Ch.40 Eosinophilic Diseases 嗜酸性球疾病

1. Eosinophil Biology: Ontogeny & Structure（嗜酸性球生物學：生成與構造）

Basic numbers（基本數字）

• 正常佔周邊血白血球 ≤6%（最多 600/mm³）。p.649
• 由骨髓以成熟細胞釋出，在血中只停留 8–18 小時；主要是 tissue-dwelling cell，組織壽命 2–5 天，survival cytokines 可能延長（may be prolonged），最多 14 天。進入組織後多半不再回到循環。p.652
• 人體正常有 eosinophils 駐留的組織只有：bone marrow、spleen、lymph node、thymus、GI tract（stomach 到 colon，esophagus 除外）。GI tract 是骨髓以外唯一在恆定狀態下就有細胞外 granule protein 沉積的器官（位於 lamina propria，不在 Peyer patches 或上皮）。p.652
• CCL11 控制 eosinophils 歸巢到 GI、thymus、uterus、mammary gland。p.652，p.657

Ontogeny（生成）

• 源自骨髓 CD34+ myeloid progenitor；重要（important）刺激因子為 IL-3、GM-CSF、IL-5，主要來源可能（likely）是 activated T cells（視致病刺激而定，mast cells、macrophages、NK cells、endothelial cells、上皮、fibroblasts 甚至 eosinophil 本身也可能分泌）。p.649
• IL-5 是對 eosinophil 最具選擇性（most selective）的 cytokine104-29，但作用相對較晚（relatively late acting）；對分化是 necessary and sufficient；也調控 eosinophil 離開骨髓。IL-3、GM-CSF 為 pluripotent，先擴增 IL-5Rα+ progenitor pool。p.649
• IL-3、IL-5、GM-CSF 受體共用 common β chain（p.649 寫 CD131；p.656 寫 CD132），各有獨特 α chain。p.649，p.656
• Signaling：JAK2 與 IL-5Rα 結合、JAK1 與 βc 結合；JAK2–STAT5 對 IL-5 訊息傳遞不可或缺，另有 Ras–MAPK pathway。p.649–651
• Transcription factors（Fig. 40-1）：GATA-1、FOG-1、C/EBPα、PU.1。p.650

Ultrastructure & granules（超微構造與顆粒）

• 成熟 eosinophil 直徑 12–17 µm（略大於 neutrophil），典型 bilobed nucleus。p.652
• 特有的細胞質顆粒能被 eosin 等 acidic dye 染色107-11，因此在 H&E 切片上非常醒目。p.652，p.659

p.652。Charcot-Leyden crystals 典型見於 asthmatic sputum，以及 helminth 感染或 eosinophilic gastroenteritis 的糞便。

Granule proteins（顆粒蛋白）

Specific granule 內有 5 種 highly basic proteins：MBP-1、MBP-2、EDN（RNase2）、ECP（RNase3）、EPO107-11（p.654 另把 EPO、ECP、EDN、MBP-1 稱為 4 種 cationic granule proteins）。p.652

p.652–654；Fig. 40-2，p.651。

• 沉積後在組織的持續時間：EPO 1 週、ECP 2 週、EDN 2.5 週、MBP-1 6 週。p.654
• 四種 cationic granule proteins 可能（likely）經 vasodilatory 作用促成皮膚病的 edema（加上 MBP-1 誘發 mast cell／basophil 釋放 histamine）→ 可能（probably）至少部分解釋 NERDS、Gleich syndrome、urticaria、Wells syndrome、insect bite 不同程度的 edema。p.654
• 注射到皮膚：MBP 產生 dose-dependent wheal-and-flare；ECP 與 EDN 造成 ulceration。p.654
• 對寄生蟲外膜（tegument）：ECP → fragmentation；MBP-1 → ballooning detachment；EDN 只在高濃度造成 crinkling。p.653

2. Biologic Functions & Role in Disease（生物功能與疾病角色）

• Parasites：1879 年 Paul Ehrlich 發現後即與 helminth 感染相連；in vitro 研究顯示其以 antibody／complement-dependent cytotoxicity 對大型無法吞噬的寄生蟲有細胞毒性。但小鼠以中和 IL-5 大致（largely）消除 eosinophilia 後，寄生蟲感染強度不變（需謹慎解讀）。p.652–653
• Fungi：以 β2-integrin CD11b 結合 β-glucan、接觸依賴性殺菌；不表現 dectin-1、lactosylceramide，不與 chitin 反應；chitin 經 LTB4 使 eosinophils 聚集（小鼠）；會釋放 protease 的真菌（如 Alternaria）經 protease-activated receptors 活化 eosinophils，例如 fungal aspartate protease 經 PAR-2。p.653
• Bacteria：可能（may）有先天免疫角色，接觸細菌時快速釋放 mitochondrial DNA 形成 DNA traps（含 ECP、MBP），與 neutrophil 不同，eosinophil 不會因此死亡。p.653
• 可能的（may）其他免疫角色：經 MHC class II 與 IL-1α 作為 antigen-presenting cells；被招募到次級淋巴組織促進 effector T cells 增生，但無法影響（unable to affect）naïve T cells；促進 Th1 apoptosis → 偏向 Th2；多項研究顯示 eosinophils 對 allograft rejection（尤其 acute rejection）有診斷與預後價值。p.653
• Thymic stromal lymphopoietin（主要由上皮細胞分泌）促進 allergic inflammation 中 eosinophil 參與。p.653

Eosinophils & tumors（腫瘤）

• 臨床研究顯示某些腫瘤合併組織／周邊 eosinophilia 預後較好（視為有效的宿主反應）；但 nodular sclerosing Hodgkin disease、Sézary syndrome、gastric carcinoma 則被認為（thought to）預後較差。p.653
• Sézary syndrome 的腫瘤細胞會分泌 IL-5，造成 eosinophilia，而 eosinophilia 反映 tumor burden104-29。p.653
• McKee 補充：MF 腫瘤細胞下調 Th1 相關基因，表現 IL-4、IL-5、IL-18 等 cytokines，屬 Th2 偏向。McKee p.1410

Tissue damage, fibrosis & nerves（組織傷害、纖維化與神經）

• Eosinophil 產物的作用：對結構細胞與微生物的直接毒性、血管通透性上升、procoagulant、增強白血球遷移、放大 effector T-cell 反應。p.653
• Granule proteins 對 myocytes、endothelium、neurons、epithelium、smooth muscle 造成直接組織傷害107-11；activated eosinophils 釋放的 TGF-α、TGF-β、FGF-2、VEGF、MMP-9 與 MMP inhibitors 共同誘導 fibroblast 增生與 extracellular matrix 生成。Eosinophil 誘發的 fibrosis 見於 HES 病人的肺與心臟、其他 fibrosing／sclerosing 疾病的器官內外，以及 eosinophilic fasciitis（Shulman syndrome）、eosinophilia–myalgia syndrome、toxic oil syndrome 病人的皮膚。p.654，p.656
• Eosinophils 可回應組織傷害訊號並促進 tissue remodeling；一研究顯示可經壞死細胞釋放的 HMGB1 與 eosinophil 上的 RAGE 移往組織傷害或壞死處；也有人提出（it is proposed）可能參與 Helicobacter pylori 感染時胃黏膜修復。p.652
• MBP-1、EDN、nerve growth factor、VIP、substance P 可能（likely）影響神經功能；eosinophils 與其 granule proteins 常見緊鄰神經末梢；eosinophil 引起的神經功能異常也可能（may）參與 atopic dermatitis 與其他皮膚病的 itch。p.656

3. Mediators & Surface Receptors（介質與表面受體）

• Lipid mediators：5-lipoxygenase pathway 產生 cysteinyl LTs（LTC4、LTD4、LTE4）；COX pathway 產生 thromboxane B2、PGE2、PGF1α。p.655
• 有證據顯示 growth factors（TGF-α、TGF-β、FGF-2、VEGF、NGF、PDGF-β）在慢性 eosinophilic 發炎處誘導 stromal fibrosis、basement membrane thickening（nasal polyps、asthmatic airways，可能（likely）也包括某些皮膚病如 atopic dermatitis）。p.655
• Autocrine：eosinophil 自己分泌促進自身生長分化的 IL-3、IL-5、GM-CSF，以及趨化自身的 CCL5、CCL11。p.655
• 沒有任何一種表面蛋白是 eosinophil 專屬。p.655

p.655–656；Fig. 40-2，p.651。

4. Tissue Trafficking & Activation（遷移與活化）

• Eosinophils 恆定表現 VLA-4，結合由 cytokines（尤其 Th2 cytokines IL-4、IL-13）誘導在內皮上的 VCAM-1；穿出血管後以 CD11b/CD18（Mac-1）結合 fibronectin、laminin、collagen，決定駐留位置，並可能（likely）延長存活。p.657
• Eosinophil-activating cytokines（IL-3、IL-5、GM-CSF 等）增強 chemotactic response，並促進 maturation、cell survival 與 leukotriene 生成107-11 104-29；來源除 T cells、mast cells 外還有 keratinocytes、endothelial cells、monocytes 與 eosinophils 本身。p.657

p.657

• CCR3 ligands 促進 rolling 轉為 firm adhesion；組織內 fibroblasts、smooth muscle、上皮產生的 chemokines 在組織內引導遷移與活化可能（probably）比內皮上的更重要。皮膚中 IL-4、IL-13、TNF-α 刺激 CCL11、CCL24、CCL26（keratinocytes 產生 CCL26）；atopic dermatitis 的 serum CCL26 與疾病活性相關。p.657
• Cysteinyl LTs 與 PGD2 參與遷移；eosinophils、basophils、Th2 cells 的招募部分（to some extent）經由 CRTH2（CD294）（high-affinity PGD2 type 2 receptor）。p.657
• IL-33 經 NF-κB 與 MAPK 活化 eosinophils，並以 IL-5 依賴方式誘導 CD117+ 前驅細胞分化。p.657
• Activated eosinophils 顆粒減少、空泡化、細胞質擴大 → hypodense；hypodense 細胞數可預測 allergic disease 嚴重度（沒有專一表面標記）。p.657–658
• 組織中釋放顆粒的 3 種機轉：piecemeal degranulation、regulated secretion（exocytosis）、cytolytic degranulation。p.658

5. Pharmacologic Manipulation（藥物調控）

p.658

6. Eosinophils in Cutaneous Diseases（皮膚疾病中的嗜酸性球，Table 40-1）

• Eosinophils 可見於許多皮膚病切片，但對任何皮膚病都不是 pathognomonic；只有相對少數（relatively few）疾病以 eosinophil 浸潤作為組織診斷要件。p.659
• 常見伴隨組織 eosinophils 的皮膚病：arthropod bites、drug eruptions；寄生蟲感染（尤其 ectoparasites、helminths）通常（typically）有明顯伴 eosinophilia 的宿主反應；bullous pemphigoid 與各型 pemphigus 常有明顯 eosinophil 浸潤，包括 eosinophilic spongiosis 的組織表現。p.659
• Eosinophilic panniculitis 不是特定診斷，而是多種疾病都可見的表現。p.659

Table 40-1，p.659。At-a-glance 另把 eosinophilic vasculitis 與 incontinentia pigmenti 列入「eosinophils 為特徵性組織型態重要成分」的疾病。

• Drug reaction 與 acute GVHD 的鑑別，切片中 eosinophils 有無或多寡常（often）價值有限。p.660
• Eosinophils 在某些類型的臨床反應（尤其以 edema 為特徵者）中扮演角色；這類疾病切片中相對很少或沒有完整 eosinophils，其 granule protein 沉積程度提示（suggests）eosinophil 的致病影響可能與組織中細胞數無關；證據可來自 granule protein 免疫染色。p.659–660

McKee 補充

• Erythema toxicum neonatorum：早期紅斑有明顯 eosinophils 的血管周圍浸潤，膿疱位於毛囊內（有時 subcorneal 或 intraepidermal），含大量 eosinophils 與少數 neutrophils103-39；與 incontinentia pigmenti 的區別是後者有 eosinophilic spongiosis。McKee p.709
• Incontinentia pigmenti stage 1（vesicular stage）呈 eosinophilic spongiosis，真皮可有明顯 eosinophils103-39；受侵皮膚的 suprabasal epidermis 有 eotaxin 強表現，伴表皮上層 eosinophils 聚集。McKee p.708
• Juvenile xanthogranuloma：除組織球與 Touton giant cells 外，可有 lymphocytes、eosinophils、neutrophils，甚至 plasma cells103-39。McKee p.1501
• Granuloma annulare：一研究中 66% 切片可見 eosinophils（其中 14% 每 HPF >10 個）104-30。McKee p.319 Fitzpatrick Table 40-1 則把 GA 列在「eosinophils 對組織診斷價值有限」。p.659

7. Hypereosinophilic Syndromes（嗜酸性球增多症候群，HES）

Diagnostic criteria（診斷標準，Table 40-2）

Table 40-2，p.660。

• McKee：舊定義為 >1.5 × 10⁹/L 持續至少 6 個月並有器官侵犯；新定義納入 eosinophilic pneumonia、EGID、EGPA，允許以明顯組織 eosinophilia 取代血中 >1.5 × 10⁹/L，時間要求由 6 個月縮短為 1 個月；常侵犯 heart、lungs、中樞與周邊神經、liver、skin。McKee p.703

Epidemiology（流行病學）

• 全球、各年齡層皆可發生。帶突變基因的 myeloproliferative HES >90% 為男性；lymphocytic HES 男女相當；HES 病人中最多 25% 可能是 lymphocytic HES；罕見家族性病例。p.660
• Eosinophilic esophagitis 屬 organ-restricted overlap HES，盛行率估計高達兒童 1:2500、成人 1:4000。p.660

Classification & subtypes（分類與亞型）

p.658，p.660–663；Fig. 40-4，p.664。

• 其他 variants：Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis（舊稱 Churg-Strauss）屬 variant HES；Gleich syndrome（episodic angioedema with eosinophilia，eosinophil 數隨極度 angioedema 起伏）；NERDS（nodules、eosinophilia、rheumatism、dermatitis、swelling）；familial（家族中有不明原因持續 eosinophilia）；overlap（organ-restricted）；undefined（benign、complex、episodic）。Variant HES 可能（may）演變為 lymphocytic HES。p.660–662
• Myeloproliferative HES（無明確病因時）須有下列 ≥4 項：dysplastic eosinophils、high serum B12、high serum tryptase、anemia、thrombocytopenia、hepatosplenomegaly、marrow hypercellularity、spindle-shaped mast cells 和／或 myelofibrosis。Fig. 40-4，p.664
• FIP1L1-PDGFRA 可在 mast cells、eosinophils、neutrophils、mononuclear cells 偵測到 → 多個細胞系的改變可能（probably）共同參與致病。p.662
• McKee：有時（sometimes）分為 idiopathic、clonal（部分屬 eosinophilic leukemia 變異型，帶 FIP1L1-PDGFRA，可用標靶治療）、familial（autosomal dominant）、secondary（尤其 lymphoid neoplasms）；lymphocytic variant 為通常 CD3−CD4+、常為 clonal 的循環 T cells 分泌 IL-5，驅動 polyclonal eosinophil 增生；serum IL-5、IL-10、soluble IL-2R 上升。McKee p.703–704

Clinical features（臨床表現）

• 皮膚病灶常見且可能是唯一表現：pruritic erythematous macules、papules、plaques、wheals 或 nodules，>50% 病人有。p.660
• Urticaria 與 angioedema 見於所有 HES 亞型。其他可能見於 HES 者（may be found）：EAC、bullous pemphigoid、lymphomatoid papulosis、livedo reticularis、purpura／vasculitis、Wells syndrome（Table 40-3）。p.660–661
• Table 40-3 黏膜皮膚表現：angioedema、bullae、dermographism、digital gangrene、eczema、Wells syndrome、erythroderma、mucosal ulcers（oral、genital）、nail-fold infarctions、Raynaud phenomenon、splinter hemorrhages、urticaria、vasculitis 等。p.661
• 併發症多為 hematologic、cardiovascular、pulmonary、neurologic。p.660
• Cardiac：eosinophils 黏附 endocardium 釋放顆粒蛋白 → thrombus → subendocardial fibrosis 與 restrictive cardiomyopathy；chordae tendineae 被牽拉造成 mitral 或 tricuspid insufficiency。任何原因造成的長期 eosinophilia 都可能發生 eosinophilic endomyocardial disease。p.660–661
• Splinter hemorrhages 和／或 nail-fold infarcts 可能預告 thromboembolic disease；embolic events 屬 medical emergency。p.660–661
• McKee：口腔與生殖器 erosions／ulcerations 很有特徵，可為首發表現；另有 aquagenic pruritus、erythema gyratum repens、deep vein thrombosis 等。McKee p.703

Diagnosis & evaluation（診斷與評估）

• 關鍵是明顯周邊血 eosinophilia，並排除 allergic、parasitic 等原因；檢查器官侵犯（尤其 liver enzymes）。p.662
• 因任何長期周邊 eosinophilia 的病人都可能發生 eosinophilic endomyocardial disease，病人應定期 echocardiography，並密切觀察 thromboembolism 徵象。p.662
• Chic2 FISH 偵測產生 FIP1L1-PDGFRA 的 deletion（也可用 PCR）；沒有融合基因者再查其他 clonal cytogenetic abnormalities 或 clonal T cells。p.662
• Lymphocytic HES：周邊血 lymphocytes cytoflow 與組織 lymphocyte immunophenotyping，並定期重複以偵測由 variant HES 轉變為 lymphocytic HES 或 T-cell lymphoma。p.662

Table 40-4，p.662。

Histopathology（病理）

• 依病灶類型而異；urticarial lesions 像 idiopathic urticaria：通常輕度、非特異的 perivascular 與 interstitial lymphocytes、eosinophils，偶有 neutrophils。p.662
• 免疫染色顯示大量 granule protein 沉積但沒有完整 eosinophils：episodic angioedema with eosinophilia、HES with mucosal ulcers、NERDS 的滑膜組織。p.663
• 除 EGPA 外，vasculitis 很少與 HES 相關。p.663
• McKee：urticarial 與 papular lesions 為 superficial and deep perivascular／interstitial 混合浸潤，eosinophils 數量不一、未必明顯，可完全非特異；可有少數（rare）flame figures，偶爾明顯；dermal edema 尤其見於 urticarial lesions；部分病例有 microthrombi，有時（sometimes）與嚴重度相關。McKee p.704

Differential diagnosis（鑑別診斷，Table 40-5）

• Parasitic infections 與 infestations 臨床上可能與 HES 非常相似（may closely resemble）；helminth 感染常見 total serum IgE >500 IU/mL；應做 stool ova and parasites 與 Strongyloides serology。p.663
• 單純 urticarial plaques（伴或不伴 angioedema）：鑑別包括 common 與 persistent urticaria，證實多器官侵犯支持 HES。HES with episodic angioedema 臨床可能像 hereditary angioedema，但後者常有家族史、罕見 HES 特徵的明顯 eosinophil 上升，且可能可由 complement abnormalities 區分。p.663
• Lymphocytic HES 的 eczematous lesions 可能像 atopic dermatitis、contact dermatitis、drug reaction、fungal infection、T-cell lymphoma（MF、Sézary syndrome）。p.663
• Orogenital ulcers：Behçet syndrome、Crohn disease、ulcerative colitis、Reiter syndrome、recurrent aphthous stomatitis、immunobullous diseases、EM、lichen planus、HSV、syphilis。p.663

Course & prognosis（病程與預後）

• Eosinophils 被認為是所有 HES 亞型多數器官傷害的元凶；臨床改善通常與 eosinophil 數下降平行。p.661
• 診斷後的十年或更長期間內（during the decade or more after diagnosis）可能演變為 acute leukemia，較少合併 B-cell lymphoma。p.663
• 整體 5-year survival 80%；主要死因之一（a major cause）為 eosinophilic endomyocardial disease 的 restrictive cardiomyopathy 所致 congestive heart failure，其次是 sepsis114-33。p.663

Treatment（治療）

• 目標：緩解症狀、改善器官功能，維持周邊 eosinophils 在 1000–2000/mm³，並減少副作用。p.663
• Corticosteroids：沒有基因突變者的 first-line（須先排除 Strongyloides 感染）；Fig. 40-4 劑量 0.5–1 mg/kg/day；約 70% 有反應；TARC 上升者與 lymphocytic HES 反應特別好；類固醇單一治療失敗者一般預後較差。p.663–664
• Imatinib：FIP1L1-PDGFRA 陽性者適用，通常達 hematologic remission（Fig. 40-4：100–400 mg/day）；但治療頭幾天 endomyocardial disease 可能惡化；治療前與治療中應監測 troponin；為改善心臟功能，應在開始 imatinib 前與同時給 glucocorticoids；可能產生 imatinib resistance；有效治療也可改善 endocarditis、myelofibrosis 與合併的 bullous pemphigoid。p.663
• 有效反應者中高達 50% 沒有 FIP1L1-PDGFRA（可考慮 imatinib 試驗）。Fig. 40-4，p.664
• IFN-α 對 myeloid 與 lymphocytic HES 都有益（一例數年後 FIP1L1-PDGFRA 消失並完全緩解）；extracorporeal photopheresis 單用或合併 IFN-α 或其他治療。p.663–665
• 其他有報告有益者：hydroxyurea、dapsone、vincristine、cyclophosphamide、methotrexate、6-thioguanine、2-chlorodeoxyadenosine + cytarabine、pulsed chlorambucil、etoposide、cyclosporine、IVIG、PUVA；refractory 者可能對 infliximab、alemtuzumab、allogeneic bone marrow／peripheral blood stem cell transplantation 有反應（Fig. 40-4：bone marrow transplantation 於前述皆失敗後才考慮）。p.664–665
• Anti-IL-5（mepolizumab、reslizumab）可改善臨床並降低血中與真皮 eosinophils，尤其 lymphocytic HES。p.665

8. Wells Syndrome (Eosinophilic Cellulitis)（嗜酸性蜂窩組織炎）

Clinical features（臨床表現）

• Wells 最初 4 例的共同特徵是 cutaneous edema。前驅 burning 或 itching → erythema 與 edema（有時呈 annular／arcuate plaques 或 nodules）→ 數天內成為大片水腫性斑塊伴 violaceous borders；可出現 bullae。p.665
• 顏色由鮮紅 → 棕紅 → 藍灰或綠灰，晚期像 morphea。較少見：papules、vesicles、hemorrhagic bullae。p.665
• 單發或多發，可在任何部位，典型在 extremities，較少（less often）在 trunk；病灶可痛或癢。p.665
• 最常見的全身症狀是 malaise；fever 只見於少數114-33；部分病人有潛在血液或非血液惡性腫瘤。p.665–666

Etiology（病因）

• 病因不明；認為是對外源或內源刺激的 nonspecific hypersensitivity reaction。部分病例似乎（appear）是 idiopathic，許多其他病例提示（suggest）有觸發事件，如 insect bites、viral 或 bacterial infections、drugs、vaccines；也有合併 malignancy 的報告。p.666
• Table 40-6（Wells syndrome 和／或 flame figures 相關疾病）：arthropod bite、ascariasis、bronchogenic carcinoma、EGPA、colonic adenocarcinoma、dental abscess、dermographism、drug reaction、eczema、eosinophilic fasciitis、EPF、herpes gestationis、HSV、HIV、Hymenoptera sting、HES、immunobullous diseases、mastocytoma、molluscum、myeloproliferative diseases、onchocerciasis、vaccinations、tinea、toxocariasis、urticaria、ulcerative colitis、varicella。p.666

Diagnosis（診斷）

• Peripheral blood eosinophilia 約 50%。p.666
• Histology：真皮瀰漫 eosinophils、histiocytes 浸潤，與附著於膠原纖維的無定形／顆粒狀物質病灶 → flame figures104-30；早期有 dermal edema，晚期 histiocytes palisade 圍繞 flame figures；通常沒有 vasculitis。p.666
• Flame figures 以 MBP immunofluorescence 呈明亮的細胞外染色 → 代表大量 eosinophil degranulation。p.666
• Flame figure 對 Wells syndrome 是 characteristic but not diagnostic；但若沒有 flame figures 而診斷 Wells syndrome 應存疑。p.666–667

Differential diagnosis（鑑別診斷，Table 40-7）

• 早期：urticaria、erysipelas、acute cellulitis；晚期：morphea；有水疱時：pemphigoid。p.667

Course & treatment（病程與治療）

• 通常數週到數月內不留疤消退，但常多次復發。p.667
• Systemic glucocorticoids 通常（usually）使病灶明顯改善，1 個月內減量多可耐受；復發或持續者可用 low-dose（5 mg）alternate-day prednisone 維持。p.667
• 無效或常復發者：minocycline、dapsone、griseofulvin、antihistamines 可能有益；cyclosporine、IFN-α 也有成功報告；輕症外用類固醇可能就足夠；治療潛在疾病或觸發因子也可能有益（can be beneficial）。p.667

McKee 補充

• 男女相當，平均年齡 37 歲；兒童病例似乎（appears）可能特別嚴重；部分病人（some patients）有頭皮侵犯伴 alopecia 與 scarring；有沿 Blaschko lines 的罕見型態報告（被提出可能代表 mosaicism）。McKee p.704
• 部分病例似乎由藥物誘發：antibiotics、anticholinergics、anesthetics、NSAIDs、thyroid medications、thiazide diuretics；也有 henna tattoo 案例。唯一一致的關聯似乎是 peripheral eosinophilia；疾病活性似乎與血中 ECP、IL-5 相關；部分可能是 HES 良性端。McKee p.704–705
• Histology：早期為真皮瀰漫大量 eosinophils（superficial bandlike 或 deep dermis 延伸至 subcutis、fascia、muscle），早期病灶可能（may）與 arthropod bite 無法區分；papillary dermis 有時水腫到形成 subepidermal bullae；1–3 週後 eosinophils 去顆粒、變性，沉積於膠原上成 flame figures，有時（sometimes）周圍有 histiocytes 與 multinucleated giant cells；沒有 primary collagen degeneration；通常無 vasculitis（少數演變為 Churg-Strauss 者例外）。McKee p.705
• Indirect IF 證實 flame figures 含細胞外 MBP；DIF 只在少數病例見血管壁 Ig／complement。McKee p.705
• DDx：flame figures 也見於 arthropod bite、onchocerciasis、drug reactions、tinea、atopic eczema、ACD、urticarial vasculitis、EPF、BP、herpes gestationis、HES、mastocytoma，以及 eosinophilic ulcer of oral mucosa；寄生蟲流行區的類 Wells 組織像很可能是寄生蟲感染（giardiasis、toxocariasis、onchocerciasis）；eosinophilic fasciitis 以深部真皮至 fascia 的瀰漫 fibrosis 區分。McKee p.706

9. Angiolymphoid Hyperplasia with Eosinophilia & Kimura Disease（ALHE 與 Kimura 病）

兩者都以主要位於頭頸部的反覆真皮和／或皮下病灶為特徵（ALHE 好發部位包括耳朵；KD 尤其耳周，p.668），兩者互列於對方的鑑別診斷（Table 40-8、40-10）。p.667–669

Table 40-9，p.669；at-a-glance p.667；內文 p.667–668。

ALHE details（ALHE 細節）

• Erythematous、violaceous 或 brown 的 papules、plaques、nodules，單發、少數或多發（有時成群）；好發頭頸部含耳朵；多局限於皮膚，但可侵犯黏膜。p.667
• Pathogenesis 不明：可能是對潛在 vascular malformation 的血管增生反應；部分有外傷史；有懷孕時發生的報告（提示 sex hormones 可能是因素）；有 T-cell clonality 的病例 → 可能是早期或 low-grade T-cell lymphoma，並凸顯 Th2 T cells 與 eosinophils 的關係。p.667
• Olsen 與 Helwig 的 116 例中有 53 例的 arterial structure 似乎（appeared to be）與 venules 相連 → 可能是一種 arteriovenous shunt；mast cells 可能（may）是組織像的一部分。p.668
• DDx（Table 40-8）：KD、pyogenic granuloma、epithelioid hemangioendothelioma、epithelioid angiosarcoma、Kaposi sarcoma；內文指出 pyogenic granuloma、epithelioid hemangioendothelioma、Kaposi sarcoma 都缺乏明顯 eosinophil 浸潤；dermoscopy 的 polymorphous vascular pattern 可能（may）有幫助（非特異）。p.668–669
• Course：傾向 chronic、nonremitting，可達數月到數年。治療部分（in part）取決於病灶數目、位置、大小與全身狀況；單發或少數小病灶可 excision 或 Mohs surgery，但手術部位可復發（Fig. 40-10：6 年後於植皮處復發）；其他曾成功使用者：systemic 與 intralesional glucocorticoids、IFN-α、cryotherapy、laser、topical tacrolimus。p.669

Kimura disease details（KD 細節）

• 頭頸部（尤其耳周）單發或多發 brownish plaques 或真皮內／皮下腫塊。p.668
• DDx（Table 40-10）：ALHE、lymphoma。p.669
• Management：單一或少數結節且可行時，surgical excision 是 treatment of choice（首選），但可復發；其他：systemic glucocorticoids、cyclosporine、radiation therapy；有腎病時可能影響或決定治療選擇。組織中有 PDGF-α 與 c-kit → imatinib 或其他 TKI 可能有效。p.669–670

McKee 補充

• Epithelioid hemangioma（= ALHE）是偏好的名稱，較可能是 neoplasm 而非反應性病變，為 epithelioid hemangioendothelioma、epithelioid angiosarcoma 一系列血管腫瘤的良性端；過去所謂與 KD 重疊是錯誤的。McKee p.1839
• McKee 與 Fitzpatrick 不同處：EH 好發於 3rd–4th decades，略偏男性（但純皮膚病灶較常見於女性）；blood eosinophilia 見於最多 10–15% 病例（up to）（Fitzpatrick 為約 20%）；簡單切除常復發，但不轉移；sporadic EH 無 HHV-8。McKee p.1839
• EH histology：真皮為主的分葉狀血管，內襯大型圓形內皮細胞（豐富 eosinophilic cytoplasm、卵圓 vesicular nuclei、部分有 cytoplasmic vacuoles = primitive lumina），無 pleomorphism 或 mitoses；相當比例病例部分或完全位於血管內（多在靜脈）；周圍 lymphocytes、大量 eosinophils、histiocytes；lymphoid follicles 只見於部分病例112-26；久病有 stromal sclerosis。皮膚病灶 cytokeratin 陰性（penile 例外），FOSB IHC 陽性略多於 50%。McKee p.1840
• KD（McKee）：較常見於 Orientals 的 1st–2nd decades，也可在 trunk 或 limbs，病灶常 tender（與 Fitzpatrick「通常無症狀、頭頸部」描述不同）；多數有特殊的 lymphadenopathy、circulating eosinophilia、IgE 上升；部分有 renal disease 與 juvenile temporal arteritis。McKee p.1841–1842
• KD histology：大量 lymphoid follicles、eosinophil microabscesses、eosinophils 浸潤 germinal centers、high endothelial venules 增生（非 epithelioid 內皮）、大片 stromal sclerosis112-26 114-33。McKee p.1842

10. Eosinophilic Pustular Folliculitis（嗜酸性膿疱性毛囊炎，EPF）

Clinical variants（臨床分型）

p.670–671。

• 三型共同點：follicular papules and pustules（head、trunk、extremities）；都有 peripheral blood eosinophilia108-17 110-09；除 infantile 外都有復發與慢性化傾向。p.670–671
• 消退時可有 postinflammatory pigmentation，不留疤。p.671

Etiology & pathogenesis（病因與致病機轉）

• 病因不明；與 HIV 偶有關聯 → 免疫低下可能參與；部分 HIV-associated EPF 在開始 HAART 後才出現 → 可能是 immune reconstitution 所致。p.670–671
• 其他可能因子：drugs、parasitic 或 viral infections、pregnancy。p.671
• 毛囊上皮 ICAM-1、LFA-1 與毛囊周圍 VCAM-1 表現增加 → 提示這些分子與 eosinophils、lymphocytes 選擇性遷移到毛囊有關。p.671
• 一研究顯示 classical EPF 可能與 PGD2–CRTH2 交互作用有關；indomethacin 可能藉由降低 CRTH2 表現並抑制 PGD2 合成發揮療效。p.671

Diagnosis（診斷）

• 懷疑 EPF 的病人應評估潛在免疫缺損，特別是 HIV infection108-06 110-09。p.671
• 據報告 serum TARC 上升，並與 peripheral blood eosinophilia 相關108-17 113-25。p.671
• Histology：最顯著的是 eosinophils 浸潤 hair follicles 與 perifollicular areas，有時伴毛囊破壞103-16 110-09；也可含 lymphocytes、neutrophils，可同時 perivascular。p.671
• 可合併 follicular mucinosis，但 EPF 相關 follicular mucinosis 沒有 T-cell clonality。p.671

Differential diagnosis（鑑別診斷，Table 40-11）

• Bacterial 或 fungal folliculitis（尤其免疫低下者）、seborrheic dermatitis（頭頸部時）、palmar–plantar pustular psoriasis（手腳侵犯時）、acne（含 acne neonatorum）、rosacea、lupus miliaris disseminatus faciei；嬰兒要考慮 erythema toxicum neonatorum、acropustulosis、acne neonatorum；follicular mucinosis。p.671
• 最重要的鑑別之一是 cutaneous T-cell lymphoma，臨床與病理都可能很像 EPF。p.671

Treatment（治療）

• 所有類型通常的第一步：topical glucocorticoids 與 topical calcineurin inhibitors（topical tacrolimus 對臉部病灶有幫助）110-09 113-25。p.671
• NSAIDs，尤其 indomethacin，也被建議為 first-line；2 週內可能（may）可見改善，並伴隨周邊 eosinophils 下降103-16 110-09 113-25。p.671
• UV therapy（UVB 或 PUVA）可能有益；topical permethrin、systemic retinoids、systemic glucocorticoids、cyclosporine、itraconazole、metronidazole、cetirizine、minocycline、dapsone、IFNs 為「曾試用成功」的其他選項110-09。p.671
• HIV-associated EPF：antiretroviral treatment 使 CD4 上升常伴隨改善。p.671
• Infantile EPF：first-line 為 observation 或 topical steroids，通常對外用類固醇反應良好。p.671

McKee 補充

• Ofuji disease 主要見於 Japanese 與 Chinese；好發 seborrheic regions（face、back），上肢伸側也常見，acral involvement 不常見（Fitzpatrick 為約 20% 侵犯手掌腳掌）；1–2 mm sterile follicular papulopustules 聚成小斑塊並離心擴展成 annular 或 serpiginous；典型反覆，數月到數年可自行消退；好發 3rd–4th decades；過去認為男女比 5:1，近年研究為男女相當。McKee p.706
• Laboratory：leukocytosis with hypereosinophilia，serum IgE 可上升。Pruritus 在 HIV-associated eosinophilic folliculitis 一定存在，在 Ofuji disease 只偶見；許多作者把 HIV-associated 型視為獨立疾病。兒童型以頭皮為主，較少侵犯 seborrheic regions，且不見 polycyclic pattern。McKee p.706
• Histology：早期為毛囊漏斗部 outer root sheath 的 spongiosis 伴 eosinophils 與單核細胞浸潤；之後於角質層下形成 vesicles／pustules，常延伸到 sebaceous gland；上皮內大量 eosinophils 混合 neutrophils；淺層真皮血管周圍 mononuclear 與 eosinophil 浸潤103-16；可見 follicular mucinosis。McKee p.706
• DDx：毛囊管內發育良好的大型 eosinophilic pustules 是 Ofuji disease 的特徵，HIV 型較少；真菌感染可有相同組織像，必須做特殊染色排除；早期 MF 與 anaplastic large cell lymphoma 也可模仿 EPF（看 atypical lymphocytes、clonality、多次切片）。McKee p.706

11. Papuloerythroderma of Ofuji（Ofuji 丘疹紅皮症）

• Ofuji 於 1984 年描述的特殊紅皮症型態；多見於 elderly males（尤其 8th–9th decades）114-33。p.672
• 病灶通常 pruritic；flat-topped、red-to-brown papules 融合成 erythroderma-like eruption，呈 cobblestone 外觀114-33；侵犯 limbs 與 trunk，face 與 flexures 通常不受侵犯。p.671–672
• 腹部皮摺特徵性不受侵犯 → deck-chair sign114-33；mucous membranes、hair、nails always spared。p.672
• Palmoplantar keratoderma 與 dermatopathic lymphadenopathy 約 20%。p.672
• 約 20% 合併 hematologic neoplasms（non-Hodgkin lymphoma、leukemia）或 visceral malignancies（gastric、colon、prostate carcinoma）；可能進展為 cutaneous T-cell lymphoma。p.672

Etiology（病因）

• 是否為獨立疾病仍有爭議；可能原因：malignancy、atopic diathesis、infections、drugs。p.672
• 數項發現（病灶 eosinophil 浸潤、偶合併 atopic diathesis）提示 Th2 偏向 T cells 參與：據報告 drug-induced 病例 CCR4+CD4+ Th2 比例高於 CXCR3+CD4+ Th1；一研究顯示病人循環中 IL-4、IL-13、IL-22 產生的 CD4+ 與 CD8+ T cells 比例顯著高於健康對照，並上調 CLA 與 CCR4 → skin-homing Th2/Th22 cells 可能參與。p.672

Diagnosis & DDx（診斷與鑑別）

• 典型 flat-topped red-to-brown confluent papules 加 deck-chair sign 高度提示診斷，但 deck-chair sign 也見於 psoriasis、atopic dermatitis 等其他紅皮症。p.672
• Peripheral eosinophilia >80%；有時 lymphocytopenia 與 IgE 上升。p.672
• Histology 非特異，像 chronic spongiotic dermatitis：acanthosis、spongiosis，中上層真皮與小血管周圍 lymphocytes、histiocytes 與數量不一的 eosinophils。部分病例有 MF 等 CTCL 組織學表現。p.672
• 須檢查潛在 atopic diathesis、malignancy、infection、drugs。p.672

Course & treatment（病程與治療）

• 傾向慢性、數年、non–self-limiting；oral prednisolone 對多數有效；UV 單用或合併口服／外用類固醇據報告效果很好；etretinate、cyclosporine、IFN 也有有效的報告；但常 refractory。p.672

McKee 補充

• 平均年齡 73 歲，強烈男性傾向（似乎以亞洲人最明顯）；疾病會癢（pruritic）114-33；臉與頭皮侵犯罕見。McKee p.216
• 合併惡性腫瘤 22–54%（Fitzpatrick 為約 20%），主要為實體器官或血液惡性腫瘤；另有感染相關與藥物誘發型。McKee p.216
• Histology：相當非特異，可呈 subacute spongiotic dermatitis（acanthosis、focal spongiosis、hyperkeratosis），淺至中層真皮血管周圍 lymphohistiocytic 浸潤含 eosinophils；需以組織學、免疫組化與分子檢查排除 CTCL。McKee p.216

12. Granuloma Faciale（顏面肉芽腫）

Epidemiology & clinical features（流行病學與臨床）

• 成年人，略以男性為多，平均 52 歲；任何種族，較常見於 whites。p.673
• 典型為單發 red、brown 或 violaceous 的柔軟、平滑、界線清楚 papules、plaques、nodules，常有 follicular accentuation 與 telangiectasia；明顯毛孔有時呈 peau d’orange；ulceration 罕見。p.673
• 好發臉部：nose、preauricular area、cheeks、forehead、eyelids、ears；罕見多發或在 trunk／extremities（可單獨出現或伴臉部病灶）。p.673
• 通常無症狀，但病人可能（may）有 tenderness、burning、pruritus；有 photoexacerbation 的報告；罕見合併系統性疾病。p.673

Etiology（病因）

• 病因不明，可視為 localized chronic fibrosing vasculitis（chronic leukocytoclastic vasculitis 的變型）；IF 顯示血管壁 Ig 與 complement 沉積 → type III（immune complex）反應；但也有 IF 陰性的報告。p.673，p.675

Diagnosis & histopathology（診斷與病理）

• 不需廣泛檢驗；周邊 eosinophilia 偶見；以臨床加切片確診，建議 full-thickness dermis 的 punch biopsy。p.673
• Histology：正常表皮，可能（may）由狹窄 grenz zone 與下方真皮發炎浸潤分隔；真皮 dense diffuse lymphocytes、plasma cells、eosinophils、neutrophils 混合浸潤，伴 leukocytoclasis103-39 104-30；浸潤圍繞血管並有 fibrin deposition，晚期血管周圍 fibrin 廣泛而主導；hemosiderin 可能促成臨床棕色。p.673
• EM：大量 eosinophils 伴 Charcot-Leyden crystals、充滿 lysosomal vesicles 的 histiocytes；但也有 eosinophils 很少的病例。p.673–674
• DIF：可見 Ig、fibrin、complement 沿 DEJ 呈 granular pattern 沉積，並沉積於血管周圍。p.674
• Dermoscopy：translucent white-gray 或 pink 背景、whitish streaks、elongated telangiectasias；dilated follicular openings 有鑑別價值。p.674

Differential diagnosis（鑑別診斷）

• 臨床：DLE、PMLE、FDE、Jessner、lymphoma cutis、pseudolymphoma、sarcoidosis、GA、tinea faciei、insect bite、xanthogranuloma、mastocytoma、AK、BCC、LCH、rosacea；病理可可靠診斷；lupus serology 陰性有助排除 DLE。p.674
• Table 40-12：Most likely（face：sarcoidosis、Jessner、rosacea；extrafacial：EED）；Always rule out：face → DLE；trunk → EED。p.674
• ALHE：血管有突入管腔的 hobnail endothelial cells，而非血管周圍 fibrin。一例 Trichophyton rubrum tinea faciei 臨床與組織都像 granuloma faciale。p.675

p.674–675。兩者都是 chronic fibrosing small vessel vasculitis，可能相關；EED 是主要的組織學鑑別診斷。

Course & treatment（病程與治療）

• 慢性，罕見自行消退；通常對治療抵抗、治療後易復發；缺乏隨機試驗，治療前應與病人討論抗藥性與美容併發症。p.675

Table 40-13，p.675。

• 內文細節：外用與 intralesional steroids 只有 modest improvement；cryosurgery 有效；dapsone 內文寫 25–100 mg/day 用於部分病人有益（表格為 50–100）；tacrolimus 0.1% 有成功報告，case studies 提示 tacrolimus 與 pimecrolimus 1% 有益；小病灶可切除。p.675
• Lasers：PDL 585–595 nm 多項研究有改善；CO₂ laser 效果不一；argon laser 完全消退但留疤；KTP 532 nm 合併 tacrolimus 0.1% 有 2 例反應。p.675

McKee 補充

• McKee 定義為 localized leukocytoclastic vasculitis；多為中年以上、男性；描述病灶「單發或更常多發」（Fitzpatrick 為典型單發）；可達數公分；extrafacial 可在四肢、頸、胸、頭皮；無系統侵犯；切除後甚至在全層植皮處仍會復發。McKee p.739–740
• 上呼吸道黏膜組織學相似的病變稱 eosinophilic angiocentric fibrosis，可與 granuloma faciale 同時發生 → 提示兩者屬同一光譜。部分病例可能與 IgG4-related sclerosing disease 相關（一研究略多於 20% 符合 IHC 標準，另一大型研究則無）。McKee p.740
• IF：granular IgG 與 complement 沿 DEJ、圍繞毛囊與血管壁；IHC 可見大量 ECP；浸潤中主要的非骨髓系細胞是 T-helper lymphocytes。McKee p.740
• Histology：dense 浸潤常呈 nodular 輪廓、通常佔中層真皮，留下 grenz zone 並避開毛囊；多形性浸潤含大量 eosinophils、neutrophils（常有 leukocytoclasis）、plasma cells、mast cells、lymphocytes；血管擴張，血管壁可有 eosinophils 浸潤與 fibrin103-39 104-30；晚期 fibrosis（可呈 storiform）與 hemosiderin。McKee p.740–741
• 鑑別：只有散在 Langerhans cells、有 grenz zone 與相當數量 neutrophils 支持 granuloma faciale 而非 Langerhans cell 疾病（後者傾向 epidermotropic）；grenz zone 也有助區分 arthropod bite 等過敏反應；EH 有 epithelioid 內皮細胞的分葉狀血管增生。McKee p.741

13. Clinical Reaction Patterns, Eosinophilic Fasciitis & Eosinophilia-Myalgia Syndrome（其他反應型態）

• 許多疾病的病灶有 eosinophils（伴或不伴 eosinophilia），但組織型態不特別或 eosinophils 對診斷非必要；eosinophil 常經 cytolysis 失去形態而在切片看不到，但 toxic granule proteins 沉積並長期作用。p.675
• 與 eosinophil 相關的臨床反應型態：edema、chronic dermatitis／pruritus（atopic dermatitis、prurigo nodularis）、drug reactions、blisters（pemphigoid）、fibrosis、vasculitis；也可見於多種皮膚與皮膚外腫瘤。p.675

p.675

McKee 補充：Eosinophilic fasciitis

• 又稱 Shulman syndrome；有人視為 morphea profunda 變型。男女相當（部分研究女性較多），多為 3rd–6th decades，以 white Caucasians 為主；至少 50% 發病前有劇烈體力活動；Raynaud phenomenon 典型不出現、甲床微血管正常（與 systemic sclerosis 區分）；contractures 可達 75%。McKee p.814
• Proposed criteria（Table 17.11）：major 為皮膚皮下腫脹硬化增厚，以及 full-thickness wedge biopsy 見 fascial thickening 伴 lymphocytes、macrophages（±eosinophils）；minor 為 eosinophilia >0.5 × 10⁹/L、hypergammaglobulinemia >1.5 g/L、肌無力或 aldolase 上升、groove sign 和／或 peau d’orange、MRI T2 fascia 高訊號。McKee p.814
• 病變主要在深部皮下脂肪與 fascia → 需要足夠深的 incisional biopsy；superficial fascia 明顯增厚纖維化；組織 eosinophilia 呈局部且常為短暫（often transitory），沒有也不能排除診斷；浸潤以 macrophages 與 CD8+ lymphocytes 為主。McKee p.815