Ch.166 Poxvirus Infections 痘病毒感染

1. Overview & Classification（總論與分類）

• Poxviruses 是在宿主細胞 cytoplasm 複製的 double-stranded DNA virus；是已知最大的動物病毒，光學顯微鏡下就看得到。p.3065
• 影響人類的 4 個 genera：Orthopoxvirus、Parapoxvirus、Molluscipoxvirus、Yatapoxvirus。p.3065
• Smallpox 是唯一只以人類為 reservoir 的 poxvirus，因此得以根除。p.3065
• Poxviral 皮膚病灶的病理特徵：intracytoplasmic eosinophilic inclusion bodies。p.3065
• Cowpox 的主要 reservoir 被認為是 cats 與 small rodents，而不是牛；很少感染人類。p.3065

Table 166-1，p.3066–3067。

2. Smallpox（Variola）：History & Epidemiology（歷史與流行病學）

• Variolation（取病人膿疱接種非免疫者）在 18 世紀流行，可大幅降低死亡率，但部分人發生完整疾病，mortality 1%–2%。p.3065
• Edward Jenner 於 1796 以 cowpox 接種創造第一支疫苗；之後改用 vaccinia；WHO 於 1959 年發起全球根除，1980 年前達成全球根除。p.3065
• 2014 年 NIH 發現遺落的 variola 小瓶，引發理論上可能還有其他未申報病毒庫存、並可能被用作生物武器的疑慮。p.3067
• 只感染人類、無法從其他物種取得；主要經 respiratory droplets、需 close contact，也有 aerosol spread 的報告。冬季與早春（低濕度、低溫）好發。p.3067
• 傳染力低於 measles、varicella、influenza；未接種接觸者的 secondary infection rate 估計 37%–88%；very young、elderly、pregnant women 較易感染。p.3067
• 兩大病毒株：variola major（較常見、嚴重、常致命）與 variola minor（較輕微）。p.3067
• 美國 1971 年、全球 1980 年代停止平民例行接種；1972 年前接種者殘存免疫程度不確定。p.3067

3. Smallpox：Clinical Features（臨床表現）

Prodrome（前驅期）

• 暴露後 7–17 days（平均 incubation 10–12 days）出現 high fever（39–41°C）、chills、myalgia、severe headache；前驅期通常持續 2–3 days，病人病重、常臥床。p.3067

Cutaneous findings（皮膚）

• 發燒約 1 天後，口腔、舌、口咽出現紅斑的 enanthem，之後水疱化並潰瘍113-05，在呼吸道分泌物釋出大量可傳染病毒；皮疹（exanthem）通常再晚一天出現，出疹時燒通常會退。p.3067–3068
• 皮疹從臉與四肢的 macules 開始，24–48 hours 內遍及全身（含 palms and soles）。p.3068
• Smallpox 傾向（tends to）呈 centrifugal distribution：病灶以 face 與 distal extremities 最密集。p.3068
• 關鍵特徵：所有病灶同步（synchronously）經過 macular → papular → vesicular → pustular，每期 1–2 days。Papules 2–3 mm、vesicles 2–5 mm；出疹後 4–7 days 形成 firm、deep-seated pustules（4–6 mm），可能臍凹或融合；8–10 days 後開始結痂。p.3068
• Pustular stage 可能再度發燒，尤其合併 secondary bacterial infection。Scabs 出疹 2 weeks 後開始脫落，通常 4 weeks 內全部脫落。p.3068
• Pitted scars（pockmarks）見於 65%–80% 存活者，以臉部最常見（sebaceous glands 較大較多，特別容易被 variola 感染破壞）。p.3068

Clinical forms（臨床型態）

p.3068–3069、p.3072。

• Variola minor 在臨床上無法與 modified smallpox 及輕症 ordinary smallpox 區分；過去以 fatality rate 低（≤1%）回溯診斷，現可用 PCR 區分 major 與 minor。p.3069

Noncutaneous findings & complications（皮膚外表現與併發症）

• 可感染生長中骨骼 metaphyses，最多 2% 受影響兒童有 arthritis；osteomyelitis variolosa 較少，也可能造成骨骼變形。p.3069
• 眼瞼腫脹與輕度 conjunctivitis 常見；部分病例可能有（may be seen）cough、bronchitis；常有某種程度 encephalopathy；hemorrhagic type 可有 gross hematuria。p.3069
• Secondary bacterial infection（皮膚與 regional lymph nodes）5%；keratitis／corneal ulceration（營養不良者常見）致盲 1%；可能引起 pneumonia 等呼吸道併發症（病程第 8–10 天）；orchitis 較少、通常單側；encephalitis 0.2%。p.3069

4. Smallpox：Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

• Variola virus：linear dsDNA，約 300 × 250 × 200 nm，electron microscopy 下為 brick-shaped。p.3069
• Variola major 與 minor 約 98% genetic homology，但 major 毒性明顯較高。p.3069
• 人類是唯一 natural reservoir；通常經飛沫植入鼻、口、咽黏膜或肺泡；household contacts 與長時間面對面接觸者風險最高。較少經皮膚意外接種、結膜、體液或污染物；罕見經胎盤或遠距空氣傳播。p.3069–3070
• 附著呼吸道上皮 → regional lymph nodes 複製 → 短暫 primary viremia（macrophages 攝取）→ reticuloendothelial organs 無症狀複製 → massive secondary viremia 引發前驅症狀 → 擴散到皮膚、黏膜、肝、腎。p.3070
• 傳染期：從前驅期晚期開始；出疹第一週最具傳染力（enanthem 潰瘍釋出病毒）；直到所有 scabs 脫落前都具傳染性。p.3070

5. Smallpox：Diagnosis（診斷）

• 急性全身性皮疹，伴典型 well-circumscribed、firm、deep-seated vesicles 或 pustules，應懷疑 smallpox；遵循 CDC protocol，立即採 airborne and contact precautions。p.3070

p.3070。

• High risk：立即通報地方與州衛生單位（與 CDC 協調）；所有檢驗在 biosafety level 3 實驗室；先排除 variola，之後才做 VZV、HSV、enterovirus 檢查。p.3070
• Moderate／low risk：先找常見原因（VZV、HSV、enterovirus）：Tzanck smear、DFA、PCR；可能時做 electron microscopy 區分 poxvirus 與 VZV；可考慮切片排除 erythema multiforme。p.3070

Special tests（特殊檢查）

p.3070–3071。根除後任何單一檢驗的 positive predictive value 都很低，需多種方法確認。

• Laboratory：病灶變 pustular 時 WBC 可能上升；hemorrhagic smallpox（early 與 late）有 severe thrombocytopenia；early hemorrhagic form 有 factor V 明顯下降與 thrombin time 延長（可能是 DIC），late form 程度較輕。p.3071

Pathology（病理）

• Early papules：papillary dermis 水腫與微血管擴張，perivascular lymphocytes、histiocytes、plasma cells。p.3071
• 進展後表皮細胞 vacuolated、腫脹、ballooning degeneration；vesicles 內有特徵性 intracytoplasmic inclusion bodies，稱 Guarnieri bodies；PMN 移入形成 pustules，最後結痂、新上皮修復。p.3071
• 黏膜病灶變化相似，但上皮細胞廣泛壞死，造成快速潰瘍而非水疱。p.3071
• CDC algorithm 建議在 VZV、HSV、enterovirus 與 Orthopoxvirus PCR 都陰性後，才做 histopathology 與 IHC。p.3071
• McKee 補充：Orthopox 病毒在 keratinocytes 與 basal cells 內增殖 → 嚴重 intracellular edema、ballooning、細胞破裂造成 reticular degeneration → multilocular vesicles，之後 polymorphs 浸潤；variola、vaccinia、monkeypox 常有廣泛 epidermal necrosis。四種 orthopox 病都可能見 cytoplasmic eosinophilic inclusions；variola 的小型 inclusions 即 Guarnieri bodies，周圍有 clear halo、靠近細胞核；vaccinia 與 monkeypox 有類似小體，cowpox 的稍大。真皮通常有淋巴球浸潤，CD30-positive cells 可能很明顯，若沒注意表皮變化與 inclusions 可能誤判為 CD30+ lymphoproliferative disorder。McKee p.850
• McKee 補充：確診可用 electron microscopy、組織培養分離病毒，或 PCR、in situ hybridization；variola 病毒在保存數十年（decades）的 formalin-fixed paraffin-embedded 組織中仍可偵測。McKee p.850

6. Smallpox：Differential Diagnosis（鑑別診斷）

p.3071。

• Disseminated herpes zoster 可類似 varicella，但通常從 dermatomal 分布開始；smallpox 的 morbilliform prodromal rash 可與 coxsackievirus 或 measles 混淆。p.3071
• Human monkeypox 臨床類似 smallpox，但常有 lymphadenopathy113-05；為 zoonosis，人傳人較不容易。p.3071
• Secondary syphilis 要考慮，尤其侵犯 palms and soles，但病灶不會進展。p.3071
• Hemorrhagic smallpox 鑑別：meningococcemia、viral hemorrhagic fevers（Ebola、dengue、Rift Valley fever）、severe acute leukemia、coagulopathies 相關出血疹。p.3072

Table 166-2（Differential Diagnosis of Smallpox and Monkeypox），p.3071。

7. Smallpox：Prognosis & Management（預後與處置）

• 死亡通常在病程第二週，被認為是 variola 抗原 immune complexes 造成的 toxemia → hypotension／shock、multiorgan failure；宿主免疫缺陷可能與 flat、hemorrhagic 型有關。p.3072
• Encephalitis 是 variola minor 死亡的重要因素，但在 variola major 不是。p.3072
• Overall mortality：variola major 30%；variola minor <1%。存活者 lifetime immunity。p.3072
• McKee：mortality 依嚴重度 2%–50%；過去歸因於 secondary bacterial sepsis，後來認為可能是病毒本身的 cytopathic effect 直接造成。McKee p.848
• 疑似病人隔離於 negative-pressure room。p.3072
• 症狀出現前的 postexposure vaccination 可減少發病與嚴重度；症狀出現後接種似乎沒有益處。p.3072
• 治療未在人體研究，依 FDA Animal Efficacy Rule。p.3072
• Tecovirimat：Orthopoxvirus-specific，2013 年加入 U.S. Strategic National Stockpile；作用於高度保守的 F13L vaccinia gene，阻止病毒從感染細胞釋出（viral egress）；在非人類靈長類 prelesional 與 postlesional 都降低 morbidity、mortality。p.3072
• Brincidofovir（CMX001）：cidofovir 的 lipid conjugate，對 dsDNA 病毒有廣效體外活性，正依 Animal Efficacy Rule 研究中；兔 smallpox 模型的初步研究結果樂觀（promising），在出現第一個臨床徵象後治療，死亡率顯著下降。p.3072

Prevention：smallpox vaccination（預防：疫苗）

• 暴露前接種 vaccinia 預防 smallpox 有效率 90%–96%；暴露後 2–3 days 內接種可防重症，4–5 days 內接種可能防止死亡。p.3072
• 不開放一般民眾：爆發風險被認為低、副作用風險顯著（免疫抑制、皮膚屏障缺陷者），且 postexposure prophylaxis 有效；但處理 non-highly attenuated orthopoxviruses 的實驗室人員與指定應變人員應接種。p.3072
• 美國儲備足夠全國人口的疫苗。p.3072

p.3072–3073。

• 爆發時已知暴露者應接種 replication-competent vaccine，除非嚴重免疫缺陷而預期無益：3 months 內 bone marrow transplant、HIV 且 CD4 <50 cells/µL、SCID、complete DiGeorge syndrome；這些人優先用 antiviral，但爆發時接種沒有 absolute contraindication，無 antiviral 時 Imvamune 是合理選擇。Pregnant 與 breastfeeding women 應接種 replication-competent vaccine。p.3073
• 無已知暴露時，atopic dermatitis 與 HIV CD4 50–199 cells/µL 者相對禁忌 replication-competent vaccine，供應與時間允許時應改用 Imvamune。p.3073
• 疫苗不提供終身免疫：多數估計認為（most estimates suggest）primary vaccination 完全保護 3–5 years，之後至少 10 years 免疫逐漸下降；revaccination 可能提供至少 30 years 顯著保護。p.3073

Table 166-3，p.3072（CDC 2016 建議）。

8. Vaccinia & Smallpox Vaccination（牛痘病毒與疫苗反應）

• Vaccinia 屬 Orthopoxvirus，與 cowpox 相似；目前未知會造成自然感染（not known to cause natural infection）。最初疫苗含 cowpox，後來被 vaccinia 污染並在 19 世紀取代。p.3073
• 因同源性高，接種 vaccinia 也保護 monkeypox、cowpox 等近緣 orthopoxviruses。p.3073
• 接種方式：以 bifurcated needle 多次穿刺（scarification）；primary vaccination 2–3 punctures，revaccination 15 punctures。p.3076
• Major cutaneous reaction 是有效免疫反應的主要指標；病灶結痂脫落前都有可傳染的活病毒。p.3076
• 研究提示（studies suggest）IgM（最早在接種第 4 天可測到）可能有助於防止可能致命的早期病毒擴散；neutralizing IgG 與細胞免疫約第 7 天開始可測到。p.3077

Normal reaction（正常反應）

• 接種後 3–5 days 出現 papule → vesicle（Jennerian vesicle）→ pustule（約第 7–9 天）→ 第 10–14 天結痂 → 第 17–21 天痂皮脫落留疤。p.3073
• Robust take（直徑 ≥7.5 cm）發生於最多（up to）16% 的接種：可能被誤認為 bacterial cellulitis，但在接種後 6–12 days 達高峰，不需抗生素在 24–72 hours 內自行改善；相對地，secondary bacterial infections 通常發生於 "within the first 5 days or 30 days after vaccination"。p.3073
• 接種處疼痛幾乎都會發生；可有 lymphadenopathy／lymphangitis；全身症狀（fever >37.7°C、兒童較常見）通常第 8–10 天高峰、持續 1–3 天；約 30% 受種者覺得太不舒服而無法正常活動。p.3074

Cutaneous complications（皮膚併發症）

• 任何年齡都可能，嬰兒與 <5 歲兒童傾向特別容易受影響；primary vaccination 比 revaccination 多 10 倍。Secondary bacterial infection 通常為 staphylococci 或 group A streptococci。p.3074

p.3074–3076。

Noncutaneous complications（皮膚外併發症）

• Postvaccinial encephalopathy：多見於 <2 歲兒童；cerebral edema 無發炎；接種後 6–10 days 突發。Postvaccinial encephalitis／encephalomyelitis：接種後 11–15 days。CSF 與組織找不到病毒，被認為是 autoimmune reaction。p.3076
• Myocarditis/pericarditis 是 ACAM2000 最常見的 serious adverse effect，Phase 3 試驗為 5.7 per 1000 first-time vaccinees。p.3076
• Fetal／congenital vaccinia：罕見（文獻約 50 例），懷孕任何時期都可能；沒有可靠的子宮內診斷檢查。p.3076

Prognosis & management（預後與處置）

p.3077。

• 二次傳播的死亡多為 <1 歲嬰兒接觸剛接種者後發生 eczema vaccinatum；fetal vaccinia 常導致胎兒或新生兒死亡。p.3077
• Robust take、lymphangitis 等小反應與典型全身症狀只需症狀治療；單純意外傳播不需治療；遠離接種處的廣泛病灶與二次傳播可 IV VIG 或 cidofovir；generalized vaccinia 通常只需症狀治療，嚴重（如免疫不全）時 VIG 可能有益。p.3077
• 懷孕中不慎接種通常不是終止妊娠的理由；不需預防性給孕婦 VIG，但出生時帶病灶的活產兒可能考慮。p.3078
• 接種處約兩週內（到痂皮脫落）可分離出病毒，需以紗布加 semipermeable membrane 敷料覆蓋直到痂脫落。p.3078
• Preevent vaccination 禁忌：AD 病史或皮膚屏障破壞、免疫抑制、疫苗成分過敏、懷孕或哺乳；家中接觸者有 AD／屏障破壞、免疫抑制或懷孕；<1 歲禁忌，<18 歲不建議；CDC 也建議已知心臟病者不接種。p.3078
• McKee：vaccinia 可能源自 cowpox；generalized vaccinia 偶見（occasionally），部分 Kaposi varicelliform eruption（eczema vaccinatum）病例由疫苗引起；vaccinia necrosum、encephalitis、myocarditis 為罕見併發症。McKee p.848–849

9. Monkeypox（猴痘）

Epidemiology（流行病學）

• 屬 Orthopoxvirus；smallpox 根除後是影響人類的主要 Orthopoxvirus。臨床類似 smallpox，關鍵差異是 lymphadenopathy 在 monkeypox 較常見113-05 114-10。p.3078
• 1958 年首次在 cynomolgus monkeys 發現；1970 年在 Zaire（今 DRC）首次記錄人類感染。p.3078
• 主要由受感染動物取得；流行於中非 Congo Basin（多數在 DRC），也見於中非共和國、剛果共和國、Sudan；多數病例是兒童。p.3078
• 主要在處理受感染動物或接觸其體液時傳染；人傳人（飛沫、密切接觸）可發生但通常較有限。DRC 1996–1997 年疫情首次出現持續人傳人，發生率上升，可能反映停止 smallpox 例行接種後免疫下降。p.3078
• 2003 年春美國中西部是西半球首次人類病例（72 例通報、37 例實驗室確認），全部與接觸寵物 prairie dogs 有關，這些草原犬曾與從 Ghana 進口的囓齒類同處。p.3078

Clinical features（臨床表現）

• Incubation 7–17 days（同 smallpox）；前驅期 fever、chills、malaise、headache、myalgias、back pain，持續 1–4 days113-05；部分有 sore throat、cough、呼吸短促，也可能有 diarrhea、abdominal pain。p.3078
• 如 ordinary smallpox，皮疹通常在發燒後 1–3 days 出現，起初為 monomorphic macules 與 papules。p.3078
• 最常從 face 和／或 trunk 開始，以 centrifugal 方式擴散到全身114-10（Fig. 166-15 為手掌臍凹膿疱）。p.3078–3079
• 之後經 14–21 days 進展為 vesicles、pustules，臍凹、結痂、脫屑114-10；留下 dyspigmented、pitted scars。p.3078
• 病灶可侵犯口腔與生殖器黏膜113-05。p.3078
• 美國疫情中只有 1 名病人（兒童）有非洲病例那樣廣泛的全身皮疹，其餘只有局部病灶，多在手部（與直接接觸病獸有關）113-05；可能表示 West African strains 毒性低於 Central Africa。p.3078
• Significant lymphadenopathy 在出疹前 1–2 days 出現，通常在 submandibular、cervical 或 inguinal113-05 114-10；可能有 conjunctivitis、keratitis；confusion、seizures 罕見。p.3078
• Complications（may occur，可能發生）：secondary skin and soft-tissue infections（約 20%）、pneumonitis（12%）、encephalitis（<1%）、眼部併發症（含角膜病灶留疤）。p.3079

Etiology & pathogenesis（病因與致病機轉）

• Electron microscopy 下為 brick shape。基因組中央區（必需酵素與結構蛋白）與 variola 96% 相同；末端區（virulence、host-range factors）差異大，宿主範圍比 variola 廣得多（猴、其他靈長類、兔、鼠、天竺鼠、松鼠、giant anteaters 等）。p.3079
• 主要經被病獸咬或抓傷的破損皮膚，或接觸其體液；局部增殖 → regional lymph nodes → 血行散播。p.3079–3080
• 出疹第一週可經 aerosol 或接觸病灶／體液人傳人，但傳染力明顯低於 smallpox；罕見經污染物傳播。已記錄最長的人傳人鏈據信（believed）影響 6 人，提示 monkeypox 較不具 smallpox 那種流行擴散潛力。p.3080

Diagnosis（診斷）

• Laboratory：常見 leukocytosis、transaminase 上升、BUN 偏低；lymphocytosis 與 thrombocytopenia 較少。p.3080
• Pathology：與 smallpox 無法區分——dermal papillary edema、acute inflammation、keratinocyte ballooning degeneration、cytoplasmic eosinophilic inclusion bodies（Guarnieri bodies），可能有 focal necrosis。p.3080
• PCR（swab、crust 或其他檢體）可確診 monkeypox；electron microscopy 與 serology 可確認 Orthopoxvirus 感染，但無法區分 monkeypox 與 variola 或 vaccinia114-10。p.3080

Differential diagnosis（鑑別診斷）

• 臨床表現類似 ordinary smallpox 但較輕113-05。Lymphadenopathy 是 monkeypox 的 distinctive hallmark，smallpox 通常沒有；見於 90% 未接種者與 53% 曾接種者113-05 114-10。p.3080
• Varicella：病毒前驅期較輕、較短或沒有，centripetal 分布，且不伴 lymphadenopathy113-05。p.3080
• Orf 與 bovine stomatitis（Parapoxvirus）可產生類似但較局部的病灶；其他：drug eruptions、eczema herpeticum、rickettsialpox；免疫不全者的 extensive molluscum 可能外觀相似（Table 166-2）。p.3080
• McKee：monkeypox 臨床可能與 chickenpox 混淆；表現為 fever、rigors、皮疹，有時伴 lymphadenopathy；病灶 papules → vesicopustules → 消退中的 eschars；encephalitis 也可能發生，有死亡記錄。McKee p.849–850

Prognosis & management（預後與處置）

• 非洲 mortality 1%–10%，主要在兒童；死亡多在第二週，因 bacterial superinfection、GI 或 pulmonary complications，可能因營養不良與就醫困難而加重。2003 年美國疫情全部存活。疤痕可能隨時間改善。p.3080–3081
• 採 contact and droplet precautions，可能時隔離於 negative air pressure room。p.3081
• Postexposure prophylaxis with vaccinia 是首選策略：直接暴露 4 days 內建議接種，14 days 內應考慮，包括 <12 months 兒童、孕婦、皮膚病患者（多數人感染風險被認為（considered）大於接種併發症風險）。p.3081
• 但 T-cell 功能嚴重缺陷者即使直接暴露也禁忌接種：定義為 HIV 且 CD4 <200 cells/µL、高劑量免疫抑制治療、lymphosarcoma、hematologic malignancies、primary T-cell congenital immunodeficiencies（Table 166-4）。p.3081
• Tecovirimat 可依 Investigational New Drug protocol 使用，在非人類靈長類即使出現症狀後給藥也能防死亡、減輕嚴重度；cidofovir、brincidofovir 也可使用；但這些藥在人類的效果未經研究、不確定。p.3081
• Prevention：動物宿主範圍廣，根除比 smallpox 困難；Dryvax 在非洲觀察 85% 保護力，未完全保護者也只有輕症；ACAM2000 在靈長類模型有相同保護力；但嚴重副作用風險被認為大於潛在益處，因此流行地區目前不使用 vaccinia 接種。CDC 建議實驗室人員、病例調查人員、可能照顧病人的醫護做 preexposure vaccination（無禁忌時）。p.3081

10. Parapoxvirus：Milker's Nodule（擠奶人結節）

• Parapoxvirus 對人致病的 3 種：pseudocowpox（milker's nodule）、orf、bovine papular stomatitis，有時合稱 "barnyard pox"，臨床與病理無法區分，主要靠 clinical history 與 PCR。與 orthopoxviruses 不同，在健康人傾向（tend to）造成局部而非全身疾病。p.3081
• 病原：pseudocowpox virus（paravaccinia）；與 orthopox 的 cowpox 不同，不能使人對 smallpox 免疫。p.3081
• 全球都有，只在密切接觸牛的人致病：milkers、veterinarians、meat industry workers；多為尚未產生免疫的新進 milkers；沒有自然人傳人報告。p.3081–3082
• Pseudocowpox 最常侵犯牛的 teats，bovine papular stomatitis 最常侵犯口腔；兩者基因上不同。人類經接觸病牛或污染的新鮮肉品、常經皮膚破口直接接種；燒燙傷者也有經污染物感染的報告。p.3082

Clinical features（臨床表現）

• 多在手部，較少在臉；incubation 4–7 days；少數有輕微全身症狀（短暫低燒）。p.3082
• 通常 1 到數個病灶，罕見多發；經 6 個典型分期，每期約 1 week：red macule → papule → target-like papulovesicle（紅色中心、白或灰環、外圍紅暈）→ bluish／violaceous tender nodules → 部分潰瘍或中央凹陷、形成 eschar；通常 4–8 weeks 癒合，通常不留疤。p.3082
• 周圍常有 lymphangitis；lymphadenopathy 不常見。併發症：secondary bacterial infection 罕見；曾報告 erythema multiforme、morbilliform eruptions、erythema nodosum。p.3082

Diagnosis（診斷）

• Pathology（依分期）：早期表皮上 1/3 vacuolization 與 ballooning，有時形成 multilocular vesicles，可能見 intracytoplasmic inclusion bodies；進展後可能見局部表皮壞死伴潰瘍結痂，表皮與淺層真皮有 neutrophils；成熟病灶有 finger-like epidermal projections、papillary dermal edema、混合浸潤（lymphocytes、histiocytes、eosinophils）；消退期 acanthosis 與發炎減少。p.3082–3083
• Electron microscopy：Parapoxvirus virions 通常（typically）較 orthopoxviruses 小，呈 ovoid（非 brick-like）並有 crisscross filament pattern；EM 無法區分 parapox 各種；RT-PCR 可確認 genus 並區分 pseudocowpox、orf、bovine papular stomatitis。p.3083
• McKee 補充：病毒 160–260 nm、ellipsoid，spirally arranged tubules；病理與 orf 無法區分；有時有 CD30-positive atypical dermal lymphoid infiltrate，可能與 CD30+ lymphoproliferative disease 混淆（後者 CD30+ 細胞通常成團，milker nodule 則散在其他發炎細胞之間，但並非一致）。McKee p.851

Differential diagnosis, course & management（鑑別、病程與處置）

• 與 orf、bovine papular stomatitis 臨床無法區分，但病史有助區分：milker's nodule 與 bovine papular stomatitis 來自牛，orf 來自 sheep 或 goats；PCR 可區分。p.3083
• 需與 orthopox 的 cowpox 區分：cowpox 在人類非常罕見，雖名為 cowpox 卻很少由牛傳染；incubation 較長、較痛、lymphadenopathy 較多，較嚴重，AD 或免疫不全者可能致死。大病灶也可能與 anthrax、pyogenic granuloma、giant herpetic lesions、keratoacanthoma 混淆。p.3083
• Self-limited，多數不留疤；不產生終身免疫，最多 12% 有第二次感染。治療為症狀治療，大病灶 surgical curettage 可能加速癒合。p.3083
• Orthopox 與 parapox 之間沒有 cross-immunity，smallpox 疫苗不能預防 milker's nodule；預防主要靠隔離病獸與接觸防護。p.3083
• McKee：incubation 約 5 days，之後約 2–5 個紅色 papules 漸成藍色壓痛結節；表皮先緊繃發亮，後轉不透明灰色；可伴短暫的上肢 papulovesicular eruption；主要結節 4–6 weeks 消退不留疤。McKee p.851

癒合時間：Fitzpatrick 寫 4–8 weeks（p.3082），McKee 寫 4–6 weeks（McKee p.851）。

11. Orf（Ecthyma Contagiosum，羊痘瘡）

• 又稱 contagious pustular dermatosis、infectious pustular dermatitis、scabby mouth disease、sore mouth disease；self-limited zoonosis，通常侵犯處理病獸者的手。名稱源自 Nordic word Hrufa（boil 或 scab）。p.3083
• Sheep 與 goats 最常見來源（也見於 mountain goats、gazelles、musk oxen、reindeer）；病獸鼻孔、嘴唇與哺乳母羊乳頭受侵犯。p.3083–3084
• 人類病例最常見於 farmers、shepherds、veterinarians、butchers，但任何接觸小型反芻動物者都有風險；曾報告於接觸農場或 petting zoos 的兒童；也可經污染物（barn doors、feeding troughs、wire fencing、bottles、harnesses）。Eid al-Adha 宰羊後有多例報告。依 CDC，不會人傳人。p.3084
• Risk factors：接觸病獸是最大的危險因子；感染傾向（tend to）最常發生於春夏 lambing season（幼獸最易感染）；以商業 unattenuated live orf vaccine 為羊接種也是人類危險因子；免疫不全者較易發生 giant orf（直徑 >3 cm）且可能不易清除。p.3085

Clinical features（臨床表現）

• 通常在手，也可在任何部位（臉、肛周）；solitary lesion 最常見，也可能多發；病灶通常無痛。p.3084

Table 166-6，p.3084。

• 6 期每期約 1 週；第三週 acute stage 可呈 flat-topped、結痂、出血性 pustule，直徑 2–3 cm；第四週 regenerative stage 表面出現由 pyknotic cells 組成的 black dots；最後 regressive stage 乾痂由周邊向中央延伸，痂可能脫落再形成數次。p.3084
• Noncutaneous：免疫正常者全身表現不常見，可有 lymphadenopathy、lymphangitis；罕見發燒、倦怠。p.3084
• Complications：secondary infection；約 7%–18% 發生 erythema multiforme；也可能有 vesiculopapular、papular、bullous pemphigoid-like eruptions；曾報告活動性 AD 病灶內二次散播；罕見 giant orf、Stevens-Johnson syndrome。p.3084–3085

Etiology & pathogenesis（病因與致病機轉）

• Ovoid、crosshatched 顆粒，約 250 × 150 nm；非常穩定，耐熱、乾燥與溶劑；經皮膚裂口傳染，在表皮內複製。p.3085
• Immunomodulatory genes：orf virus interferon resistance protein 與 virus interleukin-10 抑制 interferon 與發炎細胞激素；GM-CSF inhibitory factor 抑制 GM-CSF 與 IL-2 的作用；宿主免疫最終克服後才清除感染。p.3085

Diagnosis（診斷）

• 臨床外觀加上 ungulate 接觸史通常即可診斷。Dermoscopy：中央潰瘍，周圍 white structureless areas、white shiny streaks、dotted 與 hairpin vessels、周邊細鱗屑。p.3085
• Pathology：maculopapular 與 target 期，vacuolated 表皮細胞內有 intranuclear 與 intracytoplasmic inclusions，伴 neutrophils、basophils、dendritic cells、lymphocytes；acute stage 形成 multilocular vesicles、表皮退化；之後 papillomatosis、acanthosis，可見明顯 finger-like 向下表皮突起（target 期後段伴 papillary body 大量水腫）。p.3085–3086
• RT-PCR（CDC 提供）是臨床不確定時最快、最準確的診斷方法；electron microscopy 無法確定區分 Orthopoxvirus 與 Parapoxvirus。p.3085–3086
• McKee 補充：整體為 symmetrical nodule；parakeratotic crust、acanthosis 伴細長表皮條索深入真皮；cytoplasmic 與 nuclear vacuolation 通常明顯；常見 reticular degeneration 與表皮內水疱。早期病灶可見 3–5 µm intracytoplasmic eosinophilic inclusions，有時 intranuclear inclusions，可用 Lendrum phloxine tartrazine 突顯；血管內皮細胞也可見 inclusions。真皮常很水腫，orf（與 milker nodule）特徵為大量微血管增生與擴張，歸因於病毒編碼的 ovine VEGF homologues；orf 也編碼 IL-10 homologue。可有明顯 CD30-positive reactive dermal lymphoid infiltrate。McKee p.852
• McKee 補充：BP-like 病灶為 subepidermal，含 polymorphs 與 eosinophils；兩例研究中水疱病灶內沒有 orf DNA，病灶旁皮膚 DIF 有 dermal–epidermal junction 線狀 IgG 與 C3；自體抗原未明，似乎與真正的 BP、EBA 不同。確診可用 immunocytochemistry 或 PCR（含 real-time PCR），Tzanck test 也曾用來輔助。McKee p.852

Differential diagnosis（鑑別診斷）

• Milker's nodule 與 bovine papular stomatitis：臨床與病理無法區分，接觸動物不同。p.3086
• Anthrax 較出血、快速變成 eschar；herpetic whitlow 可能類似 orf，但傾向（tends to）較痛；tularemia 與 syphilis 伴 chancre；sporotrichosis 先單一壞死結節，後沿淋巴管線狀多發；primary inoculation tuberculosis 與 atypical mycobacterial infection 潰瘍可能數月到數年才癒合。p.3086

Table 166-5（Differential Diagnosis of Milker's Nodule and Orf），p.3083。

Course & management（病程與處置）

• 通常 4–6 weeks 不治療自癒，通常不留疤；免疫不全者可能有進行性破壞性病灶，可能需 debridement、cidofovir cream 或 topical imiquimod；復發不常見但有報告。p.3086
• 免疫正常者以 supportive care 最適當；懷疑 secondary bacterial infection 時可濕敷、培養與抗生素。p.3086
• 預防：手套與手部衛生；皮膚屏障受損（擦傷或 AD）者應特別避免接觸病獸或污染物。p.3086
• McKee：incubation 5–6 days；病灶多為單一、小而硬的紅藍色 papule，最常在手或前臂；變成 flat-topped 出血性水疱或膿疱時直徑可為 2–5 cm；可能被誤認為 pyogenic granuloma 或 keratoacanthoma；主要病灶通常 3 weeks 不留疤消退，罕見手指變形。器官移植受者病灶傾向（tend to）較廣、較不易自行消退，且可能對治療有抗性。McKee p.851–852

病灶大小與病程：Fitzpatrick 寫 acute stage pustule 2–3 cm、4–6 weeks 自癒（p.3084、p.3086）；McKee 寫此時可為 2–5 cm、主要病灶通常 3 weeks 消退（McKee p.851）。

12. Molluscum Contagiosum（傳染性軟疣）

Epidemiology（流行病學）

• 常見良性病毒性皮膚感染，只感染人類，全球皆有，經 skin-to-skin contact 傳染；smallpox 根除後 MC virus 是影響人類的主要 poxvirus。1817 年 Bateman 首先描述，1841 年 Henderson 與 Paterson 發現 intracytoplasmic inclusion bodies。p.3086
• 最常侵犯：children、sexually active adults、contact sports 運動員、cellular immunity 受損者。14 歲前最盛行；Johns Hopkins 170 名兒童研究 median age 5 years；metaanalysis 估計 0–16 歲兒童任一時間 5.1%–11.5% 受感染。p.3086
• 未發病者血清陽性率：日本 6% 到英國約 30%。p.3086
• 兒童病灶多在暴露部位；成人許多只在生殖器（提示性傳染）；兒童也可有生殖器與肛周病灶，但很少與性傳染有關。p.3086–3087
• 成人性傳染 MC 增加：西班牙 STD unit 1988–2007 年發生率增加三倍（1.3% → 4%）；美國 1966–1983 就診增加 11 倍。p.3087
• HIV 感染者 MC 較常見：1980 年代至 1990 年代初資料提示（suggested）盛行率 5%–18%108-06，抗反轉錄病毒治療普及後可能較低。p.3087
• 傳染可能（may）經直接皮膚或黏膜接觸或污染物（曾報告浴巾、游泳池、公共浴池為感染來源）；autoinoculation 與 koebnerization 也參與病灶擴散；曾報告產程中母傳新生兒。MC 存在於表皮，病灶清除後不會在體內潛伏。p.3087

Clinical features（臨床表現）

• 常（often）表現為小的粉紅、珍珠色或膚色 papules，長到 2–5 mm，可呈 flat-topped、dome-shaped、opalescent；可能有中央 dell／umbilication，可擠出含病毒的白色乳酪狀物質。p.3087
• 兒童通常（usually）多發，常在臉、四肢等暴露部位或 axillae、popliteal fossae 等皺摺處；可成群或線狀（koebnerization）；成人通常在生殖器。p.3087
• 免疫抑制者通常較嚴重廣泛，可有直徑達 2.5 cm 的 giant molluscum。MC 不伴全身併發症。p.3087
• McKee 補充：HIV 感染者可表現為只侵犯臉部、口周皮膚與眼瞼；MC 可為接受 HAART 之 HIV 病人的 IRIS 表現108-06；methotrexate、ciclosporine、抗癌化療、kinase inhibitors、TNF-α antagonists 等藥物使用者易感性增加。McKee p.854
• Ch168：CD4+ <100 cells/µL 的晚期 HIV 病人約 33% 有 MC，常融合成大型斑塊與結節，尤其在臉部108-06。p.3116（ch168）

Complications & associated reactions（併發症與相關反應）

• 許多人無症狀，但 pruritus 可能是大問題，尤其合併 AD；眼瞼病灶可致 chronic conjunctivitis、punctate keratitis；搔抓時可能 secondary bacterial infection。p.3087
• Molluscum dermatitis：約 19%–39% MC 兒童在病灶周圍出現紅色濕疹樣皮膚炎；AD 兒童較常見，同時有 AD 與 MC 的兒童約一半發生。p.3087
• 約 20% 病人病灶可能發炎（紅腫，可呈膿疱或波動感）；發炎提示（suggests）強的免疫反應，傾向隨後病灶數減少。p.3087
• 病灶處可能出現嚴重發炎反應，有時被誤認為 secondary bacterial infection 或 cellulitis；相關皮膚表現還可能包括病灶周圍 eczematous reactions、較瀰漫的 autoeczematization-type reactions，或 lichenoid、Gianotti-Crosti type lesions。p.3086
• 少數人出現 Gianotti-Crosti-like reaction：以 elbows、knees 為中心的癢、單一形態、水腫性紅色 papules 或 papulovesicles，持續數週；之後也傾向病灶減少，可能是 favorable prognostic sign。p.3088
• McKee：癢、壓痛、疼痛不常見，約 10% 病人在 papule 周圍發生 eczematous dermatitis；papule 繼發感染時可像 furuncle；atopic 個體有時留 pitted scarring。McKee p.854

Molluscum dermatitis 比例：Fitzpatrick 寫 MC 兒童 19%–39%（p.3087）；McKee 寫約 10% 病人（McKee p.854）。

Etiology & pathogenesis（病因與致病機轉）

• 大型 brick-shaped dsDNA poxvirus，與 vaccinia、variola 共有 two-thirds 病毒基因。4 種臨床無法區分的 subtypes：genotype 1 佔美國 98%；genotype 2 主要見於成人與免疫不全者，最常經性接觸傳染。Incubation 估計約 2–6 weeks。p.3088
• 在上皮細胞 cytoplasm 複製；Henderson-Paterson bodies 在表皮基底層形成，隨細胞上移而變大，把胞器推向細胞邊緣；細胞增生變大使角質層崩解，形成 dimple-like ostium，inclusion 破裂時由此釋出病毒。p.3088
• 病灶可長期存在而沒有明顯發炎，因病毒有多個抑制免疫的基因：MHC class I heavy chain homolog（可能干擾抗原呈現）、chemokine homolog（抑制趨化）、抑制 caspase 8 death effector domain 活化的抗 apoptosis 蛋白、glutathione peroxidase homolog（防止 UV 與 H₂O₂ 損傷細胞 apoptosis）。最終由 plasmacytoid dendritic cells、interferon-induced dendritic cells、NK cells、cytotoxic T lymphocytes 清除。p.3088
• McKee：基因組編碼 163 個蛋白，其中 103 個與 variola 密切相關；免疫逃脫包括抑制 NF-κB 活化與 apoptosis。Incubation 2–7 weeks，可長達 6 months。McKee p.853

Risk factors（危險因子）

• 2014 metaanalysis：近期游泳與 MC 相關，游泳者 relative risk 約為非游泳者的兩倍。p.3088
• AD 的皮膚屏障與免疫改變可能是危險因子：18%–47% MC 病人有 AD 病史；但 AD 可能因較常就醫而略被高估（somewhat overrepresented）。AD 者可能侵犯較廣、較癢，molluscum dermatitis 風險較高。p.3088
• HIV 是 MC 的危險因子，且較易廣泛、長期；MC 感染與 CD4+ <200 cells/µL 相關108-06；開始抗反轉錄病毒治療後的 IRIS 也可能出現 MC。p.3088
• DOCK8 mutation（T 與 B cell 缺陷）有廣泛 MC 風險；器官移植等免疫抑制用藥者風險增加，曾報告於 methotrexate（單用或合併 TNF-α inhibitor 或 cyclosporine）；JAK inhibitors 與 fingolimod 也被認為有關。p.3088

Diagnosis & histopathology（診斷與病理）

• 臨床診斷通常容易；dermoscopy 可輔助，MC 病灶典型（typically）為中央 polylobular white-yellow amorphous structure，周圍一圈血管（red corona），對應增生鱗狀上皮擴展入真皮、被受壓真皮間隔分開；也可見 punctiform、radial、mixed patterns。p.3088
• 必要時取中央內容物做 crush preparation，以 Wright 或 Giemsa 染色。Histopathology：表皮肥厚增生，基底層上方增大細胞含大型 intracytoplasmic inclusions（Henderson-Paterson bodies）；Fig. 166-30 為向下生長的感染表皮細胞帶大型 eosinophilic cytoplasmic inclusion bodies。PCR 可做但通常不需要。p.3088–3089
• McKee 補充：與其他 poxvirus 不同，MC 沒有 intracellular edema、reticular degeneration 與 vesiculation。特徵為 lobulated、endophytic hyperplasia，形成邊界清楚、略呈 crateriform 的真皮內 pseudotumor；keratinocytes 內很大的 intracytoplasmic inclusion 把細胞核壓向細胞膜；inclusion 起初 eosinophilic，逐漸轉為明顯 basophilia；病灶表面的細胞學抹片即可辨認，可作為快速診斷，Lendrum phloxine tartrazine 可突顯。McKee p.853–854
• McKee 補充：通常沒有真皮浸潤；若出現（據稱 allegedly 是對進入真皮的病毒或 inclusion 的反應），淋巴球浸潤可非常強烈，inclusion 不明顯時可能需鑑別 lymphoma；浸潤中可有大型 atypical CD30-positive 細胞，可能模仿 CD30+ cutaneous lymphoproliferative disorder，尤其在 inclusion 少的消退期病灶。也有 Langerhans cell hyperplasia、metaplastic bone formation 報告。McKee p.855

Differential diagnosis（鑑別診斷）

Table 166-7，p.3089。免疫不全宿主必須考慮 Cryptococcus、histoplasmosis、Penicillium 等黴菌感染。

Clinical course（病程）

• 通常數月到數年自行消退；單一病灶約持續 2 months，但因 autoinoculation 擴散，整體病程較長。最大的兒童前瞻性世代平均病程 13.3 months；Johns Hopkins 170 名兒童回顧發現治療並沒有縮短消退時間。p.3089
• 通常不留疤，但搔抓或破壞性治療可能留疤。HIV 病人開始抗反轉錄病毒治療、CD4 改善後 MC 可能消退。p.3089

Management（治療）

• 治療前應與家屬討論利弊；對部分兒童，不治療是 "the best option"，因兒童自身免疫可能清除 MC。持續、癢、擴散或影響外觀，或為防 autoinoculation／傳給他人，可能需要治療。p.3089
• 2017 Cochrane 只找到 22 篇 RCT，結論是沒有單一治療被令人信服地證明有效。p.3089

• Genital molluscum（2014 UK guidelines）：不治療，或 podophyllotoxin 0.5%、imiquimod 5% cream、liquid nitrogen；懷孕與哺乳期避免 podophyllotoxin 與 imiquimod。p.3090
• 免疫抑制者可能對傳統治療無反應，治療原發疾病被認為最有效；HIV 病人 CD4 上升時 MC 可能改善；13 篇研究的系統性回顧發現很少證據（little evidence）支持任何特定治療，可嘗試合併治療。p.3090
• 部分臨床醫師建議青少年與成人新發 MC 應評估 HIV 感染和／或其他免疫不全原因108-06。p.3090
• Medium-strength topical steroids 有時用於 molluscum dermatitis 與 Gianotti-Crosti-like reactions；是否增加復發的資料互相矛盾，需逐案考量。p.3090
• Prevention：MC 不應阻止兒童上學或運動；CDC 建議以衣物或繃帶覆蓋可能接觸他人的病灶（尤其接觸性運動、共用頭盔與棒球手套），除非所有病灶都能用防水繃帶覆蓋，否則避免游泳。p.3090

13. Histopathology Comparison（各 poxvirus 病理比較）

p.3070–3089；McKee p.850–854。