Ch.168 Cutaneous Manifestations of HIV and Human T-Lymphotropic Virus HIV 與人類 T 細胞淋巴球病毒的皮膚表現

1. Overview of HIV Infection（HIV 感染概論）

• WHO：2015 年底全球約 36.7 million 人感染 HIV，當年新診斷約 2.1 million、死於 AIDS 併發症約 1.1 million。p.3107
• 開始治療的 CD4 門檻：2003 年 <200 cells/µL → 2011 年 500 cells/µL；2015 年起所有新診斷者都是 ART 的適應對象（3 個 RCT 後，2013–2015 年指引改為 diagnosis 即治療，不論 CD4）。p.3107–3108
• Transmission：以 sexual contact 為主；其他包括 infected blood（共用針頭、「skin popping」）與母子垂直傳染（懷孕、生產、哺乳）。p.3107
• HIV-1 是全球最常見病因；HIV-2 主要在 West Africa，臨床相似，但免疫抑制進展較慢、傳染力較低，且對 NNRTIs 有抗藥性。p.3107
• Pathogenesis：進行性耗竭 CD4+ T lymphocytes（及 monocytic lineage 的 CD4+ 細胞）；有效感染（efficient infection）需要 CD4 加上 coreceptor（CCR5 或 CXCR4）。p.3107
• 幾乎每位病人在病程中都會出現皮膚疾病（免疫缺損或治療所致）；皮膚表現與免疫狀態、致病血清型的病毒特性、感染到出現皮膚併發症的時間，以及 ART 治療時間長短有關。p.3107
• 有 ART 且免疫重建者多數情況下（in most cases）opportunistic infections 大減，但某些 neoplasms（尤其 sun-induced 與 virus-induced neoplasia）成為顯著（significant）皮膚負擔；全球多數感染者仍無 ART，因此許多（many）HIV 相關皮膚表現變為慢性進行性。p.3108
• McKee：HIV 屬 Retroviridae 的 Lentivirus 屬，enveloped RNA virus；>90% 感染者病程中會有一種以上皮膚疾病，皮膚病常是未診斷 HIV 的第一個表現；常見皮膚病出現非典型表現、異常病程、異常嚴重或標準治療無效時，應懷疑 HIV。McKee p.976

2. Acute Retroviral Syndrome, Diagnosis & AIDS Definition（急性感染、診斷與 AIDS 定義）

Acute retroviral syndrome（急性 HIV 感染）

• 原發感染後 3–6 weeks 出現，多數為 mononucleosis-like syndrome：fever、lethargy、rash、myalgia/arthralgia、cervical 與 axillary lymphadenopathy、pharyngitis、mucosal ulcers、night sweats、GI 症狀、weight loss；檢驗 leukopenia、thrombocytopenia、transaminitis。p.3107–3108
• Rash：典型為臉與上軀幹無症狀 macules、papules（morbilliform exanthem），也可較廣泛且癢；urticaria、pustules 亦有報告。症狀平均持續 2–3 weeks，隨 viremia 下降消退。p.3108
• 此時 viremia 與傳染力極高，是早期診斷的機會；但容易誤認為 EBV 等感染。美國約 14% HIV 病人尚未被診斷；過去最多 25% 有提示症狀卻未檢驗；一研究中被認為是 EBV 者有 2% 回溯檢驗為 HIV。p.3108
• McKee：symptomatic primary infection 見於 >95%；exanthem 約 60%（roseola-like macular 或帶出血壞死的 maculopapular），painful erosive enanthem 25%；症狀（symptoms）平均持續 10 days 並自行消退；maculopapular rash + oral 與 genital ulcers 三聯徵應懷疑 acute HIV。McKee p.976–977

Laboratory diagnosis（實驗室診斷）

• 通常（typically）以 HIV antibodies，或直接偵測 HIV antigen／nucleic acid 診斷。p.3108
• Window period：感染到產生抗體通常（typically）延遲約 3–4 weeks；acute HIV 可能抗體偽陰性。
• p24 core antigen 可比 seroconversion 早數週測到；viral RNA assay 比 p24 最多早 5 days（up to），且似乎（appears）較敏感。

AIDS（HIV stage 3）

• CDC：HIV 陽性、年齡 >6 歲，且 CD4+ T cells <200 cells/µL、或 CD4+ % <14%、或罹患 AIDS-defining illness。p.3108
• 較嚴重、危及生命的併發症通常在 CD4 <200 cells/µL 時發生。p.3108–3109

Table 168-2，p.3109（改編自 CDC 2008）。

• McKee：HIV 陽性族群出現 oral hairy leukoplakia，與 one-third 病人在 3 years 內發展為 AIDS 相關，McKee 稱其為 AIDS-defining lesion（Fitzpatrick Table 168-2 未列）。McKee p.430
• McKee：Talaromyces（Penicillium）marneffei 等 disseminated mycoses 與 P. jirovecii pneumonia 是晚期 HIV 的 indicator conditions；penicilliosis 在東南亞流行區是重要的 AIDS-defining condition。McKee p.988；p.960

3. Mucocutaneous Manifestations by CD4 Count（皮膚表現與 CD4 對照）

Table 168-1，p.3108（依原表版面整理）。

4. Drug Eruptions & Antiretroviral Adverse Effects（藥物疹與 ART 副作用）

Epidemiology（流行病學）

• 未治療 HIV 的 adverse cutaneous drug eruptions 發生率估計（estimated）可達一般人的 100 倍115-50，隨免疫缺損惡化可能（may）再上升；不良反應可達 20% 以上（upwards of 20%）的處方。p.3109
• Sulfonamides 與 penicillins 是常見致病藥，一研究佔 75%115-50。Sulfa 過敏者在 immune reconstitution 時對 sulfa 發生較嚴重反應的風險增加；免疫恢復期與 IRIS 期間的藥物反應可能（likely）比病程其他時點嚴重。
• Antiretroviral 藥物本身也常引起不良反應，包括 morbilliform、urticarial、retinoid-like、vasculitic 或 bullous eruptions115-50；長期可能（may）導致 alopecia、hirsutism、dyspigmentation 與 lipodystrophy/lipoatrophy。p.3109
• 含 sulfa moieties 的 PIs：darunavir、tipranavir、amprenavir、fosamprenavir（sulfa 過敏者小心）。p.3109–3110
• Drug interaction：ritonavir 與 atazanavir 抑制 cytochrome P450 → 有報告外用、鼻用、肌注類固醇導致 iatrogenic Cushing syndrome；Table 168-3：ritonavir 可影響 intralesional steroids 等藥物濃度（導致 Cushing syndrome）；表註：boosting agent cobicistat 也抑制 cytochrome P450，併用 corticosteroids 有發生 Cushing syndrome 的風險。p.3109–3110

Clinical features（臨床表現）

• Morbilliform eruption 遠為最常見（by far，約 75–95%）；其他 urticaria、EM（major/minor）、lichenoid eruption、vasculitis、FDE。約 20% 合併全身症狀。p.3109
• HLA-B5701 陽性者用 abacavir 可能（may）發生 DRESS，曾有 cardiovascular collapse 報告。
• Severe bullous／desquamatory reactions 在 HIV 似乎（appear to be）較常見；一研究 TEN 發生率為一般人的 375 倍。
• Risk factors：female、CD4 <200 cells/µL、CD8 >460 cells/µL、過去藥物疹史；HIV 病人皮膚 CD4+/CD8+ 比值下降，dermal CD3+CD4+CD25+（FoxP3+）regulatory T cells 減少。p.3111

Table 168-3，p.3110；內文另列 melanonychia（zidovudine）、LCV（didanosine）、injection-site reactions（enfuvirtide），p.3111。

Diagnosis & management（診斷與處置）

• 主要靠臨床、常為 exclusion diagnosis；有些反應可在停藥 2 weeks 後才出現；HIV 本身可能（may）導致病人先前未曾發現的新發藥物過敏（new-onset hypersensitivity）。p.3111
• SJS/TEN 時，half-life 較長的藥物（如 nevirapine）與較嚴重、較久的病程相關。Peripheral eosinophilia 的價值有爭議，沒有也不能排除。
• DDx：morbilliform exanthem 最難排除的是 viral infection；drug-induced vasculitis 常（often）難與感染、自體免疫、HIV 本身所致 LCV 區分。
• 沒有黏膜侵犯與全身症狀時，致病藥常可（may often）在密切追蹤下繼續使用；出現 urticaria/angioedema 或 SJS/TEN 早期症狀則立即停藥。p.3111
• 短期 corticosteroids 在多數 HIV 病人似乎（appears）安全；單純藥物疹病史者可考慮 desensitization。SJS/TEN 的處置仍有爭議：應在監護環境開始 supportive care（補液、追蹤電解質、傷口照護、及早發現感染）；IVIG、cyclosporine、anti-TNF 等有報告，但缺乏大型確定性試驗。p.3111–3112

5. HIV-related Lipodystrophy（脂肪分布異常）

• 通常由 ART 引起，HIV 本身也可能（may）造成；可為 lipohypertrophy、lipoatrophy 或兩者並存。p.3111
• Lipohypertrophy：最常與 protease inhibitors 相關；central obesity、buffalo hump、頸圍增加、腹內脂肪（「protease pouch」「crix belly」）、乳房增大。
• Lipoatrophy：常與 NRTIs，尤其 thymidine analogs stavudine、zidovudine 相關；最常表現為臉部凸面變平。
• 常合併 metabolic abnormalities：fasting glucose 與 insulin 異常、hypertriglyceridemia、hypercholesterolemia、HDL 下降。
• Management：換掉含 stavudine、zidovudine 的處方對 lipoatrophy 部分有效；改用 NRTI-sparing 處方對 lipoatrophy 效果有限（modest），且若改用 PI，脂肪分布改善可能換來 lipid anomalies；facial lipoatrophy 可用 poly-L-lactic acid 或 calcium hydroxylapatite fillers，效果不一（varying degrees of success）；dorsocervical lipomatosis 抽脂效果常不理想。p.3112
• McKee：臉、臀、四肢脂肪流失，頸、腹、軀幹堆積，增加心血管風險；PIs 主要造成 lipohypertrophy、較少 lipoatrophy；病理僅見 subcutaneous fat 流失，無其他特殊變化。McKee p.988

6. Opportunistic Infections in Advanced HIV（晚期 HIV 的伺機性感染）

Oral hairy leukoplakia（OHL）

• 免疫抑制病人口腔黏膜上皮的 benign Epstein-Barr virus infection108-34 110-07。p.3113–3114
• 單側或雙側 lateral tongue 無症狀、corrugated white plaques，壓舌板刮不掉110-07。p.3114
• 不需要治療，可能（may）隨 ART 消退；有療效報告的局部治療：podophyllin、gentian violet、cryotherapy110-07。
• HIV 病人也較易發生 EBV 相關惡性腫瘤（皮膚表現）：Burkitt lymphoma、DLBCL、leiomyosarcoma。
• McKee：>70% 在雙側舌側緣，早期有垂直於舌長軸的 vertical fissures；也見於移植病人，且表面健康者（apparently healthy）也逐漸增加；名稱雖含 leukoplakia，但不代表 dysplasia 或 SCC 風險增加；Candida 常存在病灶中，但抗念珠菌治療無效110-07。McKee p.429–430；p.988

Bacillary angiomatosis（BA）

• 病原：Bartonella henselae 與 Bartonella quintana；最常見於 CD4 <200 cells/µL103-10。p.3114
• 紅到紫色 dome-shaped papules、nodules 或 plaques，像 cherry angioma、pyogenic granuloma 或 Kaposi sarcoma；幾乎任何部位，但通常不侵犯 palms、soles、oral cavity。
• 血行或淋巴播散：soft-tissue masses、osseous lesions、lymphadenopathy、hepatosplenomegaly。
• Diagnosis：切片 silver stain（Warthin-Starry） 可見菌。
• Treatment：erythromycin 500 mg QID 或 doxycycline 100 mg BID，至少 4 weeks 或至病灶消退；復發者可能需終身 secondary prevention。因 ART 與 MAC macrolide prophylaxis，已開發國家少見。
• BA 可模仿 KS（Fig. 168-10：肯亞病人鼻部 BA 皮下結節）；未切片就把 BA 當成 KS，可能導致不必要的化療且預後差（poor outcome）。p.3119
• McKee：BA 也見於移植病人甚至健康人；B. henselae（cat scratch disease 病原，貓抓咬或貓蚤）較常見，B. quintana（trench fever，body lice）較少；McKee 寫 CD4 <100 cells/mm³ 者有風險（at risk）。McKee p.874；p.988

Mycobacterial infections（分枝桿菌）

• Tuberculosis 是 HIV 最常見的 opportunistic infection，但皮膚表現相對少見。p.3114
• AIDS 最常被報告的是低 cell-mediated immunity 的 multibacillary 型：scrofuloderma、gummatous TB，尤其 cutaneous miliary tuberculosis（散在不對稱紅褐色針尖大小斑丘疹、丘疱疹，可結痂）；mortality >50%，尤其 MDR。
• Nontuberculous（尤其 M. avium complex）在嚴重免疫抑制（profoundly immunocompromised）者可能罕見播散至皮膚；皮膚與血液培養比組織抗酸染色敏感。
• Leprosy：多數資料（含 2015 cohort）提示（suggest）HIV 不明顯影響盛行率與病程；巴西 13 年研究持相反觀點；兩者都觀察到開始 ART 與抗痲瘋治療後的 upgrading reactions。

Invasive mycoses（侵襲性黴菌感染）

• 皮膚播散通常在 CD4 <50 cells/µL；共同皮膚表現：cellulitis-like plaques、nodules、deep ulcerations、acneiform papules/pustules，及像 molluscum 的 umbilicated papules（傾向（tend to）好發臉與上軀幹，臍凹底部沒有 molluscum 的白色核心）；Aspergillus 等血管侵襲性真菌可呈 purpuric septic vasculitis。p.3114
• 皮膚病灶可早於內臟侵犯 → 早期診斷機會；Cryptococcosis、histoplasmosis、penicilliosis 是 AIDS 為其皮膚感染主要危險因子的一群深部黴菌感染106-37。

• McKee：Cryptococcosis 是 HIV/AIDS 最常見且可能致命的 mycosis；皮膚次發病灶約 10%（6–15%），頭頸最常見，也可能（may）早於腦部病變；mucicarmine 陽性可與 histoplasmosis、blastomycosis 區分。McKee p.946–947
• McKee：T. marneffei 最早在 bamboo rat 發現，流行於東南亞（尤其泰國）與華南；泰國回溯研究 mortality 最高 29.4%；也可為 IRIS 表現。McKee p.960

Superficial mycoses（淺部黴菌）

• Candida 口咽移生在 HIV 常見，晚期可達 90%106-37。p.3115

p.3115；晚期 HIV 也較常見 vulvovaginal candidiasis（女性）與 candida intertrigo（兒童）。

• Onychomycosis 在 HIV 特別常見，病原包括 dermatophytes、Candida、nondermatophyte molds。p.3115–3116
• Proximal subungual onychomycosis（近端甲板下面）即使在 AIDS 也相對少見（relatively uncommon），但對晚期免疫不全高度特異，HIV 狀態不明者應安排 HIV test108-06 115-50。p.3116
• ART 有時可清除 onychomycosis，但常需 oral terbinafine 或 triazoles；先查 drug–drug interactions。
• Dermatophytosis（常為 Trichophyton rubrum）可能無症狀且廣泛，形態也可能非典型，常缺少隆起紅邊與環狀外觀。
• Malassezia-related diseases（pityriasis versicolor、Pityrosporum folliculitis、seborrheic dermatitis）在 HIV 遠更常見，且常（often）更嚴重，尤其低 CD4。p.3116

Severe molluscum contagiosum（嚴重傳染性軟疣）

• CD4 <100 cells/µL 的晚期 HIV 約 33% 有 molluscum；典型臍凹丘疹常融合成大片 plaques 與 nodules，尤其在臉部108-06。p.3116
• 多數隨免疫重建消退，但 giant molluscum 可能（may）持續數月至數年，並可能在 IRIS 時惡化。
• 治療：cantharidin、electrofulguration 與 curettage、擠出核心、imiquimod 5%；嚴重者可用 topical cidofovir（nucleotide analog）。

Scabies（疥瘡）

• 多數仍為典型表現；晚期 HIV 較易對 Sarcoptes scabiei 產生嚴重過敏 → 廣泛 scabetic nodules、vesicles、pustules。p.3116
• Crusted scabies：無法控制蟎增殖的晚期 AIDS 病人有發生風險；數千到數百萬隻蟎（免疫正常者 10–15 隻），極具傳染性；厚的灰褐色鱗屑 hyperkeratotic plaques，侵犯 scalp、beard area、palms、soles；可不癢或微癢。
• Crusted scabies 治療：ivermectin 200 µg/kg weekly，最多 7 weeks，合併 topical scabicide 與 keratolytic cream。

Atypical leishmaniasis（非典型利什曼病）

• HIV 與 Leishmania 都寄生於 macrophages、dendritic cells；HIV 使 cytokines 偏向 TH2，損害控制 leishmaniasis 所需的 TH1 反應；Leishmania 活化免疫細胞又提供 HIV 更多標的細胞。p.3116–3117
• 結果：更快進展到 AIDS、viral load 更高；leishmaniasis 更嚴重持久，常見非典型與播散的 cutaneous／mucocutaneous 型（廣泛潰瘍、極難治）；visceral leishmaniasis 風險 100–2320 倍。

7. Infections in Well-controlled HIV（控制良好 HIV 仍需注意的感染）

Staphylococcus aureus

• 各期 HIV 的 S. aureus nasal carriage 都高於一般人，估計 HIV 感染者移生最高可達 30–50%（as high as）。p.3117
• MRSA colonization 約為血清陰性者 3 倍（16.8% vs 5.8%）；community-associated MRSA 感染相對風險 6 倍；MRSA 皮膚軟組織感染復發率 9 個月內最高 50%、3 年 71%。
• 控制良好的 HIV 不是給 systemic antibiotics 的理由：膿瘍多數 I&D、impetigo 用外用抗生素即可；去除鼻腔帶菌、decolonization、長期口服預防仍有爭議。
• McKee：S. aureus 是 HIV 最常見細菌病原，可呈 botryomycosis；HIV 病人菌株常帶 Panton-Valentine leukocidin（嚴重壞死性感染）。McKee p.987–988

Herpes simplex virus（HSV-1、HSV-2）

• 晚期 HIV 的原發與復發 HSV 常（often）較嚴重、較久、較難治，復發較頻繁。p.3117
• Chronic herpetic ulcer >1 month 是 profound immunosuppression 的指標，屬 AIDS-defining condition108-06 111-26。
• Verrucous HSV（herpes vegetans）：少見（uncommon）的 chronic HSV，晚期 AIDS 與控制良好 HIV 都會發生；厚的增生性 vegetative plaques、nodules，可持續數月到數年；多數報告病例對 thymidine kinase–dependent antivirals（acyclovir、valacyclovir）有抗藥性 → 高劑量有時（sometimes）可克服；失敗則改 TK-independent：topical imiquimod、IV foscarnet、cidofovir（topical、intralesional 或 IV）。
• HSV-2 使 HIV 感染風險增加 2–3 倍，在高 HSV-2 盛行區可能佔 HIV 感染的最多 25%（up to）；即使低劑量預防性 acyclovir/valacyclovir，亞臨床發炎仍增加 HIV 標的細胞；共同感染者 HSV-2 增加 HIV viral load 與生殖道 shedding。

Varicella zoster virus（VZV）

• 晚期 HIV 常見非典型 reactivation：recurrent dermatomal HZ、disseminated HZ、chronic HZ；病灶可呈 ecthymatous ulcers、hyperkeratotic papules、vegetative plaques；雖然病人較年輕，postherpetic neuralgia 仍常見。p.3117–3118
• HZ 風險與 CD4 呈反比，但開始 ART 後 6 months 內風險最高（可能是 IRIS）；至少在 <65 歲已治療者，即使 CD4 恢復已久，風險也不會降到同齡一般人；曾有低 CD4 nadir 者較高。p.3118
• HZ live vaccine 可安全用於非中重度免疫抑制者；預防性 acyclovir 400 mg BID 在一 RCT 降低 HZ 風險 62%；acyclovir 抗藥有報告但似乎（appears）罕見。
• AIDS 病人發生 dermatomal HZ 或輕微原發水痘，可口服 valacyclovir 或 famciclovir；播散、內臟侵犯或嚴重併發症 → IV acyclovir 10 mg/kg TID。

Human papillomavirus（HPV）

• ART 降低 AIDS-defining HPV 癌（cervical cancer），但隨壽命延長，HPV 疾病整體負擔可能增加；HIV 各期都有更廣泛嚴重的病灶、清除率較低、治療反應慢；易多型別（含高危型）同時感染，惡性病灶可貌似良性。p.3118
• Oral 與 anogenital condyloma 多由 HPV-6、HPV-11；oral florid papillomatosis 與 giant condyloma of Buschke-Lowenstein 可局部破壞，部分人視為 verrucous carcinoma 變異型。
• 治療：有僅靠 ART 消退的病例報告，但許多病人需針對疣治療；imiquimod、intralesional candida antigen 似乎（appear）安全且可能有效；其他 topical podophyllotoxin、intralesional cidofovir、intralesional bleomycin、interferon、CO2 laser、PDT。
• Acquired epidermodysplasia verruciformis：先天 HIV 兒童，也見於控制良好成人；像 verruca plana 或 tinea versicolor 的扁平丘疹，對 beta HPV（HPV-5、8、9）易感；治療困難，topical cidofovir、imiquimod、oral retinoids、IFN-α + ribavirin 成效不一（mixed success）。
• McKee：plane warts 與 EV-like lesions 見於 HIV 兒童與青少年；cervical、vulvar、anal、penile CIS 與 invasive SCC 是重要且可能（potentially）可藉疫苗預防的問題。McKee p.988

Syphilis（梅毒）

• HIV 病人應篩檢其他 STDs（chlamydia、gonorrhea、syphilis、chancroid 等）。p.3118
• HIV 合併梅毒較易出現 multiple primary chancres、longer-lasting chancres115-07、較嚴重的二期梅毒（lues maligna、condyloma lata），以及早期進展為 neurosyphilis。
• 考慮 lumbar puncture：晚期 HIV 新診斷梅毒；或控制良好 HIV 但梅毒分期不明，或 RPR titer ≥1:32。p.3118
• HIV 增加一、二期梅毒單劑 IM penicillin 的治療失敗風險，但治療指引與 HIV 陰性者相同（替代方案沒有更有效）115-07；藥物疹與 Jarisch-Herxheimer reaction 較常見。p.3118–3119
• 血清檢查較不可靠：二期梅毒可因抗體延遲產生或 prozone phenomenon（titer 過高干擾檢驗）而 nontreponemal test（RPR、VDRL）偽陰性。p.3119
• 雙向影響：梅毒似乎（appears）對 HIV 的疾病進展與傳染力有不良影響（adversely impact），並與 CD4 下降、HIV viral load 上升相關。
• McKee：CDC 2014 年資料，約 40% 梅毒診斷者合併 HIV。McKee p.988

一、二期重疊與治療後追蹤頻率屬 ch170 Syphilis 內容，本章未寫。

8. Kaposi Sarcoma（卡波西肉瘤）

• KS 是由 human herpesvirus-8（HHV-8） 引起的血管與淋巴管腫瘤102-49 107-39 115-50；subtypes：AIDS-related、classic/Mediterranean、endemic African、transplant-associated。p.3119
• AIDS-related KS 是 AIDS-defining malignancy111-26；HIV 流行初期，KS 是最早被注意到的 opportunistic sequela 之一，當時也常是 HIV/AIDS 的初始表現（was a frequent presenting sign）。
• ART 後美歐發生率下降，但在 sub-Saharan Africa 仍是最常見 HIV 相關癌症之一：HIV 感染者中發生率 164–334 / 100,000 person-years（與美國 prostate cancer 發生率相當）。
• 新族群：ART 中已 virologic suppression、過去無 KS 卻新發生 KS（不同於 unmasking IRIS），皮膚科醫師站在辨識此族群的最前線（at the forefront）；ART 降低但無法使發生率歸零。
• Diagnosis：臨床外觀 + 切片，即使資源不足也強烈建議組織確認；組織不確定時可用 anti-latency-associated nuclear antigen（LANA） 染色確認 HHV-8。p.3119
• DDx：其他血管病灶、PIH、scar；oval plaques 可像 LP、PR、syphilis、psoriasis；violaceous 病灶可像 LP、psoriasis、LSC、acroangiodermatitis、stasis dermatitis；特別重要（of particular importance）的是 bacillary angiomatosis 可模仿 KS（未切片誤診可能導致不必要化療且預後差）。
• Prognosis：sub-Saharan Africa 即使有 ART 存活仍差，推測至少部分與晚期才診斷有關（較新研究：非洲 KS 病人 69–86% 診斷時已晚期）；皮膚科醫師可協助早期診斷：辨識皮膚病灶，並詢問可能提示全身侵犯（systemic involvement）、值得進一步檢查的症狀，如不明原因 GI bleeding 或非結核的持續咳嗽106-14。p.3120

Table 168-4（WHO 2014），p.3120；WHO 指引比 AIDS Clinical Trials Group staging 多納入功能狀態（吞嚥、行走困難）。

• 局部輔助治療：radiation；intralesional bleomycin、vincristine、vinblastine；topical imiquimod、alitretinoin gel。p.3120
• IRIS 時用 systemic corticosteroids，KS 是例外：可能使 KS 預後更差。p.3124

McKee 補充

• HHV-8（KS-associated herpesvirus）DNA 存在於所有類型的 KS106-14 115-50；發病前即可有血清感染證據；HHV-8 也與 multicentric Castleman disease、primary effusion lymphoma 相關。KS 被歸為 low-grade malignant vascular tumor，但多數證據偏向 reactive（多數晚期病例為 oligoclonal）；最可能（most likely）源自內皮細胞，尤其 lymphatic endothelium。McKee p.1848
• Classic：最常見於老年男性、好發 distal extremities、Mediterranean 與 Jewish 族群；內臟少、黏膜罕見，病程 indolent，但 NHL 風險較高。McKee p.1848
• AIDS-related：年輕成人、多為男性，常廣泛快速播散，皮膚（尤其軀幹與四肢）與黏膜常大量侵犯106-14；圖例有眼眶下與鼻部紫色斑塊；ART 後發生率大減；可為 IRIS 表現，也可發生於 HIV 合併慢性 lymphedema。McKee p.1849
• Immunosuppression-associated：罕見，見於接受免疫抑制治療者，尤其腎臟移植後；多 indolent 但偶爾 aggressive106-14；停止或減少免疫抑制有時可消退；局部注射類固醇或 topical tacrolimus 也可誘發；sirolimus 雖可能誘發復發，但數例在使用後完全消退。McKee p.1849
• African：sub-Saharan Central Africa，佔當地惡性疾病最多 10%；中年男性四肢（indolent）與幼童淋巴結／內臟（多致命）兩亞群。McKee p.1849
• McKee ch19：extracutaneous KS 見於 50%，且可在沒有皮膚病灶時發生106-14。McKee p.988

9. HPV-induced Dysplasia, Lymphomas & Other Cancers（其他惡性腫瘤）

HPV-induced dysplasia and SCC（HPV 相關分化不良與鱗狀細胞癌）

• Anal HPV：HIV 陰性 MSM 40–60%，HIV 陽性 MSM 最高 94%；女性 HIV 陰性 42%、陽性最高 76%。p.3120
• Invasive anal cancer 相對風險（age-、sex-、race-standardized）：HIV 男性相對於 HIV 陰性男性 37.9、HIV 女性相對於 HIV 陰性女性 6.8；HIV 感染者 invasive cervical cancer RR 5.8。
• Anal/genital condyloma 提示 HPV 感染，需進一步篩檢；perianal Bowen disease 或 invasive SCC 可表現 pruritus、mass、bleeding、pain。
• HPV vaccine（quadrivalent 或 nonavalent）：HIV 陽性女性 9–26 歲、男性 9–21 歲（22–26 歲未接種者也應接種）；疫苗不能取代篩檢。
• Anal cytology（New York State AIDS Institute）：baseline 與每年，對象為所有 HIV 陽性 MSM、有 anogenital condyloma 病史者（男女）、cervical/vulvar 病理異常的 HIV 陽性女性；IDSA 另加有 receptive anal intercourse 史的女性；也有人主張所有 HIV 病人 30 歲起篩檢。皮膚科可協助 perianal 視診。
• 化放療反應與局部控制和 HIV 陰性者似乎（appear）相似，但整體存活低於一般族群的 anal cancer 病人（可能因共同感染與共病）。p.3120–3121

Cutaneous lymphomas（皮膚淋巴瘤）

• ART 時代 lymphoma 風險至少為一般人 11–15 倍，ART 前可能高達 352 倍；NHL 發生率下降，且越來越多發生於較高 CD4。p.3121
• 風險增加：CD30+ anaplastic large-cell lymphoma、diffuse B-cell lymphoma、plasmablastic lymphoma（幾乎只見於 AIDS，可能（may）表現於口腔黏膜）；mycosis fungoides 的表現與處置則和一般人相似。
• 皮膚表現差異大；primary cutaneous lymphoma 曾被描述為單一 nodule 或 tumor，可潰瘍；靠切片與 IHC 診斷，需區分 primary cutaneous 與 systemic lymphoma。
• HIV 病人的 primary cutaneous lymphoma 傾向 aggressive，存活常 <1 year（相對地，HIV 陰性者的 primary cutaneous lymphoma 通常比 systemic lymphoma 病程較 indolent、預後較好），常死於 sepsis 等免疫抑制併發症；曾有轉移報告，尤其 CD30+ ALCL。
• 無治療指引：部分亞型若適合可切除合併局部放療；文獻建議化療合併 ART 且 HIV 控制良好時使用（曾試 CHOP、Adriamycin 與 vincristine 單方）；HIV 控制後自行消退亦有報告。
• McKee：AIDS 相關 NHL 多為 B-cell（DLBCL、Burkitt、plasmablastic）；primary skin involvement 罕見，但可有 nodal 或 visceral NHL 的次發皮膚播散；MF 罕見，須與 HIV 的 benign epidermotropic CD8+ T-cell infiltrate 區分。McKee p.989

Other nonkeratinocyte cancers（其他非角質細胞癌）

• Merkel cell carcinoma 與 appendageal carcinoma 發生率增加。p.3121
• Melanoma 發生率只輕度增加：ART 時代、校正種族的 meta-analysis RR 1.50（95% CI 1.12–2.01）105-20。
• 兒童 HIV：smooth muscle tumors 是第二常見惡性腫瘤，有皮膚變異型。
• McKee：HIV 病人 NMSC 與 melanoma 發生率較高，melanoma mortality 增加；CD4 <200 或未持續抑制病毒者 oropharyngeal SCC 風險增加；HIV 男性皮膚 Merkel cell polyomavirus DNA 盛行率增加，被認為是 MCC 增加的原因；AIDS-defining malignancies：invasive cervical carcinoma、KS、NHL。McKee p.988

10. Inflammatory Dermatoses in HIV（HIV 相關發炎性皮膚病）

本章 seborrheic dermatitis（盛行率與嚴重度隨免疫抑制惡化而增加）、PPE（CD4 明顯低於無 PPE 者）、EF（與低 CD4 及 advanced immunosuppression 相關）、psoriasis（可隨合併 HIV 感染的嚴重度而加重）都和免疫狀態有關115-50；PPE 與 EF 的主力治療是 ART，moderate–severe psoriasis 也以 ART 為 first-line。p.3121–3124

Psoriasis（乾癬）

• 美國大型研究：HIV 與 psoriasis 盛行率無關；美國研究中 plaque psoriasis 仍是 HIV 最常見型；sub-Saharan Africa 小型研究則以 erythroderma 最常見。p.3121–3122
• 應懷疑合併 HIV：rupioid psoriasis、sebopsoriasis、reactive arthritis 合併 keratoderma blennorrhagica、急性發作的嚴重 psoriasis、原有 psoriasis 嚴重惡化、同一病人多種形態。p.3122
• 切片角色較大：嚴重或非典型多，且需排除 lymphoma、tinea、secondary syphilis。嬰兒 HIV psoriasis 可像或合併 diaper rash。
• Paradox：psoriasis 是 T cell 疾病，HIV 破壞 T cell 卻曾被觀察到使其惡化；有時（sometimes）在病程晚期嚴重免疫抑制時才出現，也可在 severe AIDS 臨死前消退。
• Treatment：mild → emollients、vitamin D analogs、topical steroids（含 ritonavir 或 cobicistat 時高效類固醇要小心）；moderate–severe → phototherapy（權衡光敏感與皮膚癌風險）、acitretin（second-line 或合併光療）；ART 也是 moderate–severe 的 first-line，可單獨使用（因 psoriasis 可能（can）隨合併 HIV 感染的嚴重度而加重）115-50；注意 IRIS 惡化。
• Refractory：methotrexate、cyclosporine（需快速反應時）、hydroxyurea；TNF-α inhibitors 需非常謹慎（加重免疫抑制；biologics 增加 JC virus 引起 PML 風險）。
• McKee：發生率似乎（does not appear to）不超過一般人（HIV 病人 1–3%），可能（may）是 HIV 的第一線索，晚期可能緩解，也可能隨免疫抑制惡化；HLA-Cw*0602 較常見；一研究顯示 CD4 <200 與 psoriasis 發生相關。McKee p.978–979

Seborrheic dermatitis（脂漏性皮膚炎）

• 一般人盛行率約 3–5%；HIV 最高 83%，盛行率與嚴重度都傾向（tend to）隨免疫抑制惡化而增加115-50。p.3122
• 可嚴重廣泛（20 例 HIV 病例系列，美國、Botswana、南非）：scalp、axillae、groin、flexural extremities，厚而油膩的黃色頭皮鱗屑，常合併細菌感染，可超出脂漏分布，有時（sometimes）進展為 erythroderma。
• 常對標準治療無效、易復發；ART 本身可能（may）改善 seborrheic dermatitis，或幫助其對其他治療的反應。主力：topical/systemic antifungals、topical/oral steroids、需要時 oral antibiotics；ketoconazole 對 Malassezia furfur 的活性可能優於 fluconazole、itraconazole（主要是實驗室證據）。p.3122–3123
• WHO：topical ketoconazole first-line，嚴重或無效加 topical corticosteroids；常需長期治療。p.3123
• McKee：HIV 最常見的皮膚病，最多 85%，常（often）早期出現，也可能代表疾病進展；線索包括發炎與角化明顯、像 psoriasis 的鱗屑斑塊、色素變化、cradle cap 外觀、突然發作或急性惡化；與 AIDS dementia／CNS 疾病的關聯曾記錄於 20% AIDS 病人。McKee p.977–978

Papular pruritic eruption（PPE）

• 熱帶與亞熱帶常見，盛行率依地區而異，成人最高可達 46%、兒童 42%。p.3123
• 癢、對稱的丘疹，偏好 distal extremities，也可在臉與軀幹；通常不侵犯 palms、soles、黏膜。
• DDx：scabies、eosinophilic folliculitis、papulonecrotic tuberculid、drug eruption。
• 機轉不明，推測（proposed）為在 HIV 背景下對 arthropod assault 的 hypersensitivity 及／或 recall reaction；PPE 病人 CD4 明顯低於無 PPE 者115-50；與開始 ART 時較高 viral load 相關（獨立於 CD4）。
• Treatment：ART 是主力（可消退）；一研究中開始 ART 後 13% 惡化（可能為 IRIS）；WHO：oral antihistamines + topical steroids；其他曾試用且有部分成效：pentoxifylline、oral promethazine；防蚊措施。
• McKee：3–5 mm 堅實、分散的 urticarial papules，據稱（said to）盛行率 10–50%，與晚期疾病相關；癒後色素沉著，可出現 prurigo nodularis-like 病灶；周邊 eosinophilia 常見。McKee p.982

Eosinophilic folliculitis（EF）

• EF 有 HIV-associated、infancy-associated、classic 等型；HIV-associated EF 盛行率（美國與亞洲研究）4–19%。p.3123
• 低 CD4 與 advanced immunosuppression 與 EF 發生相關108-06 110-09 115-50（Table 168-1 列於 CD4 <200 欄）。p.3123；p.3108
• Follicular pruritic papules 與 pustules，偏好中線：face、neck、scalp、trunk、proximal extremities108-17 113-25；與 PPE（distal extremities）相反。p.3123
• 分布與形態像 acne；癢、在低 CD4 或開始 ART 後突然出現，較支持 EF 而非 acne。
• Treatment：ART 是主力；EF IRIS 應繼續 ART；其他 oral itraconazole、oral isotretinoin、phototherapy。WHO：評估 ART 之外，依序 (a) oral antihistamine → (b) topical steroids → (c) oral itraconazole → (d) permethrin 5% 塗抹腰部以上110-09。p.3123
• McKee：HIV-EF 為慢性癢性、分散 urticarial follicular papules，分布在 trunk、head and neck、proximal extremities，偶有小膿疱；周邊 eosinophil 增加與 serum IgE 上升有報告110-09 113-25；與晚期 HIV 相關，可為 IRIS 表現；幾乎只見於成人。McKee p.983
• McKee（Ofuji disease）：classic EPF 主要見於日本人與華人，好發 seborrheic regions（臉、背）108-17，環狀或匐行擴散；檢驗有 leukocytosis 合併 hypereosinophilia108-17 110-09，IgE 可上升；HIV-EF 一定癢，Ofuji disease 只有偶爾（occasional）病人會癢。McKee p.706

其他型 EF 見 ch40。

11. Histopathology（病理，McKee 補充為主）

Acute HIV exanthem

• CD1a+ Langerhans cells 明顯減少；表現 HIV-p24 的 Langerhans cells 緊鄰 cytotoxic T cells；dendritic cells 是可能的病毒儲存處。McKee p.977
• 非特異：早期 macular／papular 病灶只有真皮發炎、無表皮變化；進展後 confluent parakeratosis、keratinocyte necrosis 合併 satellite lymphocytes；basal vacuolar change、keratinocyte ballooning、exocytosis、colloid bodies、pigment incontinence 則不一定出現（variably present）；perivascular、periadnexal、interstitial lymphohistiocytic infiltrate，以 CD4+ T cells 為主。需靠 seroconversion 病史與藥物性 interface dermatitis、lichenoid photoeruption 區分。

Seborrheic dermatitis 與 psoriasis

• HIV-SD：與一般 SD 相同（follicular ostia parakeratotic mounds、規則 acanthosis、輕度 spongiosis），AIDS 特有：spotty keratinocyte necrosis、leukocytic exocytosis、dermal perivascular plasma cells、focal leukocytoclasis。McKee p.978
• HIV-psoriasis：與 psoriasis vulgaris 相似，但真皮浸潤 T cells 較少、plasma cells 明顯較多。McKee p.979

PPE vs EF

McKee p.982–983。

Kaposi sarcoma

• Patch stage：真皮血管輕度增加、與表皮平行，dissect collagen、包圍附屬器與既有血管（promontory sign），周圍 lymphocytes、plasma cells、hemosiderin、紅血球外滲；像 granulation tissue，最難診斷。McKee p.1850
• Plaque stage：全層真皮血管增生，血管周圍出現 eosinophilic spindle cells，邊界不清。McKee p.1851
• Nodular stage：界線較清楚的 spindle cell mass，夾雜無內皮的 slit-like spaces 含紅血球，橫切呈 sieve-like；spindle cells CD34+、CD31+，focal actin+；vascular spaces D2-40+（lymphatic lineage）。McKee p.1851–1853
• Hyaline globules（可能是退化紅血球）：diastase-resistant PAS+、Masson trichrome 鮮紅；所有型別都有，nodular 最明顯。McKee p.1853
• HHV-8 LANA-1 單株抗體 IHC 是診斷與鑑別的重要工具（其他血管腫瘤通常陰性）；極少數（exceptional）IHC 陰性者需以 PCR 確認。HIV 病人單一切片可同時有 KS 與 cryptococcosis、TB、MAI。
• Histologic DDx：acroangiodermatitis、aneurysmal fibrous histiocytoma、progressive lymphangioma、tufted angioma、targetoid hemosiderotic hemangioma、spindle cell hemangioma、kaposiform hemangioendothelioma、angiosarcoma（內皮 atypia 與 multilayering 較明顯）。

Bacillary angiomatosis

• Lobules of capillaries，內皮細胞突出、常呈 cuboidal，散布 neutrophils 與 leukocytoclasis 及紫色顆粒狀菌團；以 Warthin-Starry 最易辨識，Giemsa 亦可用，另有 PCR 方法。McKee p.875
• 表淺病灶呈 polypoid、epidermal collarette（像 pyogenic granuloma）；可有 pseudoepitheliomatous hyperplasia。
• 與 KS 區分：BA 周邊雖可有 spindled endothelial cells dissect collagen，但沒有 hemosiderin 與 hyaline globules。

Oral hairy leukoplakia

• Parakeratosis（表面略 shaggy）；Candida hyphae 見於 80%（通常無 spongiotic pustules）；角質下方一帶 vacuolated、ballooned cells，核內 Cowdry type A amphophilic inclusions，染色質貼核膜呈 beaded effect；ISH 可見 keratinocyte 核內 EBV。McKee p.430
• DDx：chronic bite keratosis 也有 keratinocyte edema，以 EBV 證明區分。McKee p.430

Mycobacteria 與其他

• M. tuberculosis：可為 noncaseating、caseating granulomas，或無 granuloma；M. avium complex：多為 nongranulomatous，neutrophils、大量 foamy macrophages、lymphocytes、plasma cells、eosinophils；M. kansasii 可呈像 histoid leprosy 的 spindle cell「proliferative」病灶。McKee p.988
• Bacterial folliculitis：毛囊上皮內膿性滲出，周圍 lymphohistiocytic infiltrate。McKee p.987–988

12. Other HIV-associated Dermatoses（McKee 補充）

13. Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome（IRIS，免疫重建發炎症候群）

• 免疫重建後，先前未辨識或耐受的抗原可能（may）引發強烈免疫反應；最多 20% 接受 ART 者發生，通常在開始 ART 後 2–3 months 內。p.3124
• Unmasking IRIS：ART 後才出現先前未被發現的疾病；paradoxical IRIS：已知疾病在 ART 後惡化。
• 可 flare 的發炎性疾病：EF、drug reactions、sarcoid、connective tissue disorders、AIDS-related lymphoma、NHL、神經疾病；感染：mycobacteria（TB 與 NTM）、HSV、VZV、Cryptococcus、HBV、HCV、molluscum、PML virus、CMV。
• Risk factors：開始 ART 前 CD4 較低（數值或百分比）與 HIV RNA 較高；年輕、男性；治療 opportunistic infection 到開始 ART 間隔較短；viral load 快速下降。
• Diagnosis：臨床診斷；需有 AIDS 且治療前 CD4 低、ART 有病毒學與免疫學反應、與開始 ART 有時間關聯；unmasking IRIS 須有理由相信病原在 ART 前就存在；需與不遵從 ART、抗藥性、tachyphylaxis 區分。

Table 168-5，p.3124。

• 多數 self-limited；影響遵從性的明顯皮膚反應可給 prednisone 最高 1 mg/kg、快速減量；KS 例外（全身類固醇可能使結果更差）。罕見情況下（rarely），若侵犯中樞神經結構可能致命。p.3124
• 最重要的或許（perhaps）是繼續 ART 並衛教病人；molluscum、PPE、EF 的 IRIS 原文建議如此處理；有人主張「放慢」免疫重建，只有危及生命時才停 ART。
• McKee：IRIS 風險隨 CD4 nadir 越低越高，可在開始 ART 後數週到數月發生；Table 19.1 列出 IRIS 相關皮膚感染（BA、cryptococcus、HSV、HZ、KS、leprosy、MC、secondary syphilis、talaromycosis、warts 等）與非感染性疾病（acne、EF、EED、LE、PPE、psoriasis、sarcoidosis、seborrheic dermatitis、Sweet syndrome 等）。McKee p.989

14. Human T-Lymphotropic Virus-1（HTLV-1）

Epidemiology & transmission（流行病學與傳染）

• 第一個被發現的 retrovirus；估計（thought to be）全球 >20 million 感染；southern Japan 最高（最高 37%），另見 equatorial Africa、Caribbean（Jamaica 5%）、South America（Brazil >2.5 million）。Central Africa 另有 HTLV-2、HTLV-3、HTLV-4 報告，但只有 HTLV-1 確定與人類疾病相關。p.3125
• Mother-to-child 效率 20%，主要經 breastfeeding（5% 在子宮內或周產期）；其他：sexual（男傳女最常見）、輸血、IV drug use、器官移植；IV 途徑被認為（considered）效率最高。Seroconversion 可長達 65 days。
• 持續感染 CD4+ lymphocytes，但 >90% 為無症狀帶原；從感染到發病可長達 60 years。
• HTLV-1 病人合併 HIV 的比例不明確，估計約 12.5%；觀察到合併 HTLV-1 的 HIV 病人 CD4 高於配對的 HTLV-1 陰性 HIV 病人，但在相同 CD4 下臨床 HIV 病程較晚期。

Clinical features（臨床表現）

• 最重要的皮膚表現：infective dermatitis 與 cutaneous adult T-cell leukemia/lymphoma（ATL）；無症狀帶原者也可見 atopic dermatitis、seborrheic dermatitis、crusted scabies、dermatophytosis、ichthyosis。p.3125
• Infective dermatitis：最常見於 Jamaica、Brazil 等高盛行熱帶地區，常為高 viral load 者；通常（usually）為兒童與青少年；像 seborrheic dermatitis 的頑固復發性 eczematous dermatitis 合併 blepharoconjunctivitis；scalp、neck、intertriginous areas；眉旁 periorbital 脂漏性丘疹、少數 retroauricular fissuring；rhinorrhea、bacterial pustulosis、鼻腔 Staphylococcus 與 Streptococcus 帶菌率高，分泌物常有惡臭；顯著 TH1 反應、可劇癢。
• ATL：<5% 帶原者發生；4 種 systemic subtypes：acute（暴發型，預後差，皮膚以 papules、nodules 浸潤最常見）、chronic 與 smoldering（較少見，像 mycosis fungoides，可 papulosquamous、nodular 或 erythrodermic）、lymphomatous。
• HTLV-1–associated myelopathy/tropical spastic paraparesis：與輸血傳染相關；ATL 則與哺乳傳染相關。

Diagnosis & DDx（診斷與鑑別）

• Infective dermatitis：通常以流行區頑固濕疹 + 血清 HTLV-1 確認診斷；病理少需要、且非特異。p.3125
• ATL：主要以 anti–HTLV-1 抗體診斷（ELISA 初篩、常以 Western blot 確認）、PCR 證明 proviral DNA insertion；ATL cells（flower cells） 有幫助，皮膚中可 CD25+ 或 CD25−。
• Infective dermatitis DDx：seborrheic dermatitis、atopic dermatitis、folliculitis、contact dermatitis、ichthyosis、xerosis、impetigo；皮膚 ATL 需以病理區分其他 CTCL、psoriasis、nummular eczema、罕見 sarcoid。p.3126

Treatment & prevention（治療與預防）

• Infective dermatitis 無法治癒（not curable）、慢性復發；trimethoprim-sulfamethoxazole 是首選（治療 staphylococcal infection 並改善濕疹，常作為診斷性治療）；高效外用類固醇與 immunomodulators 控制症狀。p.3126
• ATL 預後極差（尤其 acute，迅速對多種化療抗藥）；chronic 與 smoldering 型皮膚病灶可用 superpotent topical steroids、intralesional steroids、intralesional chemotherapy。p.3126–3127
• 無疫苗 → 篩檢最重要；血清陽性者建議 cesarean section、避免哺乳與 cross-feeding、安全性行為、IV drug user 諮詢。p.3127