Ch.39 Autoinflammatory Disorders 自體發炎疾病

1. Overview & Classification（總論與分類）

• Autoinflammatory disorders 是 innate immune system 調控失常造成的疾病：反覆發作的全身性發炎，但沒有 autoimmunity 的典型特徵（high autoantibody titers、antigen-specific T cells）。p.621
• 發燒、皮疹、關節痛等症狀很像感染，但發炎是 sterile；也可類似（mimic）collagen-vascular disease 或惡性疾病。p.621
• IL-1 在一大群 monogenic autoinflammatory disorders 中扮演重要角色。p.621
• Monogenic 型通常在兒童期發病，有時在新生兒期；多為 autosomal recessive 或 autosomal dominant，但也有相當多 sporadic cases。p.621
• 特徵皮疹包括 neutrophilic urticarial skin lesions、pustulosis、cellulitis-like lesions、erythematous 與 maculopapular eruptions；有些疾病皮疹可能是唯一明顯表現。p.621
• 因為罕見，延遲診斷很常見；臨床特徵有助診斷，最後以 genetic testing 確認。p.621
• 特異治療：IL-1 antagonists 用於 CAPS、Schnitzler syndrome、DIRA；colchicine 用於 FMF；IL-1 antagonists 也曾用於 FMF 與 HIDS/MKD，但效果不一（variable efficacy）。p.621

Table 39-1，p.622（已對照原頁圖片）。

2. Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes, CAPS（冷凝素相關週期性症候群）

Epidemiology & Pathogenesis（流行病學與致病機轉）

• CAPS（cryopyrinopathies）由 NLRP3（cryopyrin）的 autosomal dominant gain-of-function mutations 造成。p.623
• 光譜由輕到重：FCAS（familial cold autoinflammatory syndrome，mild）→ MWS（Muckle-Wells syndrome）→ CINCA/NOMID（chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome / neonatal-onset multisystem inflammatory disease，severe）。p.623
• Prevalence：歐洲、美國、日本估計每 1,000,000 人有 1–2 人。p.623
• FCAS 與 MWS 通常為家族性；CINCA/NOMID 為 sporadic，因未治療者表現型嚴重而無法生育。p.623
• NLRP3 屬 NLRs（NOD-like receptors），與 adaptor proteins 形成 inflammasome → 活化 caspase-1 → 將 pro-IL-1β 切成活性型；gain-of-function 突變造成 caspase-1 持續活化與 IL-1β 異常分泌。p.623

Table 39-2，p.623（已對照原頁圖片）。

Clinical features（臨床表現）

• Urticarial skin lesions 是所有 CAPS 的共同特徵，通常是疾病的第一個徵象：遊走性 wheals，消退後不留色素。p.623
• 與一般 urticaria 不同：病灶通常不癢或只輕微癢（usually nonpruritic or only slightly itchy），有些病人描述刺痛、灼熱、緊繃感；對 antihistamines 無反應113-18。病理為 neutrophil-rich dermal perivascular infiltrate。p.623
• FCAS：最輕型；urticarial lesions 與短暫 low-grade fever 通常在冷暴露後 1–2 hours 出現；冬天較常發作，暴露於戶外低溫或冷氣房時可發作。Ice-cube provocation test 陰性，需 systemic cold exposure 才會引發強烈發作。發作通常 <24 hours，可伴 arthralgia（多在手、膝、踝）、conjunctivitis、headache、nausea、fatigue；通常在嬰兒期與幼兒期開始。p.623
• MWS：MWS 與 CINCA/NOMID 典型在出生時或出生數小時內出現 urticarial lesions（部分病人較晚）。MWS 最初描述為 urticaria、deafness、amyloidosis 三聯症；發作可能頻繁且隨機（can be frequent and random），只部分（variably）由冷誘發；多數發作 24–48 hours，也可持續。常有發燒、皮疹、arthralgia、反映 aseptic meningitis 的頭痛；進行性 sensorineural hearing loss 常在 second to third decade 臨床出現；可有 conjunctivitis 與 uveitis。p.624
• CINCA/NOMID：傾向（tend to）持續發炎；多數嬰兒出生時即有 diffuse erythema 與發燒。Chronic aseptic meningitis 常見，未用 IL-1 antagonists 治療者典型會發生進行性 brain atrophy 與 cognitive impairment。Conjunctivitis、uveitis 在出生後不久開始；腦壓升高造成 chronic papilledema，可導致嚴重視力喪失。Sensorineural hearing loss 典型在 first year of life 內出現；特徵性 long-bone epiphyseal overgrowth 與 short stature；長年慢性發炎後出現 amyloidosis。p.624

Diagnosis（診斷）

• 初步診斷高度依賴病史：反覆發燒、urticarial lesions、關節痛、眼睛發炎，且無感染或自體免疫證據時要考慮；家族史不一定明顯。延遲診斷常見，初期通常被當成 viral infection 或 allergy。p.624
• CRP、ESR、serum amyloid A（SAA）典型升高（尤其發作時），發作間期也可能某種程度仍偏高；明顯 leukocytosis（尤其 neutrophilia）與 mild anemia；eosinophilia 不一定。p.624
• Skin biopsy：FCAS、MWS、CINCA/NOMID 病理相同，superficial 與 mid-dermis 的 perivascular neutrophilic infiltration；沒有 vascular destruction 或 vasculitis，表皮通常完整。p.624
• CINCA/NOMID：CSF 壓力升高、以 neutrophils 為主的 leukocytosis 但無感染證據；gadolinium-enhanced MRI 可見 leptomeninges 與 cochlea enhancement；長骨 epiphyseal overgrowth 是 CINCA/NOMID 特有。p.624
• 確診靠 NLRP3 genetic testing：FCAS 與 MWS 幾乎都突變陽性，但並非所有 CINCA/NOMID 都測得到突變；部分突變陰性者為 NLRP3 mosaicism，傳統方法測不到。因此 genetic test 陰性不能排除 CAPS。p.624–625

Differential diagnosis（鑑別診斷）

• FCAS vs acquired cold urticaria（較常見）：後者沒有發燒或 arthralgia，皮疹對 antihistamines 有反應。p.625
• 出生時的 urticarial lesions 可能被誤診為良性新生兒皮疹；CINCA/NOMID 可類似 neonatal sepsis 或 congenital TORCH infections。p.625
• sJIA（Still disease）：每天發燒、evanescent erythematous macular lesions，需納入鑑別；CINCA/NOMID 的 epiphyseal overgrowth 需與良性或惡性 bone tumors 鑑別。p.625

Clinical course & Prognosis（病程與預後）

• CAPS 為終身疾病，預後取決於表現型。FCAS 長期預後良好，主要影響生活品質。p.625
• MWS 與 CINCA/NOMID 及早診斷與治療可明顯改善病程（減少慢性發炎累積的器官傷害）。未治療 MWS 的長期預後通常受 amyloidosis、腎功能受損與 deafness 影響。p.625
• CINCA/NOMID 長期預後取決於神經、關節侵犯程度與腎功能；hearing loss 通常在 first decade 出現，合併 mental retardation、進行性視力喪失，以及 bone overgrowth 與 joint contractures 造成的嚴重失能。p.625

Management（治療）

• IL-1 antagonists are very effective and the standard of care：絕大多數 FCAS、MWS、CINCA/NOMID 病人對 IL-1 antagonists 反應極佳113-18，症狀快速且持續緩解，持續治療下 CRP、SAA 完全正常化。p.621、p.625
• Anakinra（Kineret，recombinant IL-1 receptor antagonist）：第一個用於 CAPS 的藥物；競爭性抑制 IL-1α 與 IL-1β 結合 IL-1 receptor；每天皮下注射。FCAS 通常 0.5–1.5 mg/kg/day 即足夠，CINCA/NOMID 可能需要 6–10 mg/kg/day。Anakinra 可通過 blood–brain barrier，改善 CINCA/NOMID 的 aseptic meningitis 及眼與 cochlea 發炎。p.625
• IL-1 antagonist 應終身使用，並盡早開始以減少不可逆的神經併發症。p.625
• Rilonacept（Arcalyst，IL-1 Trap）：IL-1 receptor extracellular domain 接上 IgG1 Fc 的 dimeric fusion protein；half-life 8.6 days；成人每週皮下 160 mg。p.625
• Canakinumab（Ilaris，human monoclonal antibody specific for IL-1β）：mean half-life 26 days；成人通常每 8 weeks 皮下 150 mg。p.625
• Rilonacept 與 canakinumab 經 US FDA 核准用於 FCAS 與 MWS；canakinumab 用於 CINCA/NOMID 在 EU、Switzerland、Japan 等多國核准，但美國沒有。三種藥一般耐受良好。p.625

McKee 補充（病理）

• Familial cold urticaria（familial cold autoinflammatory syndrome）為 autosomal dominant；病人在體溫下降時發病，但冰塊放在皮膚上不會產生 wheal；NLRP3（CIAS1）位於 chromosome 1q44。McKee p.699
• CAPS 的 urticarial lesions：upper to mid-dermal neutrophils 浸潤，伴少數 eosinophils 與 dermal edema；neutrophils 可見於血管內、血管壁及 eccrine glands 周圍；雖未描述 vasculitis，部分血管可能有 fibrinoid deposits。McKee p.576
• Amyloidosis 在 MWS 較常見，amyloid 前驅蛋白同為 serum amyloid A；MWS 通常看不到 cutaneous amyloidosis。曾有 6 位 MWS 病人出現四肢與腹部 sclerotic、hyperpigmented plaques 合併 hypertrichosis。McKee p.576
• Neutrophilic urticarial dermatosis：可見於 Schnitzler syndrome、Still disease、CAPS、SLE 等；皮疹 24–72 小時內消退。病理為 perivascular 與 interstitial neutrophils，常見 leukocytoclasis 但沒有 vasculitis；neutrophilic epitheliotropism（侵入表皮或附屬器上皮）對此診斷相對敏感且特異。一般 urticaria 通常浸潤中有 eosinophils；leukocytoclastic vasculitis 則有血管壁破壞。McKee p.702–703

3. Schnitzler Syndrome（Schnitzler 症候群）

Epidemiology & Pathogenesis

• 罕見、late-onset：反覆發燒、urticarial skin lesions、arthritis、lymphadenopathy，合併 IgM gammopathy；首發症狀典型在 50 歲左右或更大（around 50 years of age or older）。p.625
• 全世界約 300 例報告。p.626
• 目前被視為 sporadic acquired autoinflammatory disorder：據報病人 PBMCs 自發性或受 LPS 刺激時釋放較多 IL-1β；部分病人有只在 myeloid lineage 的 NLRP3 mosaicism。p.626

Clinical features & Laboratory（臨床與檢驗）

• 與 CAPS 臨床高度相似。反覆 urticarial skin lesions 通常是第一個徵象，可比其他症狀早好幾年；通常不癢或輕微癢，24–48 hours 內消退，antihistamines invariably ineffective；頻率從每天到一年數次。p.626
• 病理：dermis 的 perivascular 與 interstitial neutrophilic infiltrate，表皮完整、no signs of vasculitis，與 CAPS 一致（Fig. 39-2 另見 leukocytoclasia）。p.626
• 第二常見症狀是 intermittent fever，可超過 40°C；許多病人有 bone pain 與 arthralgias，影像可見 bone lesions；也可見 lymphadenopathy 與 hepatosplenomegaly113-18。p.626
• CRP、ESR 典型升高；leukocytosis（通常 neutrophilia）與 mild anemia。p.626
• Monoclonal gammopathy 以 IgMκ light chain 為主，見於 85% 病人113-18 111-45；這是本症特徵，也是與 CAPS 區分之處。p.626

Diagnosis & Differential diagnosis（診斷與鑑別）

• 結合臨床、檢驗與影像；反覆 urticarial lesions、發燒、骨與關節痛且無感染或自體免疫證據時應考慮。Monoclonal IgM gammopathy 有助診斷；NLRP3 mosaicism 以 Sanger sequencing 不易偵測，next-generation sequencing 可進一步檢查；對 anakinra 或 canakinumab 立即且明顯的反應支持診斷。p.626
• vs CAPS：發病年齡可作區分，但 NLRP3 突變陰性不能區分（部分 CAPS 也突變陰性）。p.626–627
• 需排除 urticarial vasculitis：通常為持續 >24 hours 的不癢 urticarial lesions、arthralgia、fever、leukocytosis、CRP/ESR 上升；切片有 fibrinoid necrosis of vessel walls 與 fibrin extravasation，Schnitzler syndrome 看不到。p.627
• 其他鑑別：cryoglobulinemia、acquired C1 inhibitor deficiency、adult-onset Still disease、HIDS。p.627

Course, Prognosis & Management（病程、預後與治療）

• 慢性病程；amyloidosis 可能發生並成為嚴重併發症。p.627
• 約 10%–20% 病人發生 lymphoproliferative disorder，例如 Waldenström macroglobulinemia 與 B-cell lymphoma113-18 115-46；盛行率接近 monoclonal IgM gammopathy of undetermined significance；整體預後取決於是否演變成 lymphoproliferative disorder。p.627
• Urticarial lesions 對 antihistamines 有抗性；NSAIDs 與 corticosteroids 據報對發燒、骨痛、關節痛有不同程度緩解，但對 urticarial lesions 無效。p.627
• Anakinra 與 canakinumab 可讓 >90% 病例達 complete remission；停用 anakinra 後 1 天到數天內症狀復發。p.627

McKee 補充（病理與診斷標準）

• McKee 寫法：「Schnitzler syndrome」一詞用於 urticarial vasculitis 合併 monoclonal IgM gammopathy 的病人111-45；hepatosplenomegaly、ESR 與白血球上升、發燒、關節痛為特徵，也有 renal insufficiency 的記載；少數病人有 lymphoproliferative disorder。McKee p.303McKee p.700McKee p.724
• 一個系列中 90% 為 monoclonal IgM、5% IgA、5% IgG gammopathy；這些病人的切片為 perivascular 和／或 interstitial neutrophilic infiltrate 或帶 eosinophils 的 mononuclear infiltrate，但都沒有 vasculitis。McKee p.724
• Strasbourg criteria（不需要 vasculitis）：
  Obligate criteria：chronic urticarial rash＋monoclonal IgM 或 IgG gammopathy。
  Minor criteria：recurrent fever、abnormal bone remodeling 的客觀證據、neutrophilic dermal infiltrate、leukocytosis 和／或 CRP 上升。
  IgM 者需兩項 obligate＋2 項 minor；IgG 者需兩項 obligate＋3 項 minor；sensitivity >80%、specificity >90%。McKee p.724
• Schnitzler syndrome 尚無已確定的基因突變（McKee 寫法），但皮膚 mast cells 表現 IL-1β、真皮 neutrophils 表現 IL-17。McKee p.702

4. Deficiency of the IL-1 Receptor Antagonist, DIRA（IL-1 受體拮抗劑缺乏症）

• 非常罕見的 autosomal recessive 疾病，IL1RN 突變；為 founder mutations，carrier frequency 在 Newfoundland 約 0.2%、Puerto Rico 約 1.3%；已報告病人來自 Brazil、Canada、Lebanon、Netherlands、Puerto Rico、Turkey；heterozygous carriers 無症狀。p.627
• IL-1Ra 競爭性結合 IL-1R、阻止 IL-1α 與 IL-1β 作用；突變造成 IL-1Ra 完全缺乏或失能 → unopposed hyperactive IL-1 signaling。p.627
• 臨床：perinatal 到數個月大發病的 pustular skin eruption，合併 oral mucosal lesions、體重增加不良、疼痛的關節腫脹；10 位中有 6 位出生前有 fetal distress。p.627
• 特徵 X 光：balloon-like widening of the anterior rib ends、多處長骨 periosteal elevation、multifocal osteolytic lesions。High fever is not a typical feature。p.627
• 皮膚 pustulosis 範圍：正常皮膚偶見 pustules → 成群 pustules → generalized severe pustulosis 或 ichthyosiform lesions。部分病人早年有 oral vesicular lesions 或 aphthous ulcers，但之後似乎不再復發；可有 onychomadesis 與 pits。p.627
• 病理：intraepidermal neutrophils 與 neutrophilic pustules；常見明顯 papillary dermal edema，可能伴 subepidermal vesiculation；整個 dermis 密集 neutrophilic infiltrate，可延伸至 superficial subcutis；多數病人沒有 frank vasculitis（1 位在骨旁結締與脂肪組織見 vasculitis）。p.627–628
• 診斷：因骨發炎明顯，初期可能被誤診為 infectious osteomyelitis，但骨與血液培養陰性、抗生素無效。與 CINCA/NOMID 相比，DIRA 典型沒有 urticarial lesions 或神經發炎（aseptic meningitis、cochlear inflammation、mental retardation）。IL1RN 基因檢測確診。p.628
• 預後：未辨認並以 recombinant IL-1Ra 治療，會發展成嚴重全身發炎反應，新生兒期死於 multiorgan failure。p.628
• 治療：Anakinra（補充缺少的 IL-1Ra）帶來快速且顯著改善；需終身使用；長期後果尚未明確。p.628

5. Deficiency of the IL-36 Receptor Antagonist, DITRA（IL-36 受體拮抗劑缺乏症）

• 罕見 autosomal recessive，IL36RN 的 homozygous 或 compound heterozygous 突變；IL36RN 是 familial generalized pustular psoriasis（GPP）的致病基因之一，部分 sporadic GPP 也有；DITRA 被視為 GPP 的 monogenic form。p.628
• 多在兒童期發病，但也可在成人期。IL36RN 突變也與部分 localized pustular psoriasis 有關，如 palmoplantar pustulosis（PPP）與 acrodermatitis continua of Hallopeau。p.628
• IL-36Ra 拮抗 IL-36α、IL-36β、IL-36γ，主要表現於 keratinocytes；缺乏時 IL-36 訊號異常 → keratinocytes 產生 IL-8（強效 neutrophil chemoattractant）。p.629
• 臨床：典型為反覆、突然發作的 generalized erythematopustular eruption，伴高燒 40–42°C、neutrophilia、hepatic acute-phase proteins 上升。p.629
• 誘發因子（被認為）：viral 或 bacterial infections、藥物（e.g. amoxicillin）、menstruation、pregnancy、withdrawal of retinoid therapy。Systemic corticosteroids 停藥可誘發或加重 GPP，但在 DITRA 所知甚少。p.629
• 部分病人僅表現為沒有 pustules 的慢性紅斑塊；沒有關節侵犯，但可有 nail dystrophy；反覆全身發炎可危及生命。p.629
• 病理：上層表皮 neutrophils 浸潤形成 spongiform pustules of Kogoj，伴 acanthosis。p.629
• 診斷：GPP 病人基因檢測發現 IL36RN 突變。DITRA 可發生於有或沒有 psoriasis vulgaris 的 GPP 病人，但較常見於沒有 psoriasis vulgaris 者。p.629
• 鑑別：bacterial impetigo、subcorneal pustular dermatosis（Sneddon-Wilkinson disease）、impetigo herpetiformis、AGEP（嚴重藥物反應，急性發燒，通常不復發，病理為 spongiform subcorneal 與 intraepidermal pustules）；部分 AGEP 病人也有 IL36RN 突變。p.629
• 治療：optimal treatment 尚未確立；IL-1 與 IL-17 antagonists 有療效報告；recombinant IL-36Ra 若問世預期有價值。p.629
• McKee：GPP 與 AP1S3 及 IL36RN 基因突變相關。McKee p.228

6. CARD14-Mediated Pustular Psoriasis / Psoriasis 2, CAMPS/PSORS2

• Autosomal dominant，CARD14（CARMA2）gain-of-function 突變；曾報告於 1 個歐洲家族、1 個台灣家族與 1 位 Haitian 兒童。部分 CARD14 variants 也使人易得 psoriasis，另一些 CARD14 突變可造成 familial pityriasis rubra pilaris。p.629
• CARD14 主要表現於表皮 keratinocytes，活化 MAPK 與 NF-κB；突變上調 NF-κB 活性 → IL-8、IL-36γ、CCL20 等 psoriasis 相關細胞激素與趨化素轉錄增加。p.629、p.631
• 臨床：可有一般 psoriasis 的各種表現，包括 plaque psoriasis 與 pustular psoriasis。p.631
• 治療尚未確定；1 例以 IL-12/IL-23 antagonist ustekinumab 成功治療。p.631

7. Familial Mediterranean Fever, FMF（家族性地中海熱）

Epidemiology & Pathogenesis

• FMF 是最常見、也是第一個找到基因的 monogenic autoinflammatory disorder。p.631
• 多數為 autosomal recessive，另有較少見的 autosomal dominant form（同為 MEFV）。p.631
• 任何種族都可發生，Armenian、Sephardic-Jewish、Arabic、Turkish 族群最高：這些族群每 200 人可能有 1 人發病；80% 在 10 歲前、90% 在 20 歲前診斷。p.631
• MEFV 編碼 pyrin，主要表現於 myeloid lineage（含 neutrophils）、synovial fibroblasts、dendritic cells；pyrin 可形成 inflammasome 活化 caspase-1。MEFV 突變被認為是 gain-of-function，但需 homozygous 或 compound heterozygous 才引起發炎（預期有 gene–dosage effect）；結果是 IL-1β 失控產生。p.631
• Pyrin 與 microtubules 相關；microtubule-disrupting drug colchicine 抑制 pyrin-inflammasome 活化，以及 neutrophil phagocytosis 與 chemotaxis106-21。p.631

Clinical features（臨床表現）

• 反覆短暫發燒，合併 peritonitis、pleuritis、synovitis 與 erysipelas-like skin lesions（FMF 的特徵皮膚表現）。p.631
• Erysipelas-like lesions：邊界清楚、溫熱、壓痛、腫脹的紅斑，主要在小腿前側（踝與膝之間）、足背或踝部。p.631
• 發作典型持續 1–3 days，隨機發生（每週一次到數月一次），發作間完全正常；cold exposure、fatigue、emotional stress、menstruation 可能誘發。p.631
• 病理：superficial dermis edema，perivascular 與 interstitial neutrophilic infiltrate，without vasculitis。p.631
• 嬰兒（尤其 <2 歲）可能只以發燒表現，典型到 5 歲時發展出其他較特異症狀，之後可能因 amyloidosis 更複雜。p.631、p.633
• 發作時可能有症狀性 pericarditis 但罕見；echocardiography 可見臨床上不重要的少量積液。p.633

Diagnosis & Differential diagnosis

• 主要依臨床：反覆發燒合併 erysipelas-like lesions，以及持續 1–3 天的腹痛、胸膜痛、關節痛。發作時常見 ESR、CRP、SAA、fibrinogen 上升與 low-grade neutrophilia。MEFV 基因檢測可確認許多病人，但不是所有病人都有可辨識突變。p.633
• 鑑別：peritonitis 時可能疑為 acute appendicitis；sJIA 為每天發燒、數天後不會自行退燒，發燒自行緩解是 FMF 的線索；erysipelas-like lesions 可能被誤診為感染性 erysipelas 或 cellulitis；也需與 TRAPS、HIDS、CAPS 區分。p.633

Course & Management（病程與治療）

• 終身疾病，目前無法治癒。最嚴重併發症是 secondary amyloidosis，可導致 renal failure，是主要死因之一；發作嚴重度或頻率與 amyloidosis 程度相關性差；renal amyloidosis 可為 FMF 的第一個也是唯一表現。p.633
• Colchicine：預防發作、減少發作間的 subclinical inflammation、預防 amyloidosis 的發生與進展，明顯降低 amyloidosis 發生率；不論發作頻率與強度，所有病人都建議使用。p.633
• 部分病人無效或因 GI 副作用無法耐受；老年人與腎功能不全者可能出現 myopathy 或 neuropathy。這些情況下 IL-1 antagonists（含 canakinumab）是 second-line therapy。p.633

McKee 補充

• FMF 為 autosomal recessive；分 type 1（發燒、serositis、peritonitis、synovitis，罕見 pericarditis 與 meningitis）與 type 2（最初只表現 amyloidosis，其餘無症狀）。MEFV 位於 chromosome 16p13；amyloid 前驅蛋白為 serum amyloid A；cutaneous amyloid deposition 未曾描述。McKee p.576
• McKee 寫皮膚病灶 rare，包括 Henoch-Schönlein purpura 與類似 erysipelas 的下肢紅斑；也可有 panniculitis、recurrent urticaria、polyarteritis nodosa 等。McKee p.576
• Erysipelas-like lesions 病理：perivascular mixed infiltrate（lymphocytes、histiocytes、neutrophils）伴 leukocytoclasia；看不到 vasculitis，但 DIF 曾報告 perivascular C3（較不一致的 IgM 與 fibrinogen）；McKee 同時指出此病也可能見到 leukocytoclastic vasculitis。McKee p.576

8. Hyperimmunoglobulinemia D with Periodic Fever Syndrome / Mevalonate Kinase Deficiency, HIDS/MKD

• 罕見 autosomal recessive，MVK 突變（mevalonate kinase，參與 cholesterol 與 isoprenoid biosynthesis）；酵素活性降到正常的 1%–10%，經複雜機制導致 IL-1β 過度產生。p.634
• Mevalonic aciduria：較嚴重的 MKD，酵素活性 <1%，幼年致死；臨床為週期性發燒、嚴重神經損傷、嚴重生長遲滯與早死。p.634
• 任何種族都可發生，但 Netherlands（每 350 人有 1 人帶隱性突變）與法國北部發生率高很多；典型在出生第一年出現初始症狀。p.634
• 發作：寒顫後高燒（high, spiking fever），合併 abdominal pain、diarrhea、vomiting、headache、joint pain、cervical lymphadenopathy、皮疹。持續 3–7 days、自行緩解、每 4–8 weeks 復發（同一病人間隔也可差很多）；通常 5 歲前發病；誘發因子一般為 immunizations、trauma（含手術）、身體與情緒壓力。p.634
• 皮膚：沒有特異皮膚表現，但 >80% 病人在急性發作時有皮疹；最常見 widespread erythematous macules and papules，其次 urticaria、annular erythema、erythematous nodules、petechiae；肢端多於軀幹。半數病人可能有 oral aphthous ulcers（伴或不伴 genital ulceration）。切片典型為非特異的 perivascular lymphocytic infiltrate 伴少數 neutrophils。p.634
• 診斷：通常臨床懷疑，genetic testing 確診。發作時 ESR、CRP、neutrophilic leukocytosis 上升，發作間可能較低或完全正常。最典型是持續升高的 serum IgD，但約 20% 病人 IgD 正常；80% 也有 IgA 上升。IgD 上升本身不特異，FMF、TRAPS 也可見。反覆發燒病人有 oral aphthous ulcers 時應考慮 HIDS。p.634–635
• 鑑別：appendicitis 等反覆劇烈腹痛或週期性發燒；FMF 有時無法區分，colchicine 在 FMF 有效可大幅幫助正確診斷；需排除 TRAPS、MWS；口腔與生殖器潰瘍可被誤診為 Behçet disease，但 BD 很少見於嬰兒，且有 uveitis、bipolar aphthosis 等其他特徵。p.635
• 預後：長期預後良好，很少有嚴重身體併發症，唯一例外是 amyloidosis；amyloidosis 在 HIDS 相當罕見，所有發生者都有超過 20 年的發作史。p.635
• 治療：目標是緩解症狀；沒有單一特定療法。NSAIDs 可減輕多數病人發燒嚴重度與時間；NSAIDs 無效者，在發作開始時給 oral glucocorticoids 有幫助。Colchicine is not effective in HIDS。Anakinra、etanercept 曾在部分病例成功；canakinumab 成功案例增加（作用較 anakinra 長，每 4–8 weeks 皮下），2016 年成為第一個 FDA 核准用於 HIDS 的 biologic。p.635

9. TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome, TRAPS（TNF 受體相關週期性症候群）

• 罕見 autosomal dominant，TNFRSF1A（TNF receptor-1，TNFR1）突變。最初描述於 Irish-Scottish 家族，稱 familial Hibernian fever；現在幾乎所有族群都有。p.636
• 是僅次於 FMF、第二常見的已知遺傳性週期發燒症候群；全球 >1000 位病人；約一半沒有家族史；多數 10 歲前發病，但約 10% 在 30 歲後。p.636
• 致病機轉不清楚；提出的機制包括 TNFR shedding 受損、ligand binding 降低、apoptotic signaling 缺陷；小鼠 knock-in 模型提示（suggests）TNFR1 oligomerization 異常使細胞對 LPS 等刺激敏感化。p.636
• 發作：高燒伴寒顫，典型持續 3 weeks（數天到數月）；復發頻率從每 6 weeks 到每幾年一次，偶爾數年不發燒。通常自發，但 infection、minor injury、stress、exercise 可能誘發。p.636
• 伴隨症狀：sterile peritonitis 造成腹痛、噁心、嘔吐、腹瀉（常見）；多數病人有 monocytic fasciitis 造成的 myalgia，深部抽筋感，由軀幹與近端肢體往遠端遊走；也有 headache、serositis、monoarticular arthritis、conjunctivitis。p.636
• 皮膚：discrete erythematous macules and papules、erythematous patches、edematous 或 urticarial plaques、aphthous ulcers、periorbital edema 伴 conjunctivitis；部分會遊走並與下方 myalgia 相關。病理非特異：perivascular dermal infiltrate of lymphocytes and monocytes。p.635–636
• 診斷：反覆長時間發燒、腹痛、遊走性肌痛及其上方皮疹；發作時典型有 ESR、CRP、SAA、fibrinogen 上升與 leukocytosis；serum soluble TNFRSF1A 可能偏低；genetic testing 確診（也有罕見突變陰性的 TRAPS-like 表現）。p.636
• 鑑別：FMF、HIDS、sJIA、BD、MWS。TRAPS 的發燒通常比 FMF、HIDS、MWS 長；HIDS 常有 lymphadenopathy，TRAPS 與 FMF 沒有。p.636
• 病程：隨年齡發作強度可能減弱並變得較慢性；約 10%–15% 發生 amyloidosis（SAA 沉積），腎沉積造成 proteinuria，可進展為 renal failure。p.637
• 治療：NSAIDs 緩解症狀；high-dose corticosteroids 常有效但長期有副作用；TNF-α inhibitor etanercept 對部分病人有效，但可能誘發嚴重發炎發作；近期證據顯示（recent evidence suggests）anakinra 與 canakinumab 較有效，長期能提供 optimal control；FDA 於 2016 年核准 canakinumab 用於 TRAPS。p.637

McKee 補充（病理）

• Autosomal dominant，好發於 Irish 與 Scottish 後裔；通常在嬰兒或幼兒期以長時間發燒表現。McKee p.304
• 皮膚：遊走性、無症狀、不脫屑的 erythematous macules and plaques，annular 與 serpiginous，最大可達 28 cm；軀幹與四肢為主，由近端往遠端遊走；amyloidosis 為偶發併發症。TNFRSF1A 位於 chromosome 12p13，已知 >60 種突變。McKee p.305
• 病理：dermal edema，superficial and deep perivascular 與 interstitial lymphocytes 及較少 macrophages；no evidence of vasculitis；偶見少量 neutrophils 或 plasma cells。免疫染色：CD3+ T cells 與 CD68+ macrophages，CD4+ 與 CD8+ 都有，CD20+ B cells 不存在。McKee p.305

10. Haploinsufficiency of A20, HA20

• 罕見 autosomal dominant，TNFAIP3 loss-of-function 突變；突變蛋白以 haploinsufficiency 作用 → K63 ubiquitination 增加、NF-κB 依賴的 proinflammatory cytokines 增加。p.637
• A20（TNFAIP3）是 ubiquitin-editing enzyme，作用於 K63-linked ubiquitin chains，負向調控 NF-κB 與 NLRP3-inflammasome；TNFAIP3 也是 RA、SLE、IBD 等多種慢性發炎疾病的 susceptibility locus。p.637
• 表現與 Behçet disease 無法區分，被視為 BD spectrum 的一部分；病例來自 Europe、Turkey、Japan；可由 HA20 解釋的 BD 比例尚待確定。p.637
• 兒童期或成年早期發病：發燒、口腔與生殖器 bipolar ulceration、皮疹、uveitis、polyarthritis；皮膚有 erythematous papules、pseudofolliculitis、erythema nodosum-like lesions、pathergy。也可能有 retinal vasculitis、GI ulcers、CNS vasculitis；可測到 ANA、ribonucleoprotein、dsDNA 抗體與 lupus anticoagulant。p.637–638
• 診斷：臨床表現＋TNFAIP3 基因檢測。治療：colchicine 對部分病人有效但非全部；TNF-α antagonists 與 IL-1R antagonists 據報效果不一。p.638

11. Otulipenia / OTULIN-Related Autoinflammatory Syndrome, ORAS

• 罕見 autosomal recessive，OTULIN（GUMBY/FAM105B）loss-of-function 突變。OTULIN 是 deubiquitinase，切斷 linear ubiquitin chains 負向調控 NF-κB（A20 則切 K63 chains）；突變 → linear ubiquitination 增加、NF-κB 依賴的發炎轉錄增加（尤其 myeloid cells）。p.638
• 流行病學不明；已報告 6 位，皆為近親婚姻後代（2 位 Turkish、1 位 Pakistani）。p.638
• 出生後數天到數月出現嚴重全身發炎：長時間發燒、皮疹、arthralgia、diarrhea、進行性 lipodystrophy、developmental delay。皮膚有 relapsing nodular panniculitis（neutrophil infiltrate）及紅斑與膿疱疹；切片為 neutrophilic dermatitis 與 panniculitis；1 位有 septal panniculitis 合併小與中型血管 vasculitis。p.638
• 治療：TNF-α inhibitor（3 位治療者反應良好）；systemic steroids 與 anakinra 據報效果不一或無效；6 位中 2 位（皆未用 TNF-α inhibitor）分別在 1 歲與 5 歲死亡。p.638

12. CANDLE / PRAAS（Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated Temperature / Proteasome-Associated Autoinflammatory Syndrome）

• 罕見發炎性疾病：早發反覆發燒、pernio-like 與 nodular erythema-like eruptions、lipomuscular atrophy。p.639
• 1939 年首次報告，曾稱 Nakajo-Nishimura syndrome、joint contractures, muscle atrophy, hepatomegaly, splenomegaly, microcytic anemia, and panniculitis-induced lipodystrophy syndrome（McKee 簡稱 JMP，McKee p.703）、Japanese autoinflammatory syndrome with lipodystrophy、CANDLE；發現 PSMB8 突變後統稱 PRAAS。約 60 例，見於 Japanese、white、Spanish、Hispanic、Jewish、Bangladeshi 家族。p.639
• 多數為 autosomal recessive homozygous 或 compound heterozygous PSMB8（proteasome subunit β8）突變；也有 PSMB8 合併 PSMA3、PSMB4、PSMB9、POMP 突變的 digenic inheritance。Proteasome 組裝受影響 → ubiquitinated 與 oxidized proteins 堆積 → type I interferon 與 ROS 增加，形成 interferon 訊號惡性循環。p.639
• 臨床：通常在出生第一年發病；反覆發燒與 pernio-like、nodular erythema-like 皮疹（持續數天或數週）；嬰兒後期出現 long, clubbed fingers and toes 伴 joint contractures，及主要在臉與上肢的進行性 lipomuscular atrophy。其他不一定出現：periorbital erythema 與 edema、myositis、short stature、lymphadenopathy、hepatosplenomegaly、basal ganglia calcification。p.639
• 檢驗：典型有 chronic anemia 與 CRP/ESR 上升；不一的 hypergammaglobulinemia（IgG、IgE、IgA、IgM 上升）；ANA 等自體抗體不一定。p.639
• 病理：真皮與皮下脂肪的 perivascular 與 interstitial 區有密集 mononuclear cells、histiocytes、eosinophils、neutrophils 浸潤；沒有 leukocytoclastic vasculitis。PSMB8 基因檢測確診。p.639
• 病程：終身、嚴重度起伏；全身發炎可能縮短壽命；生活品質常受影響。p.639–640
• 治療：目前沒有有效治療；systemic steroids 可暫時改善皮疹但減量後常復發，lipodystrophy 通常不變；anakinra、tocilizumab、TNF-α inhibitor、methotrexate、hydroxychloroquine、azathioprine、cyclosporine、tacrolimus 無效或只有短暫改善。p.640

McKee 補充（病理與 IHC）

• 早年發病，幾乎每天發燒且對 NSAIDs 反應差；purpuric、annular、violaceous plaques，eyelid swelling、lipodystrophy、ESR/CRP 上升、hypochromic anemia、肝指數上升。McKee p.703
• 病理：明顯 perivascular 與 interstitial 浸潤，可延伸至 subcutis；主要為大型 mononuclear cells（淡染胞質、bean-shaped 或 oval vesicular nuclei、小核仁），類似 leukemia 或 myelodysplastic syndrome 的皮膚浸潤；可見 mitoses，背景有 neutrophils（有時伴 nuclear dust）、eosinophils、lymphocytes。McKee p.703
• IHC：大型細胞 KP1（CD68）、lysozyme、CD45、myeloperoxidase 陽性。McKee p.703
• 鑑別：leukemia cutis、MDS 皮膚浸潤、histiocytic Sweet syndrome；CANDLE 病人不會發生 leukemia 或 MDS，histiocytic Sweet syndrome 不傾向早年發生，需臨床病理對照。McKee p.703

13. Blau Syndrome / Early-Onset Sarcoidosis, BS/EOS

• Blau syndrome 為罕見 autosomal dominant；early-onset sarcoidosis 是 Blau syndrome 的 sporadic form；兩者現在被認為是同一 granulomatous disease 的家族型與散發型。主要侵犯皮膚、關節、眼睛；發生率與盛行率不明。p.640
• 經典表現：4 歲前出現 granulomatous dermatitis、arthritis、uveitis 三聯症。p.640
• NOD2（CARD15）gain-of-function 突變；NOD2 屬 NLRs，主要在 monocytes、macrophages、granulocytes、dendritic cells；辨識 Gram 陽性與陰性菌細胞壁成分 muramyl dipeptide → NF-κB 與 MAPK 活化；突變致病機轉大多不明。p.640
• 皮膚：granulomatous dermatitis 典型是第一個徵象；無症狀、輕微脫屑、分散、yellowish 至 brown-red 的 flat-topped papules，位於軀幹與四肢；見於 >90% 病人，經典在 4 歲前。p.640
• 病理：upper dermis 的 noncaseating granulomas，由 PAS-positive histiocytes 與 multinucleated giant cells 組成。p.640
• Sarcoidosis 常見的 bilateral hilar lymphadenopathy 在 BS/EOS 不存在。p.640
• 關節：約 95% 有 arthritis，通常在 first decade 出現；慢性、對稱、多為無痛的 polyarthritis，表現為 intraarticular synovitis 與 tenosynovitis；活動度相對保留，但身體功能可能受損。p.640
• 眼：隱伏的 granulomatous iridocyclitis 與 posterior uveitis 可發展成 panuveitis；常見 photophobia、視力模糊、眼痛；通常雙側，20%–30% 有明顯視力喪失。p.640
• 診斷：皮膚、眼或滑膜切片證實 noncaseating granulomas；NOD2 基因檢測確認；家族史是定義 BS 的關鍵；musculoskeletal ultrasound 可偵測受侵犯關節與監測活性。p.640
• 鑑別：部分兒童可能因症狀與病程相似被誤診為 sJIA（Still disease）。p.641
• 病程：慢性進行性，活性可起伏，嚴重度光譜廣；uveitis 可能最難治，是長期併發症主因。p.641
• 治療：缺乏 optimal treatment 的證據；靜止期 low-dose corticosteroid 通常足夠；常合併 systemic corticosteroids、immunosuppressants 與 biologics（多為 TNF antagonists）控制 uveitis 與 arthritis；methotrexate 可能有效抑制關節炎並幫助類固醇減量；IL-1 antagonists 結果不一。p.641
• McKee：在 primary immunodeficiency 相關肉芽腫中，Ommen 與 Blau syndrome 的 granulomas 較常為 sarcoidal。McKee p.340

14. PAPA Syndrome（Pyogenic Arthritis, Pyoderma Gangrenosum, and Acne）

• PAPA = pyogenic (sterile) arthritis、pyoderma gangrenosum、acne；為罕見 autosomal dominant 疾病，由 PSTPIP1（舊稱 CD2BP1）突變造成110-22 111-34。p.622p.642
• 罕見 pleiotropic autoinflammatory disorder：早發反覆 sterile arthritis（neutrophilic infiltrates），青春期以後出現不一的皮膚侵犯（PG、嚴重 nodulocystic acne）。p.642
• PSTPIP1 主要表現於 hematopoietic cells，參與 actin cytoskeleton 調控；會與 pyrin（MEFV 產物，FMF 致病）作用。推測突變 PSTPIP1 與 pyrin 結合增加 → inflammasome 活化使 IL-1β 過度產生；但確切機轉不明。p.642
• 雖然 colchicine 能抑制 pyrin-inflammasome、對 FMF 有效，對 PAPA syndrome 無效。p.642
• 關節炎：first decade 開始，進行性破壞；發作常無誘因或在輕微外傷後，造成 neutrophil-rich purulent synovial inflammation；有時需 aspiration、intraarticular corticosteroids 或 drainage；關節炎發作時病人可能發燒。p.642
• 皮膚：PG 與嚴重 acne 在青春期（puberty）出現。PG 為癒合不良、典型 undermined edges 的潰瘍，常在受傷處（at sites of injury）發生，可多發散布全身皮膚。嚴重 nodulocystic acne 以不同程度影響多數病人，未治療可留疤。原文此段末句：Fever is rarely observed。p.642
• 診斷：反覆 sterile arthritis、皮膚潰瘍、嚴重 acne 時應懷疑；發作時 acute phase reactants 上升；PSTPIP1 基因檢測確診。p.642–643
• 鑑別：sJIA、FMF、SAPHO syndrome、Majeed syndrome；autosomal dominant 的遺傳模式有助懷疑本症。p.643
• 病程：症狀通常隨年齡減輕，但長期預後因罕見而不清楚；joint destruction 可能是長期併發症主因。p.643
• 治療：因反應差異大而具挑戰性；嚴重 pyogenic arthritis 可抽滑液合併 intraarticular steroid；high-dose corticosteroids 對 arthritis 與 PG 效果好，但常使 acne 惡化，長期使用可能導致累積副作用；TNF-α antagonist（etanercept）與 IL-1Ra（anakinra）據報對部分病人有效，仍需更多證據。p.643
• McKee：PAPA 為 autosomal dominant，定位於 chromosome 15q，與 CD2BP1/PSTPIP1 突變相關；突變增加與 pyrin 的結合親和力，最終增加 caspase-1 活化；因此 PG 可能宜被視為（may be best regarded as）autoinflammatory 或 autoimmune disease。McKee p.683

15. Majeed Syndrome

• 罕見 autosomal recessive，三聯症：chronic recurrent multifocal osteomyelitis（CRMO）、congenital dyserythropoietic anemia（CDA）、neutrophilic dermatosis（類似 Sweet syndrome）；目前只在少數中東家族發現。p.643
• LPIN2（lipin-2）突變；lipin-2 被認為參與 glycerolipid biosynthesis、發炎與細胞分裂調控；已發現 nonsense 與 missense 的 homozygotes 與 compound heterozygotes。p.643
• CRMO：嬰兒或幼兒期開始反覆疼痛與關節腫脹，典型持續到成人，可造成 short stature 與 joint contractures。CDA：出生第一年出現 hypochromic、microcytic anemia，從輕微到需輸血。p.643
• 多數病人也發生類似 Sweet syndrome 的 neutrophilic dermatosis（發病年齡與頻率不明），也可有 erythematous plaques、psoriasis、pustulosis；病理為 dermal neutrophilic infiltration 伴 papillary dermal edema，類似 Sweet syndrome，沒有 vasculitis。p.643
• 診斷：臨床＋LPIN2 基因檢測；X 光為 osteolytic lesions 伴周圍硬化；需骨切片排除 infectious osteomyelitis；骨與血液培養通常無菌。鑑別：DIRA、PAPA、SAPHO、infectious osteomyelitis、bone tumors。p.643
• 病程：終身、長期結果差；取決於臨床表現嚴重度，尤其 anemia 與併發症（contractures、diffuse muscle atrophy）。p.644
• 治療：CRMO 用 NSAIDs，無效時用 corticosteroids；據報 2 位 etanercept 無效的病人對 anakinra 或 canakinumab 的 IL-1 blockade 反應顯著；CDA 視需要輸紅血球；Sweet-like dermatosis 可用短期 oral corticosteroids。p.644

16. SAPHO Syndrome（Synovitis, Acne, Pustulosis, Hyperostosis, and Osteitis）

• 以反覆 neutrophilic 皮膚與 osteoarticular 侵犯為特徵的發炎性疾病；常描述於中年成人，但任何年齡（含兒童）都可發生。p.644
• 年盛行率估計白人每 10,000 人 1 人、日本每 100,000 人 0.00144 人，但因常未被辨識可能更高。p.644
• 病因被認為是多因素（genetic、environmental、immunologic）；有家族病例但多數 sporadic；IL-1 參與係依少數病例報告提出，尚待確定。p.644
• 皮膚與骨關節表現通常在彼此 2 years 內出現。最常見皮膚表現為 PPP，其次為 severe acne（acne conglobata、acne fulminans 或 hidradenitis suppurativa）；較少見 pustular psoriasis 與 psoriasis vulgaris。p.644
• 骨關節：oligoarthritis（sternocostal、sternoclavicular、sacroiliac、膝、踝）與 anterior chest wall osteitis（sternum、clavicle、ribs），有疼痛、壓痛，有時腫脹。骨切片為 abscesses（sterile osteomyelitis），晚期逐漸被硬化骨小樑與骨髓纖維化取代。p.644
• 診斷有挑戰性，症狀不一定同時出現；依臨床、影像、組織學（隨病程而異）。p.644
• 鑑別：早期需排除 infectious osteomyelitis 與 bone tumors（Ewing sarcoma、osteoblastoma）。可與 psoriatic arthritis 有數項共同特徵，但 severe acne 與 osteitis with hyperostosis 不是 PsA 的典型表現；SAPHO 未曾報告 psoriatic nail dystrophy。兒童需鑑別 Langerhans cell histiocytosis、DIRA、PAPA、Majeed syndrome。p.644–645
• 病程：通常慢性、緩解與復發交替，少數自行緩解；可有骨關節功能受損，但整體預後良好。p.645
• 治療以症狀為主：NSAIDs 一般視為 first line；關節內與全身性 corticosteroids 對多數病人短暫有效；PPP 與 pustular psoriasis 通常對 topical corticosteroids 與 PUVA 反應良好；doxycycline 治 acne 效果有限；bisphosphonates 對骨病灶有時非常有效；難治者用 TNF-α antagonists 可明顯改善骨、關節、皮膚，但有些出現 paradoxical flares；anakinra 在病例報告中顯示有希望的療效。p.645

17. Comparison: Skin Histology & Treatment（病理與治療比較）