不明，有病人病史長達 25 年；一系列追蹤 1 年者 40% 皮疹完全消退，另一系列追蹤最長 14 年只有 1 人消退。曾發展出 Sjögren syndrome 與 SLE；死因報告有 pulmonary disease、sepsis、myocardial infarction。p.2531
• Chronic idiopathic urticaria 病人中 urticarial vasculitis 的盛行率不明，報告範圍 1%–50%；印度大學醫院前瞻研究為 11.4%。p.2531
• 檢驗：40% urticarial venulitis 有 hypocomplementemia；HUVS 可測到 low-molecular-weight 7S C1q precipitin（即對 C1q collagen-like region 的 IgG autoantibody）；部分病人有 anti-endothelial cell autoantibodies，或對 IgE 及 FcεRIα 的 IgG autoantibodies。p.2535
• McKee：好發 third to fifth decades、女性為主；病灶常持續 24–72 小時；hypocomplementemia 與全身侵犯相關；HUVS 有高比例的 anti-endothelial cell autoantibodies。McKee p.723
• McKee 病理：侵犯 superficial vascular plexus，呈 leukocytoclastic pattern；變化常很細微（只有局部 fibrinoid change、少量 neutrophils 與 karyorrhexis），從輕微血管傷害的 urticaria 到明顯 necrotizing vasculitis 都可能。McKee p.724

Schnitzler syndrome

• 反覆發作的 urticarial vasculitis（真皮 neutrophil 浸潤，較少為 CNV），合併 monoclonal IgMκ M component；伴隨 fever、lymphadenopathy、hepatosplenomegaly、bone pain、sensorimotor neuropathy、renal failure111-45 115-46。p.2531
• 反覆發作並有自發緩解期；已報告 15% 演變為 hematologic malignant conditions115-46。p.2531
• 治療：IL-1 inhibition（anakinra、canakinumab、rilonacept）是唯一完全有效的治療。p.2537
• McKee：一系列中 90% monoclonal IgM、5% IgA、5% IgG，且都沒有 vasculitis；現行 Strasbourg criteria 不要求 vasculitis。Obligate criteria：chronic urticarial rash + monoclonal IgM 或 IgG；minor criteria：recurrent fever、骨重塑異常、neutrophilic dermal infiltrate、leukocytosis 和／或 CRP 上升；IgM 需 2 項 minor、IgG 需 3 項 minor。McKee p.724

Erythema elevatum diutinum

• 對稱、持久的 red-purple 或 red-brown plaques，主要分布於伸側關節與臀部（詳見 ch140）111-45；罕見，最常見於 4th to 6th decades。p.2530–2531

Nodular vasculitis（erythema induratum）

• 下肢（尤其小腿肚）tender、red 的 subcutaneous nodules，沒有全身表現；有時出現在大腿、臀部、軀幹、手臂，可能潰瘍；常反覆發作。p.2532
• 女性較多，好發高峰 30–40 歲。p.2532
• Erythema induratum 是 nodular vasculitis 的一型，與 Mycobacterium tuberculosis 感染相關（皮膚切片以 PCR 擴增出 M. tuberculosis DNA 證實）；侵犯各種大小的血管（包括 venules）；也與 hepatitis C 感染相關。p.2532

Livedoid vasculopathy（atrophie blanche）

• 同義詞：livedoid vasculitis、livedo vasculitis、segmental hyalinizing vasculitis、atrophie blanche。p.2532
• 下肢反覆疼痛潰瘍，合併持續性 livedo reticularis（livedo racemosa），常為深紫色；癒合後形成周圍有 telangiectasias 的 sclerotic pale areas，稱 atrophie blanche。p.2532
• 慢性病程、反覆發作；idiopathic livedoid vasculopathy 沒有全身侵犯；許多病人有下肢 arteriosclerosis 或 stasis。p.2532
• 女性較常見；可能發生於 connective tissue disorders、malignant conditions、hypercoagulable states、thrombophilia，或為 idiopathic105-31。p.2532
• 已報告的異常：protein C 與 protein S deficiencies、factor V Leiden gene mutation、activated protein C resistance、prothrombin gene mutation、hyperhomocysteinemia、antithrombin deficiency105-31。p.2532
• Atrophie blanche 可能是多種皮膚血管傷害的終末期表現；fibrinopeptide A、homocysteine、plasminogen activator inhibitor 可能上升。p.2532
• 致病機轉著重於 hypercoagulable state，淺層血管腔內有 fibrin thrombi；有人認為它是 thrombogenic vasculopathy 而非 small-vessel vasculitis105-31；少數人測到 antiphospholipid antibodies。p.2532
• McKee：常見的皮膚病，通常發生於年輕到中年女性；約一半病人有凝血異常（factor V Leiden、protein C 或 S 活性下降、prothrombin G20210A mutation、anticardiolipin antibodies、homocysteinemia、lupus anticoagulant、cryoglobulinemia、MTHFR mutation）；一項研究中 17% lupus 病人有此病，該研究並提示合併 atrophie blanche 的 LE 病人發生 lupus CNS involvement 的風險增加105-31；典型在夏季惡化。McKee p.757–758
• McKee 病理：真皮血管壁有 fibrin 並有 intraluminal fibrinoid plugs（PAS 陽性、diastase resistant，PTAH 也可顯示）；沒有發炎性血管破壞，因此不是 true vasculitis；常見 hemosiderin；萎縮斑塊期表皮萎縮、真皮呈 scleroderma-like scarring。McKee p.758

Sneddon syndrome

• Livedo racemosa 與 livedoid vasculopathy 合併 ischemic cerebrovascular lesions、hypotension、extracerebral arterial and venous thromboses；可能與 SLE 相關115-46。p.2533
• 部分病人測到 antiendothelial cell antibodies115-46、antiphospholipid antibodies、anti–β2-glycoprotein antibodies、antiprothrombin antibodies。p.2533
• McKee：cutaneous thrombotic lesions、hypertension 與 cerebrovascular disease 的組合；神經症狀是臨床診斷關鍵；超過一半病人 livedo racemosa 先於腦血管事件，有時早好幾年；antiphospholipid antibodies 盛行率報告 0%–85%；可為 idiopathic、與 antiphospholipid antibodies 或 SLE 相關。McKee p.764

Genetic complement deficiencies（遺傳性補體缺乏）

• Genetic C2 deficiency 合併 CNV：3 名兒童，及 2 名帶 HLA-A25、HLA-B18、HLA-DR2（w15）haplotype 的手足。p.2533
• C4 deficiency：1 名兒童與 1 名成人 CNV；部分兒童與成人 IgA vasculitis 有 C4A 與 C4B isotype 缺乏。p.2533
• 個案：51 歲女性 partial C4B deficiency；25 歲女性 complete complement factor 1 deficiency（CF1 gene exon 2 homozygous missense mutation）。p.2533

Eosinophilic vasculitis

• Idiopathic syndrome：反覆、癢、purpuric papular lesions、urticarial plaques、angioedema；切片為表現 CD40 的 eosinophils 浸潤，受侵犯血管的 endothelial cells 表現 VCAM-1。p.2533
• 也見於部分 hypereosinophilic syndrome（ch40）與 connective tissue disorders；可能有 complement 下降、peripheral eosinophilia、major basic protein 上升、eosinophil 存活時間延長。p.2533

Idiopathic

• 不符合任何已知症候群標準的 CNV 歸為 idiopathic；多數病例屬於 idiopathic。p.2533

7. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

Immune complexes（免疫複合體）

• 動物模型與人體觀察指向 immune complexes 是主要致病機轉之一；動物模型資料提示 immune complexes 在 venules 的沉積與 vasoactive amines 造成的通透性改變有關；其他參與沉積的因素包括 endothelial cell surface receptors、reticuloendothelial system 清除不良。p.2533
• 最常被提出的機轉：antigen excess 時形成的循環 immune complexes 局部沉積，或在皮膚 in situ 形成。p.2533
• Immune complexes 可能活化 complement → C5a 使 mast cells 去顆粒並吸引 neutrophils → lysosomal enzymes 傷害組織；neutrophil superoxide-generating system 可能產生 reactive oxygen products；leukotriene B4 增加 neutrophil 湧入。p.2533
• 循環 immune complexes 的證據：mixed-type cryoglobulins、C1q precipitins、Raji cell assay、monoclonal rheumatoid factor binding、ADCC inhibition assay；以及 classic pathway 活化的 hypocomplementemia、血漿 C4a 與 C3a 上升。p.2533
• 組織證據：electron-dense subendothelial deposits；C5b-9 出現在 endothelial cells 與浸潤的 neutrophils 表面；淺層真皮微血管 endothelial cells 上沒有 decay-accelerating factor；DIF 在 <24 hours 的病灶即可見 immune reactants；抗原只有少數被確認（bacterial、viral、mycobacterial、rickettsial proteins）。p.2533

Cells and mediators（細胞與介質）

• Lymphocytes：皮疹的 perivenular 浸潤富含大而深染核的 lymphocytes，提示 lymphocytes 參與致病；表現 CD3、CD4、CD1a、CD36、ICAM-1、LFA-1；factor XIIIa+ dendrocytes 增加；γ/δ T cells 見於 neutrophil-rich pattern 且有感染病因者，endothelial cells 與 APCs 表現 72-kDa heat shock protein。p.2534
• Mast cells：hypogranulated mast cells，以及活動期病人皮內注射 histamine 後出現血管病灶，提示 mast cells 參與；mast cells 可經 FcγRIII 或 C5a 活化，經由 histamine、PGD2、cysteinyl leukotrienes 可能改變 venular 通透性；釋放的 TNF-α 可能增加 endothelial E-selectin 表現。p.2534
• Exercise-induced vasculitis 的時序研究：3 hours 時 mast cells 減少，eosinophil 是第一個出現在 venules 周圍的細胞，之後 TNF-α 上升、E-selectin 表現、neutrophils 湧入。p.2534
• 早期 endothelial cells 表現 ICAM-1 與 E-selectin（沒有 VCAM-1）；E-selectin 增加伴隨頭 24 hours 內表現 CD11b 的 neutrophils。p.2534
• <48 小時病灶的 endothelial cells 有 E-selectin、HLA-DR、VLA-1，但沒有 P-selectin。p.2534
• 皮膚 fibrinolytic activity 下降（venular endothelial cells 釋放 plasminogen activator 減少）→ fibrin 沉積。p.2534
• Neuropeptides：substance P、neurokinin A、calcitonin gene-related peptide（誘導 E-selectin、吸引 T lymphocytes）。p.2534
• Eosinophils 在 CNV 中是次要浸潤細胞，例外是 eosinophilic vasculitis 與 drug-induced CNV。p.2534
• IgA vasculitis 急性期有多種介質上升，但致病角色仍未確定；IgA antiendothelial cell antibodies 經 MAPK/ERK pathway 增加 endothelial IL-8。p.2534

ANCA & genetics（ANCA 與遺傳）

• cANCA 針對 proteinase 3；pANCA 針對 myeloperoxidase；TNF-α 促進 neutrophil 活化與 PR3、MPO 表面表現，與 ANCA 結合後增加 neutrophil 黏附而傷害 endothelial cells。p.2535
• Antiendothelial cell antibodies 見於 systemic vasculitis、合併血管炎的 rheumatoid arthritis、microscopic polyangiitis 與 Sneddon syndrome。p.2535
• CNV 合併 connective tissue disorders 者 HLA-A11、Bw35 haplotype 盛行率增加，提示遺傳因素可能參與；西班牙 CNV 與 IgA vasculitis 病人有 HLA-DRB1 genotype 相關。p.2535
• McKee：leukocytoclastic vasculitis 是類似 Arthus reaction 的 immune complex 疾病；在未受侵犯皮膚預先 3–4 小時注射 histamine 可重現所有病理特徵，提示 immunoreactants 是病因而非結果。McKee p.719

8. Laboratory Testing（檢驗）

• 檢驗安排依病史與身體檢查而定。p.2535
• Elevated ESR 是最一致的異常；platelet count 通常正常；其他異常反映共存的慢性病或其他器官侵犯。p.2535
• Idiopathic disease 偶爾有 leukocytosis、anemia、thrombocytosis、abnormal urine sediment、circulating immune complexes、RF、ANA。p.2535
• Serum complement 通常正常；合併 connective tissue diseases 或 cryoglobulinemia 時可能 hypocomplementemia；部分 idiopathic CNV 與 40% urticarial venulitis 也有。p.2535

Table 138-3，p.2535。

• McKee：cryoglobulins 最多見於 25% 病人；perinuclear ANCA 約 20%；約 1.9% 死於全身疾病，多數預後良好。McKee p.719

9. Histopathology & Immunofluorescence（病理與免疫螢光）

Fitzpatrick

• H&E 診斷條件（palpable purpura 與 urticarial vasculitis 切片）：血管壞死合併 fibrinoid material 沉積，真皮浸潤包括帶 nuclear debris 的 neutrophils、mononuclear cells 與 extravasated erythrocytes。p.2535
• 浸潤強度不一，通常在 perivenular，也可能廣泛分散；細菌感染相關 CNV 的 neutrophils 較多。p.2535
• 部分 connective tissue disorders 病人浸潤以 eosinophils 為主（有 major basic protein 沉積、mast cells 減少）；drug-induced CNV 的 eosinophils 可能增加。p.2535
• Fibrinoid material 由 fibrin、壞死 endothelial cells、immunoreactants 與 antigens 組成。p.2535
• 1-µm 切片可見兩種細胞型態：neutrophil-rich 與 lymphocyte-rich；neutrophils 消退後 mononuclear cells 持續存在。p.2535
• Venular 變化：endothelial-cell swelling、核活化、核膜皺縮、necrosis、basement membrane reduplication 與增厚；arterioles 不受侵犯。p.2535–2536
• DIF：venules 的 fibrin 沉積常規可見；immunoglobulins 與 complement 差異很大（IgG、IgM、IgA 都可見）。p.2536
• 一項研究：IgA 沉積與沒有自體免疫／發炎疾病相關，IgM 與有自體免疫／發炎疾病相關，IgG 與 ANCA 陽性相關。p.2536
• C3 是最常測到的 immunoreactant，但也是 CNV 中唯一常被檢查的 complement protein。p.2536

McKee 補充

• 主要侵犯 postcapillary venule 與 capillary loops（不是 arteriole），通常在淺層真皮；嚴重病例（尤其合併 malignancy 或 connective tissue disease）可延伸到深層網狀真皮甚至皮下脂肪；不同病因的組織學相似。McKee p.720
• 特徵：fibrinoid necrosis、endothelial cell swelling、neutrophils 浸潤血管壁與明顯 nuclear dust；可有不等量 mononuclear cells 與 eosinophils；早期可能需多切面才找到 fibrinoid change；晚期 lymphocytes 可能比 neutrophils 明顯。McKee p.720
• 有時可見血管內 thrombi 與表皮缺血壞死（常形成 bullae），偶見真皮內或表皮下 pustules。McKee p.720
• Hypocomplementemia 者以 neutrophils 為主；normocomplementemic 者可能以 lymphocytes 為主。病理嚴重度不能預測皮膚外侵犯。McKee p.720–721
• DIF 依病灶時間而異：immunoglobulins 最多見於 81% 病人；early lesions 以 C3 與 IgM 為主，fully developed 以 fibrinogen 與 IgG 為主，late lesions 為 fibrinogen 與 C3。McKee p.719
• 淺層切片看到 leukocytoclastic vasculitis 不能排除合併的大血管炎。Sweet syndrome 為瀰漫性（而非以血管周圍為主）neutrophil 浸潤且沒有 fibrinoid vascular change，可據此區分。McKee p.721
• IgA vasculitis 切片與典型 leukocytoclastic vasculitis 相同；IgA1 是皮膚、腸胃道、腎絲球血管中主要的 IgA subclass，通常也有 fibrinogen 與 C3。McKee p.722

10. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 138-4，p.2536（已對照原頁）。

11. Management（治療）

• 治療分三方向：移除抗原、治療潛在疾病、治療 CNV 本身；手段包括預防 immune complex 沉積、抑制發炎反應、調節免疫病理機轉與局部治療。p.2536–2537
• 有誘發事件時，停藥或治療感染可使皮膚病灶消退；有共存慢性病時，治療原發病可能改善血管病灶。p.2537
• 許多 CNV 是 self-limited，治療藥物通常缺乏 double-blind、placebo-controlled、prospective trials。p.2537

Stepwise treatment of CNV（逐步治療）

1. H1 antihistamines：緩解症狀，也許能減少循環 immune complexes 在組織沉積；並合併 NSAIDs。p.2537
2. 依反應可加上或改用 colchicine；但一項 prospective randomized controlled trial 顯示 colchicine 沒有顯著療效。p.2537
3. 無效時可用 dapsone 或 hydroxychloroquine sulfate。p.2537
4. 仍無效時需做重大決定：systemic glucocorticoids、azathioprine、methotrexate、cyclosporine、mycophenolate mofetil、cyclophosphamide、plasmapheresis、IVIG、infliximab、adalimumab、etanercept、rituximab 都有嚴重副作用；都有部分病人有效的報告，但沒有 controlled clinical trials。p.2537

• Interferon-α 與 hepatitis C 病人的皮膚血管炎消退相關。p.2537
• Urticarial vasculitis：治療與 palpable purpura 相似；另有 IM gold、cyclophosphamide-dexamethasone pulse、MMF、thalidomide、anakinra、cinnarizine、PUVA 的個案報告；10 人 open-label pilot study 單次皮下 canakinumab 後改善。p.2537
• Schnitzler syndrome：IL-1 inhibition（anakinra、canakinumab、rilonacept）是唯一完全有效的治療。p.2537
• Livedoid vasculitis：support stockings 有用；曾經驗性使用 aspirin + dipyridamole、colchicine、dapsone、danazol、low-dose heparin、systemic glucocorticoids、nicotinic acid、low-molecular-weight dextran、phenformin、ethylestrenol、nifedipine、pentoxifylline、rivaroxaban；prostacyclin、prostaglandin E1、IVIG、rituximab、tissue plasminogen activator、hyperbaric oxygen、PUVA 在少數病人成功。p.2537

Table 138-5，p.2537（已對照原頁；dapsone 出現在內文，表中未列）。