Ch.176 Leishmaniasis and Other Protozoan Infections 利什曼病與其他原蟲感染

1. Overview of Protozoan Infections（原蟲感染總論）

• Protozoa：zoonotic、eukaryotic 單細胞生物，有細胞膜，與細菌不同之處是有 nucleus；大小 10 µm 到 >50 µm，常可在各種組織（e.g. stool、體液）中找到。p.3223
• 部分（a number of）原蟲可造成嚴重病程，尤其是作為 opportunistic disease 的病因（e.g. HIV/AIDS 病人）；治療常困難，目前尚無疫苗等預防方式。p.3223
• 主要以皮膚表現的：leishmaniasis、trichomoniasis、（罕見）amebiasis、rhinosporidiosis；其餘原蟲感染只伴隨（暫時性）皮膚表現。p.3223

Table 176-1，p.3224。

2. Leishmaniasis: Epidemiology（利什曼病：流行病學）

• 與 malaria、dengue 並列，是第三常見的 vector-borne infectious disease。每年約 1.6 million 新病例：VL 約 200,000–400,000、CL 約 700,000–1.2 million；目前全球約 12 million 人感染。p.3223
• WHO 將其列為 neglected tropical disease；流行於 90 個國家，主要在熱帶與亞熱帶（不含 Australia 與 Southeast Asia）。p.3223
• CL：約各 one-third 分布在 the Americas、Mediterranean basin、western Asia（Middle East 到 Central Asia）；病例最多的 10 國（Afghanistan、Algeria、Brazil、Colombia、Costa Rica、Ethiopia、Iran、Peru、Sudan、Syria）佔 70–75%。p.3224
• VL：>90% 發生在 6 國（Bangladesh、Brazil、Ethiopia、India、South Sudan、Sudan）。MCL：近 90% 在 Bolivia、Brazil、Peru。p.3224
• 疾病分布與其 vector sand fly 的分布強烈相關112-20；非流行區常是旅客回國後才被發現。p.3225
• HIV 共感染：HIV 感染者 parasitemia 期較長，人類可能也成為 reservoir；這可能解釋部分 HIV/Leishmania 共感染多的地區（e.g. Southern Europe）病例增加。p.3225

McKee 補充：估計 12 million 人受影響（102 個國家地區）、每年最多 1.2 million 新病例，約 400 000 為 VL；leishmaniasis 是僅次於 malaria 的第二大原蟲相關死因（每年約 20 000–30 000 死亡）；也可能是 HIV/AIDS 病人接受 ART 後的 IRIS 表現。McKee p.916

3. Leishmaniasis: Parasite, Reservoir & Vector（病原、宿主與病媒）

Parasite & life cycle（病原與生活史）

• Genus Leishmania：phylum Sarcomastigophora、order Kinetoplastida、family Trypanosomatidae；兩個 subgenera：Leishmania 與 Viannia。p.3225
• >20 種對人致病，由受感染的 female phlebotomine sand fly 叮咬傳播；也有 venereal、vertical、輸血、針具傳播的報告。p.3225
• Dimorphic：sand fly 腸道或培養中為 promastigote（紡錘形、單一前端鞭毛、可動，10–20 µm）；進入宿主被 macrophages 與 neutrophils 吞噬，在 phagolysosome 低 pH 下轉為 obligate intracellular、卵圓、不動的 amastigote（2–6 µm），有較大的 basophilic nucleus 與位於失去鞭毛基部的棒狀 kinetoplast。p.3225
• Sand fly 吸血吃進 amastigotes → 胃中轉為 promastigotes → 在腸道以 binary fission 增殖 → 數天內到 esophagus 與 salivary glands，變成具感染力的 metacyclic promastigotes，下次叮咬時注入皮膚。p.3225

Reservoir host（保存宿主）

• 大多為 zoonotic；主要 reservoir：great gerbil、fat sand rat、Meriones spp. 等 rodents，以及 dogs、opossum、sloths 等。p.3225–3226
• Anthroponotic（人是主要 reservoir）：L. donovani 引起的 VL，及部分 L. tropica strains 引起的 Old World CL。p.3226

Insect vector（病媒）

• Female phlebotomine sand fly，屬 order Diptera、suborder Nematocera；三個 genera：Phlebotomus（Old World）、Lutzomyia 與 Psychodopygus（New World）112-20，約 70 種為病媒。p.3227
• 推測因 globalization 與 global warming，近年擴散到 northern Europe 等地區。p.3227
• 只有 female 吸血；壽命約 40 days；pool feeders（以寬口器撕開皮膚，吸取聚積的血）。p.3227
• 體小（<3 mm）、不會飛離繁殖地太遠；多在 crepuscular 或 nocturnal（宿主睡覺時）活動；白天休息，在陰暗、涼爽、潮濕、富含有機物處產卵（rodent burrows、鳥巢、牆縫）。p.3227
• Exophilic、exophagic（偏好在戶外休息與吸血），因此室內噴藥的控制效果有限。p.3227

Table 176-2，p.3226。Old World 的 Vector 欄只在首列寫 Phlebotomus，其餘列空白。(L.) = subgenus Leishmania，(V.) = subgenus Viannia。

4. Leishmaniasis: Pathogenesis（致病機轉）

• 結果取決於被吞噬的 amastigotes 的命運；寄生蟲干擾 macrophage 訊號傳遞、kinases、transcription factors 與基因表現，降低產生 leishmanicidal substances 的能力，並妨礙 dendritic cell 活化、遷移與分泌 Th1 cytokines。p.3227
• Sand fly saliva 越來越被認為是致病的重要因素：含 vasodilators、anticoagulants、immunomodulators，可能增加接種量與未曾暴露者的病灶直徑；可能把 L. infantum 疾病的免疫反應由 Th1 轉向 Th2。暴露後產生 antisaliva antibodies 可能解釋流行區易感性隨年齡下降。p.3227–3228
• Promastigote virulence factors：lipophosphoglycan 與 gp63；lipophosphoglycan 明確參與 L. major 疾病，但 L. mexicana 沒有。p.3228
• Viscerotropic species 可能因治療轉為 dermotropic（如 PKDL）；classically dermotropic 的 L. tropica 也可能造成 visceral disease。p.3228
• Host factors：malnutrition、immunosuppression、genetic background。p.3228

• 總結：T-cell immunity 在 LCL intact、DCL defective、MCL pathologically exuberant。p.3228
• Regulatory T cells 與產生 IL-17A 的 Th17 cells 也影響易感性；多數 parasite-specific T cells 歸巢到感染處，周邊血 cytokine profile 可能無法反映實際免疫狀態。p.3228
• Humoral immunity 似乎參與 opsonization，但對病程幾乎沒有影響；高 anti-leishmanial IgG titer 較與 chronic、non-healing、visceral disease 相關。p.3228
• HIV 共感染使 leishmaniasis 更嚴重，也使 HIV 結果變差；malaria 等共感染也會影響病程。p.3228

5. Leishmaniasis: Clinical Forms（臨床型態）

四大人類疾病：localized cutaneous（LCL）、diffuse cutaneous（DCL）、mucocutaneous（MCL）、visceral（VL）；哪一型主要取決於 Leishmania species 與宿主免疫狀態的交互作用。p.3223

Table 176-3，p.3228。

Old World LCL

• LCL 佔所有新病例 50–75%，是最輕微、在 Old World 最常見的型態；所有 Leishmania species 都可造成。p.3228
• 別名：Aleppo boil、Baghdad boil、Oriental sore、Delhi boil、Biskra button、Kandahar sore 等；主要由 L. major、L. tropica、L. aethiopica，較少 L. infantum 引起。p.3228
• 紅色丘疹 → 數週內長成 nodule/plaque，常潰瘍結痂；特徵為 “volcanic” noduloulcerative 型態：無痛、crateriform ulcer、rolled margin、necrotic base，常覆蓋黏著的痂。p.3228
• 兩大型：moist type（主要 L. major）與 dry type（主要 L. tropica），可在同一病人共存；另有 “iceberg nodules”、eczematoid、psoriasiform、erysipeloid、zosteriform、paronychial、chancriform、annular、palmoplantar、verrucous、keloidal 等表現。p.3228–3229
• L. major：傾向多發、濕性、似 furuncle 的潰瘍，伴 lymphadenopathy。p.3229
• L. tropica：病灶較少、主要在臉，無淋巴結侵犯；約 10% 在原病灶附近復發。p.3229
• L. infantum（兒童 Mediterranean VL 病原）：可能在成人造成 self-limited 皮膚病，罕見潰瘍。p.3229
• L. aethiopica：可能與 L. tropica 相似，但演變成 DCL 的風險較高（最多 20%）。p.3229
• Species 無法靠臨床判斷，需 biochemical/molecular techniques。可能出現 satellitosis、regional lymphadenopathy、sporotrichoid lymphatic spread、局部 hypoesthesia；成熟病灶可能呈長形、與皮紋平行。p.3229

McKee 補充：wet type（L. major）潛伏期短（2 weeks）、鄉村、似 suppurative folliculitis，3–12 個月 cribriform scarring 癒合；dry type（L. tropica）潛伏期較長（2 months）、多見於都市（mostly urban）、褐色結節，12 個月以上結疤癒合。McKee p.916

New World LCL

• 別名：chiclero ulcer、uta、pian bois、bay sore 等；主要由 L. mexicana 與 L. (V.) braziliensis complexes 造成；暴露部位單一潰瘍最常見；癒合後留下中央薄而蒼白、邊緣色素沉著的特徵性疤痕。p.3230
• L. mexicana 或 L. (V.) guyanensis 只造成皮膚病；L. (V.) braziliensis 與 L. (V.) panamensis 可能有 40–80% 進展為 MCL。p.3230
• L. mexicana 病灶約 50% 在 3 months 內癒合；L. braziliensis 病灶持續更久，常伴 lymphadenopathy。Sporotrichoid spread 在兒童與免疫抑制者較常見。p.3230–3231
• Chiclero ulcer：L. mexicana 造成墨西哥與中美洲林業工人耳廓的慢性殘毀性感染，主要病媒 Lutzomyia flaviscutellata。p.3231
• Brazil 常侵犯下肢（Bauru ulcers）；Uta（Andean form）由 L. braziliensis 引起，主要侵犯兒童暴露部位，主要病媒 Lutzomyia peruensis。p.3231

Complications & other forms of LCL（LCL 併發症與其他型）

• Secondary bacterial infection 常見；另有永久疤痕、毀容、social stigma；曾報告外傷、刺青、手術後 autoinoculation 或 koebnerization。p.3231
• AIDS 與其他免疫抑制增加 mucocutaneous／visceral dissemination 與治療後復發的風險。Disseminated CL：非相鄰部位 >10 個 pleomorphic lesions。p.3231
• 多數 LCL 在 1 year 內自癒（acute LCL）；超過 1 年稱 chronic LCL，病灶較大，因病理上蟲體稀少而診斷可能困難。p.3231
• Leishmaniasis recidivans：罕見的 chronic LCL，佔 LCL 3–10%；Old World 多為 L. tropica，New World 較少見（L. braziliensis 等）；在已癒合或部分癒合病灶邊緣出現紅色脫屑丘疹，常呈 apple jelly 外觀；通常發生於 hyperactive T-cell immunity 與低抗體 titer 的情況。p.3231
• 多數 recidivans 被認為是潛伏感染再活化（最多可在表面痊癒後 15 years），誘因如外傷或 topical corticosteroids，而非不同 strain 再感染；未治療的原發 LCL 約 6% 發展為 recidivans。p.3231
• Lupoid leishmaniasis：病因與臨床類似 recidivans，但不是復發病灶；好發於臉，可能像 lupus vulgaris 或 DLE；無分子鑑定時診斷可能延誤數年而致殘毀。p.3231–3232
• Leishmanid：acute LCL 或 recidivans 時的 id reaction，瀰漫、無症狀、對稱的丘疹；通常在 8 weeks 內消退；可在治療中出現，不是停止治療的理由。p.3233

McKee 補充：recidivans 發生於 3–10% 病人，Montenegro test 幾乎都強陽性；lupoid form 是對極少蟲體的 exaggerated tuberculoid response（很像 lupus vulgaris），以 Montenegro test 陽性與其他 tuberculoid 疾病區分。McKee p.917、p.919

Diffuse cutaneous leishmaniasis（DCL）

• 又稱 pseudolepromatous leishmaniasis：cell-mediated immunity 缺陷下的 anergic、罕見 CL，臨床與病理都像 lepromatous leprosy。p.3232
• Old World 通常為 L. aethiopica；New World 為 L. amazonensis、L. braziliensis、L. guyanensis、L. mexicana。North Brazil 約 0.2% 的 L. braziliensis 感染發展為 DCL；Sudan 與 Ethiopia 為 20%。免疫抑制（尤其 HIV）可能出現嚴重 DCL（>200 lesions），與 species 無關。p.3232
• 在典型 LCL 後散播（30% 立即，其他可晚到 11 years），形成不潰瘍、充滿寄生蟲的結節，好發臉部等暴露處，融合時可成 leonine facies；不侵犯內臟；典型為進行性慢性病程、治療後復發。p.3232

McKee 補充：DCL 由 L. mexicana 與 L. aethiopica 的變種引起；結節不潰瘍、可能很像（can closely resemble）LL；鼻黏膜病灶不像 MCL 那樣具破壞性；Montenegro test invariably negative。McKee p.917

Mucocutaneous leishmaniasis（MCL）

• 可能併發於最多 10% 的 LCL 病人；慢性進行性擴散到鼻、咽、頰黏膜。p.3232
• 原發病灶消退後 1–5 years 出現，較少在原發病灶仍在時出現；常是 New World LCL（L. (V.) braziliensis、L. (V.) panamensis、L. amazonensis、L. (V.) guyanensis）的併發症；90% 在 Bolivia、Brazil、Peru。Old World 可能見到（may be seen）L. aethiopica 造成的類似黏膜病灶，但預後較好。p.3232
• Bony structures 通常不受影響；常見鼻塞、epistaxis、coryza、nasal septum 結痂潰瘍；未治療會 septal perforation → tapir nose（parrot beak），或 naso-oropharyngeal 殘毀性潰瘍（espundia）。p.3232
• 主要死因：secondary infection、pharyngeal obstruction、respiratory failure；疾病愈晚期治癒率愈低。p.3232

Visceral leishmaniasis（VL，kala-azar）

• 別名 kala-azar、dumdum fever、Burdwan fever 等；病原 L. donovani、L. chagasi/L. infantum，較少 L. amazonensis、L. (V.) colombiensis。p.3232
• L. donovani：Old World（India、Sudan）、anthroponotic、高度流行，病媒 Phlebotomus argentipes；其他為 zoonotic，dogs 為主要 reservoir。L. infantum 主要侵犯營養不良兒童。p.3232–3233
• 大多數感染為 subclinical；也可能 congenital（transplacental）傳播。p.3233
• Cardinal features：持續高燒呈 undulating、leukopenia、anemia、splenomegaly、hypergammaglobulinemia；其他：消瘦、burning feet（peripheral neuropathy）、epistaxis、thrombocytopenia、lymphadenopathy。p.3233
• 皮膚病灶較晚出現：淺膚色者（in light skin persons）太陽穴、口周、腹部、手足的 ashy hyperpigmented patches（kala-azar = black sickness in Hindi）；另有毛髮皮膚脫色（Kenyan）、皮膚結節與黏膜潰瘍（Sudanese）、trichomegaly（Pitalugo sign）、petechiae、jaundice。p.3233
• 未治療時開發中國家致死率在 2 years 內接近 100%。p.3233
• VL/HIV coinfection：多以 IV drug use 為共同點；VL 加速 AIDS 發病、HIV 增加 VL 風險；多見於 Spain、Italy、France、Portugal，主要為 L. infantum；可有 dermatofibroma-like、Kaposi sarcoma–like 病灶；預後較差、復發率較高；VL 被提議納入 CDC clinical category C（AIDS-defining illness）。p.3233

Post–kala-azar dermal leishmaniasis（PKDL）與其他型

• PKDL 在 New World 極罕見，主要見於 Sudan 與 India（兩大型）；通常在 VL 緩解後數月至數年出現，罕見於治療中。India 的 PKDL 是 leishmaniasis 最常見的皮膚表現，呈 polymorphic 或 macular lesions。p.3233
• PKDL 病人是主要 reservoir；VL 病人血中 IL-10 高可預測 PKDL；蟲數少，但 PCR 在 Sudanese 與 Indian 病人分別最多可達 83% 與 94% 檢出；HIV 病人可與 HAART 的 immune reconstitution 有關。p.3233
• Viscerotropic leishmaniasis：L. tropica 引起，見於 Operation Desert Storm 美國退伍軍人；無典型 VL 徵象、皮膚通常不受侵犯；骨髓培養陽性、對 antimonials 反應好為其典型（typical）。p.3233
• Cryptic leishmaniasis：皮膚或內臟感染保持 subclinical，或只有輕微、非特異、短暫症狀。p.3234

McKee 補充：PKDL 報告於 India 與 East Africa，由紅色或 hypopigmented macules（尤其臉部）開始，變成結節融合而很像 LL，但沒有感覺異常。McKee p.918

6. Leishmaniasis: Diagnosis（診斷）

• 因治療有毒性，一定要確診；subspecies 判定對治療決策很重要。p.3234
• 即使合併 smear、histology、culture，仍可能有 10–20% 找不到寄生蟲；New World 與慢性病灶常較困難；感染頭幾週採檢時 smear 與 culture 的 sensitivity 接近 90%；書中建議合併多種診斷方法（the best approach）。p.3234
• 從 infiltrated margin 取切片，可分三份：impression smear、histology、culture。p.3234
• Impression smear：成功率 50–80%；Giemsa stain、oil immersion；將切片在玻片上輕壓 2–5 次，sensitivity 比 H&E 好。p.3234
• Culture：室溫、biphasic medium（Novy-MacNeal-Nicolle 或 chick embryo medium），是 diagnosis 的 gold standard，但 sensitivity 只有約 50%；promastigotes 常在數天後出現，偶需數週；無法依形態鑑定 species。p.3235
• Molecular：kinetoplast DNA probes；PCR 對 CL、MCL、VL 的 specificity 與 sensitivity 較佳，尤其蟲體稀少時；New World CL 的偽陽性與 species 鑑定可能有問題。PCR 與 isoenzyme analysis 目前是 species 鑑定的 gold standard（isoenzyme 耗時且昂貴）。p.3235
• VL：組織抽吸物鏡檢或培養，sensitivity：spleen >97%、lymph nodes 60%、bone marrow 55–97%；anti-K39（來自 L. chagasi 的 recombinant antigen）指尖血 immunochromatographic strip test，高 sensitivity 與 specificity；最後手段為周邊血或組織 PCR，極為 sensitive。p.3235
• Montenegro skin test（leishmanin）：類似 tuberculin test，皮內注射 phenol-killed promastigotes；可偵測暴露但無法區分過去與現在感染；流行區最多 50% 無病史者陽性；結痂後陽性，在 DCL、PKDL 等 anergic states 陰性，<3 months 的病灶也常陰性；多數國家無抗原可用。p.3235
• 價值有限：serology（低 titer；與 leprosy、malaria、trypanosomal infections 交叉反應）；xenodiagnosis 在蟲量低時有用；electron microscopy 沒有優於光學顯微鏡。p.3235

7. Leishmaniasis: Histopathology（病理）

Fitzpatrick

• Early LCL：dense diffuse mixed infiltrate，以 histiocytes 為主，散在 multinucleated giant cells、lymphocytes、plasma cells（有時含 Russell bodies）。p.3234
• Hallmark（約 70% 病例）：大量細胞外與 histiocyte 內的 amastigotes（Leishman-Donovan bodies）；Giemsa 染色寄生蟲 nonmetachromatic、kinetoplast 呈亮紅色；Wright、Feulgen stains 也可顯示。p.3234
• 組織學鑑別（parasitized macrophages）：histoplasmosis 酵母周圍有 halo、granuloma inguinale 的 safety pin–like encapsulated Donovan bodies、rhinoscleroma 的 Mikulicz cells；另需考慮 blastomycosis、paracoccidioidomycosis、toxoplasmosis、trypanosomiasis。p.3234
• 病灶演進後 amastigotes 減少，chronic LCL 以 nodular/diffuse noncaseating tuberculoid granulomatous dermatitis 為主；可見疤痕伴 elastic fibers 明顯流失。p.3234
• DCL：vacuolated macrophages 瀰漫浸潤，內外大量 amastigotes；主要鑑別為 lepromatous leprosy。p.3234
• MCL：類似 LCL，但蟲體通常稀少。p.3234
• PKDL：Pautrier-like epidermal microabscesses、dense lymphoplasmacytic infiltrate、（早期）papillary dermal edema。p.3234

McKee 補充

• 宿主反應與 amastigote 數目及 cellular immunity 相關：大量 amastigotes → anergic response（許多 histiocytes、缺少其他發炎細胞）；中等量 → 常伴 necrosis（清除感染的重要機制）；少量 → necrosis 後良好的 epithelioid granulomatous response。McKee p.918
• Acute lesion（oriental sore）：hyperkeratosis、acanthosis，常有潰瘍，可見 pseudoepitheliomatous hyperplasia、表皮內 neutrophil microabscesses；真皮 histiocytes、lymphocytes、plasma cells 密集浸潤；neutrophils、eosinophils 通常稀少；大量 amastigotes。McKee p.918
• Chronic lesions：大量小型 noncaseating granulomas，giant cells 偏少，Leishman bodies 稀少或沒有，此期 necrosis 很罕見。McKee p.919
• MCL：廣泛壞死，plasma cells、lymphocytes、neutrophils、macrophages 多，但蟲體少。DCL：如 LL，大量充滿 amastigotes 的 macrophages、缺乏 granuloma。PKDL：類似 DCL，表皮萎縮但通常不潰瘍，可見 vascular hyalinization 與 follicular plugging；Grenz zone spared。McKee p.919
• Amastigotes 以 Giemsa 最清楚，呈紅色胞質內圓至卵圓形構造，約 1.5 × 2.5 至 4.5 × 6.8 µm；H&E 呈 blue-gray，可見棒狀 kinetoplast；需與 histoplasmosis（其次 granuloma inguinale、rhinoscleroma）區分。PCR 可快速診斷並精確鑑定 species。McKee p.919–920
• 蟲體稀少或有 sarcoidal／tuberculoid／palisaded granulomas 等不典型表現時，可能被誤診為 sarcoidosis、foreign body granuloma、granuloma annulare、lupoid rosacea。McKee p.920
• Cutaneous toxoplasmosis 的 bradyzoites 可能被誤認為 amastigotes；Leishmania 有可辨識的 kinetoplast。McKee p.922

8. Leishmaniasis: Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 176-4，p.3236。

9. Leishmaniasis: Treatment（治療）

• 缺乏良好對照試驗，需依 species、範圍、宿主免疫與營養、共病、地區、藥物成本與毒性個別化。p.3235

Local therapy（局部治療，Table 176-5）

• Excision/curettage 或 laser ablation；cryotherapy、thermotherapy、electrotherapy、photodynamic therapy；intralesional antimonial（合併 cryotherapy）；paromomycin ointment 單用或合併 12% methylbenzethonium chloride；sodium chloride（moist wound treatment）。其他：topical azoles、topical amphotericin B、topical glyceryl trinitrate 或 NO donor、intralesional metronidazole、intralesional interferon-γ。p.3236
• Intralesional antimony 有長期經驗；paromomycin + methylbenzethonium chloride 主要對 Old World CL 有效；moist wound treatment with NaCl 便宜有效。p.3236

Systemic therapy（全身治療）

• Pentavalent antimony：sodium stibogluconate 與 meglumine antimoniate，療效與安全性相近，是 systemic treatment 的 mainstay。Indian VL：20 mg/kg/day IM 或 IV，40 days；其他地區感染為 28 days。p.3236
• Antimony resistance 在 India 與 Iran 是嚴重問題；抗藥病例可能受益於合併 pentoxifylline、allopurinol、paromomycin、azithromycin、IFN-γ、GM-CSF、topical imiquimod。p.3236
• Liposomal amphotericin B 或 miltefosine 近來證實對許多 CL 與 VL 有效，副作用較輕且短暫。p.3236

Table 176-6，p.3237。

Choice of treatment（治療選擇）

• 沒有任何藥物具全面的 anti-Leishmania 活性；species 判定對選擇 systemic drug 很重要。p.3236
• New World CL 通常比 Old World 更嚴重、進行性；L. braziliensis 可能進展為 MCL（espundia），因此需 systemic therapy。病人應追蹤至完全癒合，6 個月追蹤是適當的。p.3236
• 許多 L. major 與 L. mexicana 病灶在 4 months 內自癒，可採較保守方式；小、無發炎、局限、無 MCL 風險者可局部治療；懷孕因藥物毒性可能傾向局部治療。p.3236
• Complex lesions → systemic therapy：>3 個病灶，或至少一個 >4 cm，且位於美觀或功能重要處（關節、臉）；另 persistent、diffuse、progressive、recurrent、satellite、sporotrichoid lesions，MCL、VL，以及免疫抑制者也應全身治療。Old World CL 療程通常比 New World 短。p.3236

Table 176-7，p.3237（前四列 Old World，後三列 New World）。

10. Leishmaniasis: Prevention & Vaccine（預防與疫苗）

• 個人防護是預防關鍵：protective clothing、含 30–35% N,N-diethyl-3-methylbenzamide（DEET） 的 insect repellents、permethrin-treated bed nets112-20；避開流行區、傍晚待在建築物較高樓層。p.3237
• Reservoir control：破壞 rodent 洞穴以控制 L. major；狗可能為宿主的地區，deltamethrin 塗層狗項圈可能有助控制傳播。p.3237
• 其他：針對 anthroponotic foci；對從流行區回來、有皮膚病灶或發燒者懷疑 leishmaniasis；回國後至少 1 year 暫緩捐血；southern Europe 控制 HIV 已有正面成效。p.3237
• “Leishmanization”（在不明顯部位自我接種活蟲以避免臉部毀容）曾在流行區施行，後因併發症而放棄；live strain 接種也可能併發 leishmaniasis recidivans。p.3237–3238、p.3231
• Killed promastigote vaccines（加或不加 BCG adjuvant）在部分流行區似乎有用；含 sand fly saliva proteins 的實驗疫苗看來有希望；但安全的 nonliving 預防疫苗尚未能在人類提供顯著保護；狗用疫苗已核准。p.3238

同題（112-20）其他病媒配對出自他章：tick（Ixodes，美國主要為 I. scapularis）– Lyme disease112-20 p.3287（ch179）；mosquito（Anopheles、Culex、Aedes）– malaria、yellow fever、dengue、filariasis112-20 p.3330（ch181）；rat flea（Xenopsylla cheopis）– endemic（murine）typhus（Rickettsia typhi）112-20 p.3318（ch180）；DEET 是對所有 biting flies（包括 mosquitoes）最有效的 repellent112-20 p.3334（ch181）。

11. African Trypanosomiasis（Sleeping Sickness，非洲錐蟲病）

• 每年影響最多 half a million 人（非洲中緯度、有病媒處）；未治療致死率接近 100%；牛的疾病稱 nagana。p.3238

p.3238–3239。兩型生態分隔已不如過去嚴格，Uganda 有重疊。

• 由吸血的 male 或 female tsetse fly（genus Glossina）叮咬傳播；少見：胎盤、輸血、性接觸。Tsetse 被移動物體的塵雲及 black、blue 顏色吸引，清晨與黃昏叮咬最多。p.3238
• Trypomastigote 表面 glycoprotein 有廣泛 antigenic variation，可逃避 humoral immunity，因此疫苗極難開發。p.3238
• Early（hemolymphatic）stage：叮咬後 3–10 days，不規則 spiking fever、hepatosplenomegaly、normocytic anemia、thrombocytopenia、pruritus（尤其 presternal）；全身淋巴結腫在幾乎所有非洲原住民、約半數歐洲病人出現。Late stage 皮膚不受侵犯；皮膚變化可能出現在 early stage，較常見於 Rhodesian 與淺膚色病人，或許因此非洲原住民罕有皮膚病灶報告。p.3238–3239
• Trypanids：發燒後 6–8 weeks，約半數淺膚色病人出現；邊界不清、中央蒼白、易消退的 annular、targetoid 或 blotchy erythematous 病灶（亦可 hemorrhagic、urticarial、EN-like），常在軀幹；可能為 type III hypersensitivity；可伴 formication。臉（sad look）與手足可能無痛腫脹；其他：ichthyosis 等。p.3239
• Late（meningoencephalitic）stage：寄生蟲穿過 BBB → 嚴重頭痛、慢性腦膜腦炎、嗜睡、昏迷、死亡；Kerandel sign（deep delayed hyperesthesia）是歐洲病人的特徵，非洲病人少見。p.3239
• Diagnosis：blood film／Giemsa thick smear、chancre／lymph node aspirate、buffy coat、bone marrow、CSF 找 trypanosomes；組織學以 Giemsa 在 perivascular lymphoplasmacytic infiltrate 中看長而細的 trypanosomes；serology 缺乏 sensitivity 與 specificity；兩型多依流行病學區分；PCR 是 method of choice，但受成本限制。p.3239

Table 176-8，p.3239。RT = Rhodesian、GT = Gambian。

• 治療依分期不同，lumbar puncture 是區分 early/late stage 的必要檢查；WHO 免費提供 4 種登記藥物。p.3239
• 合併治療試驗結果都優於單一治療，但含 melarsoprol 的合併治療會造成嚴重藥物反應；late-stage Gambian 以 nifurtimox + eflornithine 比 eflornithine 單用輸注次數更少、療程更短、副作用更少。HIV 陽性者治療 Rhodesian 時可能發展成 full-blown AIDS。p.3240

12. Chagas Disease（American Trypanosomiasis，美洲錐蟲病）

• Zoonotic，病原 Trypanosoma cruzi，由吸血的 triatomine bugs（kissing bugs、assassin bugs、reduviid bugs）傳播；流行於中南美洲與墨西哥鄉村；美國最多約 300,000 人受影響、最多 45,000 人有臨床疾病。p.3240
• Triatomine bugs 體大（3–4 cm）、“cone-nosed”，在居住條件差處繁衍；通常夜間吸血，在叮咬傷口附近（通常為 mucocutaneous junction）排出含 trypomastigotes 的糞便；搓揉抓癢時污染黏膜（尤其 conjunctiva）或破皮而感染。其他報告的傳播方式似乎（seem to be）是食入被糞便污染的水果與水果製品；congenital（transplacental）、輸血、器官移植傳播也可能發生。p.3240
• Acute phase：通常無症狀或有發燒、lymphadenopathy、輕度 hepatosplenomegaly、morbilliform/urticarial rash，可長達 8 weeks；幼童或免疫抑制者可能致命。p.3240
  • Chagoma：接種處疼痛發炎反應，約 1–3 cm、紅色、常潰瘍的結節，周圍蒼白暈，常伴局部淋巴結腫。
  • Schizotrypanides：全身 morbilliform eruption 或似麻疹的暫時性皮疹。
  • Romaña sign（ophthalmoganglionar complex）：單側 conjunctivitis 伴 palpebral edema（結膜接種）。
• Indeterminate phase：慢性、無症狀但具感染性，血中低量寄生蟲；器官移植後可能再活化（散發、疼痛的皮下及／或潰瘍結節）。p.3240
• Symptomatic chronic phase：致命的 dilated cardiomyopathy、arrhythmias、megaesophagus、megacolon；發生於 10–30% 病人，常在感染多年後。p.3240
• Diagnosis：第一期以血液（尤其 thin smear）、hemoculture、xenodiagnosis 找 trypomastigotes；之後主要靠 serology 或 PCR；WHO 建議至少 2 種 antigen detection tests 確診。p.3240–3241
• Treatment：適應症為急性、先天性、免疫抑制者、有慢性病的兒童；benznidazole 與 nifurtimox 都有毒性，在第一期或先天感染時給予最有效（most effective）；因慢性期仍有寄生蟲持續存在，且 benznidazole 使 chronic cardiomyopathy 十年後惡化較少，目前建議任何分期都化學治療。Allopurinol、itraconazole 也曾試用於慢性病。p.3241
• Prevention：消滅病媒、器官捐贈者與受贈者 serologic screening；控制計畫在部分南美國家使發生率下降 70%。p.3241

13. Malaria（瘧疾）

• 95 個國家／地區有傳播；3.2 billion 人（全球一半人口）有風險；sub-Saharan Africa 佔 88% 病例與 90% 死亡。WHO：2015 年 214 million 病例、約 450,000 死亡；2000–2015 年全球負擔下降約 40%。p.3241–3242
• 皮膚病灶確切發生率不明，但似乎罕見。p.3242
• 由受感染的 female Anopheles mosquitoes 叮咬傳播112-20，黃昏至黎明間叮咬。人類 malaria 由 5 種 Plasmodium 引起，以 P. falciparum（非洲最盛行、全球死亡最多）與 P. vivax（sub-Saharan Africa 以外的主要種）最具威脅。p.3242
• 高風險：嬰兒、≤5 歲兒童、孕婦、免疫抑制者、non-immune 移民與旅客；多年暴露的 partial immunity 不能完全保護，但降低重症風險。p.3242
• 皮膚表現的類型似乎取決於免疫病理機轉：IgE（mast cell activation → urticaria）；cytoadherence、vasculitis、immune complex 相關血管傷害可能導致 purpura、petechiae（malaria 時含 IgG 與 IgE 的 immune complexes 升高）。p.3242
• 叮咬後 7–14 days 出現發燒、頭痛、寒顫、嘔吐；severe malaria（主要兒童）：嚴重貧血、呼吸窘迫伴 metabolic acidosis、cerebral malaria。皮膚表現罕見且不具特異性（urticaria/angioedema、petechiae/purpura、DIC），似乎與全身症狀同時出現；開始抗瘧治療後皮膚病灶似乎在數天內消退。p.3242
• 疫苗尚在開發；預防包括 insecticide-treated mosquito nets、室內噴灑殺蟲劑、旅客 chemoprophylaxis；但 sub-Saharan Africa、India 有廣泛 insecticide resistance 報告。p.3242

14. Trichomoniasis（滴蟲病）

• 被視為全球最盛行的 nonviral STD；約 3% 女性（14–49 歲）感染，多無症狀；16–35 歲女性約 20% 至少感染一次。p.3243
• 主要經性接觸；在溫濕環境可存活 24 hours，可能經污染物傳播。女性較常感染且有症狀；female sex workers 發生率最高（50–70%）；約 70% 有 gonorrhea 的女性合併 trichomoniasis；自發緩解常見（約 one-third）。男性：STD 門診約 5% 陽性，但約 15% 的 non-gonorrhea urethritis 由其引起。p.3243
• 三種致病 Trichomonas：T. vaginalis（偏好 urethra 等 cornified mucosa）、T. tenax（口腔，gingivitis）、Pentatrichomonas hominis（GI 症狀）。T. vaginalis 長 4–45 µm、寬 2–14 µm，4 根前鞭毛與 1 根較大後鞭毛嵌在 undulating membrane；特徵性 twitching movements 使鏡下易辨認。p.3243
• 只有 15–20% 女性感染者有症狀：瀰漫、惡臭、yellow-green 陰道分泌物；未治療可能與 pelvic inflammatory disease、cervical neoplasia、早產相關；帶原者較易感染 HIV、HPV、herpes。男性多無症狀，可有 dysuria、分泌物與 balanoposthitis。p.3243

p.3243。

• Treatment：metronidazole 2 g PO single dose 或 tinidazole 2 g single dose；治癒率 metronidazole 84–98%、tinidazole 92–100%；替代：metronidazole 500 mg bid × 7 days（反應率 90–95%）；一研究顯示 topical metronidazole 750 mg + miconazole 200 mg bid × 7 days 與全身 metronidazole 同樣有效。避免長期 metronidazole；懷孕時選擇有限，可考慮 topical metronidazole。p.3243

15. Rhinosporidiosis（鼻孢子菌病）

• Rhinosporidium seeberi：水生病原，仍不清楚應歸類為 protozoan 或 fungus；主要在熱帶（以 South India、Sri Lanka、South America 為主）。p.3244
• 傳播方式大多未知，似乎與接觸淡水（e.g. 洗澡）時的孢子傳播有關；局部複製伴 hyperplasia，後續局部免疫反應形成 granulomatous disease。p.3244
• 主要見於男性的鼻、鼻咽、口腔黏膜：無痛結節慢慢長成大型、表面不規則紅色的 hyperplastic polyps；外部皮膚罕見侵犯；conjunctiva、rectum、外生殖器可受侵犯。p.3244
• Diagnosis：目前無法培養，依切片病理；可見大型 sporangium（成熟型，100–400 µm）內含數千個 endospores。p.3244
• Treatment：切除為主要治療，但常復發；注射 amphotericin B 似乎可減少復發；曾有長期 dapsone 的報告。p.3244

McKee 補充：分子分析顯示病原為 aquatic protistan，屬 Mesomycetozoea（動物與真菌交界）；India、Sri Lanka 為水傳、以鼻咽為主，美國南部乾燥州為塵傳、結膜與鼻咽相當；男性遠多於女性。組織中為厚壁（birefringent）、充滿 endospores 的 sporangia，於 polyp stroma 呈 cyst，直徑 10–200 µm；spores 7–8 µm，含 8–10 個 eosinophilic globular bodies，由周邊向中央成熟；H&E 易辨認，PAS 與 methenamine silver 也可顯示；可有 pseudoepitheliomatous hyperplasia 與大量 foreign body giant cells。McKee p.964–965

16. Cryptosporidiosis & Giardiasis（隱孢子蟲病與梨形鞭毛蟲病）

Cryptosporidiosis

• 與 giardiasis 同屬全球最常見的腸道寄生蟲感染；高風險：兒童與照顧感染者的人、旅客（背包客、露營者）、游泳者、接觸受感染牛隻者、性接觸暴露於人類糞便者。p.3244
• C. parvum 感染人與動物，C. hominis 只在人類；經污染土壤、水、未煮食物或糞便接觸攝入 oocysts；oocysts 對消毒劑高度抵抗。p.3244
• 攝入後 2–10 days：水瀉、腹痛、脫水、噁心嘔吐、發燒等，約持續一週；幼童與嚴重免疫抑制者（HIV/AIDS）重症風險較高。Spontaneous (chronic) urticaria 與 angioedema 與 Cryptosporidium 相關腹瀉有關。p.3244
• Diagnosis：糞便找 oocysts，至少檢查 3 次不同檢體；也有血清抗體與分子方法。Treatment：無特異治療，paromomycin 等可減輕症狀。p.3244–3245

Giardiasis

• Giardia lamblia（= G. intestinalis、G. duodenalis），有鞭毛的原蟲；美國最常見的腸道感染（尤其兒童），報告 5–6/100,000，估計每年 1.2 million 例。p.3245
• Cysts 高度感染性，約 10 個即可致病；主要經污染的水（季節性），較少經食物或 fecal–oral（非季節性）。p.3245
• Self-limited：腹瀉、腹絞痛、脹氣、脫水、體重減輕、malabsorption，可持續最多 2 weeks。皮膚症狀較少見，多為 acute urticaria 及／或 angioedema；也是 chronic urticaria 的已知病原。p.3246
• Diagnosis：糞便鏡檢找 cysts。Treatment：metronidazole、tinidazole、nitazoxanide 有效；替代 paromomycin、quinacrine、albendazole、furazolidone。p.3246

17. Amebiasis & Free-Living Amebae（阿米巴病與自由生活阿米巴）

Amebiasis（Entamoeba histolytica）

• 寄生蟲疾病中第二大死因；每年 50 million 人感染、約 100,000 人死亡；Mexico 與熱帶開發中國家發生率較高。已開發國家高風險：male homosexuals、旅客、移民、機構收容者；歐洲無症狀腸道感染 1%，homosexuals 約 20%。p.3246
• 兩型：有莢膜的 cyst（10–15 µm，infective stage）與可動的 trophozoite（tissue-invasive stage）；人類是唯一自然宿主，無症狀帶原者是主要感染源；工業國家主要經 anal sex 與污染灌腸器材傳播。多數無症狀 “luminal amebiasis” 是 Entamoeba dispar。p.3246
• 三大表現：invasive intestinal（dysentery、colitis、amebomas）、invasive extraintestinal（liver abscess、peritonitis、pleuropulmonary abscess）、cutaneous（罕見）。p.3246
• Primary cutaneous（極罕見，無底層腸道／腸外疾病）：被認為是衛生差處以污染手指抓傷直接接種所致；penile lesions 常因與感染者 anal intercourse 而得。Secondary cutaneous：由底層腸道／腸外膿瘍、引流管、瘻管、造口、剖腹切口延伸；trophozoites 也可經污染糞便擴散至肛門生殖器皮膚，常見於（often seen in）腹瀉兒童尿布區長期接觸感染糞便後。p.3246
• 病灶：快速進展、惡臭、疼痛的 punched-out ulcers，底部 hemopurulent、似 raw beef，邊緣壞死、cord-like、undermined，周圍紅暈；可大到 20 cm；可能伴 chronic urticaria，局部淋巴結腫常見；未及時診治預後差，罕見情況 primary cutaneous amebiasis 也會致命。p.3246
• Diagnosis：糞便、黏膜或皮膚找 cysts 及／或 trophozoites，但無法區分 E. histolytica 與 E. dispar（ELISA 對此有用）。皮膚切片：潰瘍、混合發炎、壞死區可見圓或卵圓 trophozoites（20–50 µm），basophilic cytoplasm、偏心核與中央 karyosome，常見 erythrophagocytosis（致病性指標）。p.3247
• Treatment：有症狀腸道或腸外疾病首選 oral 或 IV metronidazole（250–800 mg q8–12h × 10 days），再給 luminal agent（iodoquinol、paromomycin、diloxanide furoate、dehydroemetine 或 chloroquine）。p.3247

McKee 補充：amebiasis cutis 最常見於腸道或肝臟 amebiasis 手術後，也可由肛周直接延伸；可呈 ulcers、fistulae、abscesses、polypoid 或 warty lesions；原發少見。Trophozoites 在潰瘍膿性滲出物中，PAS 較清楚，直徑 12–20 µm；吞噬紅血球（hematophagous）具診斷性，被視為致病性的明確指標；erythrophagocytosis 也用來區分 E. histolytica 與 free-living amebae。McKee p.920–921

Opportunistic (free-living) amebas

• Genera Naegleria、Acanthamoeba、Balamuthia、Sappinia，普遍存在於空氣、土壤、水中；在免疫正常者罕見致病：acanthamebic keratitis（contact lens wearers）、primary amebic meningoencephalitis（Naegleria fowleri）。AIDS 與器官移植病人有播散性疾病與 granulomatous amebic encephalitis（Acanthamoeba，罕見、漸進、致命）風險。p.3247
• 入侵門戶通常為鼻黏膜，可到達 CNS；也可經破皮或呼吸道再血行散播。p.3247
• 皮膚病灶主要見於 Acanthamoeba（多為 HIV 陽性者），Balamuthia mandrillaris 的皮膚侵犯報告增加。HIV 陽性者皮膚病灶最常見（75–90%），有時是播散性疾病唯一表現；好發四肢（下肢多於上肢）與臉；臉中央無症狀斑塊（可伴衛星病灶）合併神經症狀是 B. mandrillaris 的特徵表現。p.3247
• 病理：真皮及／或皮下以 neutrophils 為主的浸潤，有時伴 vasculitic、granulomatous 變化；trophozoites 20–30 µm、空泡化胞質、中央 karyosome，具診斷性，但因外觀像 macrophage 而可能難以辨認；GMS 與 PAS 可顯示；B. mandrillaris 偶有 >1 個 nucleolus；確診與分種靠 indirect IF、culture 或 PCR。p.3247–3248
• Treatment：常致命，但早期 IV pentamidine 合併 oral fluconazole、sulfadiazine、isethionate 或 5-fluorocytosine 可能改善；HIV 病人可能受益於抗反轉錄病毒治療。p.3248

McKee 補充：Acanthamoeba 皮膚病灶為多發深部真皮／皮下結節，通常（usually）在四肢與臉，可有 necrotizing panniculitis；B. mandrillaris CNS 感染死亡率 >98%。病理：Acanthamoeba 為真皮的嚴重化膿性發炎並延伸至皮下，可出現 necrotizing neutrophilic lobular panniculitis、tuberculoid granulomatous inflammation 與 vasculitis；B. mandrillaris 為常呈 angiocentric 的 granulomatous 與 suppurative inflammation。Trophozoites 一般 20–30 µm（範圍 15–50 µm），cyst 有雙層壁（皺縮的 ectocyst 與薄 endocyst）；兩屬在光學顯微鏡下幾乎無法區分。McKee p.921–922

Acanthamoeba keratitis

• 8 種 Acanthamoeba 可致 keratitis；主要危險因子：contact lens、衛生差、接觸污染水。p.3248
• 疼痛性 keratitis 伴角膜上皮破壞，可有 secondary scleritis，典型只侵犯單眼，可能威脅視力。角膜刮片可做病理、組織培養、PCR；加入 10% KOH 可偵測。p.3248
• 局部 antiseptics、neomycin、paromomycin、polymyxin B、azoles、抗發炎類固醇有效；預後差，因診斷常延遲，且常缺乏有效治療。p.3248

18. Toxoplasmosis（弓漿蟲病）

• Toxoplasma gondii（class Sporozoa），最常見的人類感染之一：全球約 50% 人口無症狀感染（美國約 23%，部分地區高達 95%）。p.3248
• 主要 reservoir 為貓科（Felidae）；人類主要因食入含 cyst 的未熟肉品或奶，也可經糞便污染的手或食物中的 oocysts、器官移植、輸血、胎盤傳播。p.3248
• Congenital：美國約 1/1000 活產；第三孕期傳播風險最高，但早期懷孕感染較嚴重；約 10% 新生兒有 chorioretinitis 與失明，20% 有全身或 CNS 疾病。皮膚：purpura、jaundice、blueberry muffin lesions（dermal erythropoiesis）、erythroderma。未治療的 subclinical infection 可能在 second to third decade of life 再活化，多為 retinochoroiditis。p.3248
• Acquired（免疫正常）：80–90% 無症狀；10–20%（孕婦較常見）有頸部或枕部淋巴結腫與類流感症狀。p.3248
• 皮膚表現多樣，包括 dermatomyositis-like syndrome 與 pityriasis lichenoides（Table 176-9：另有 cellulitis，以及 Sweet syndrome、cold urticaria、erythroderma、morphea、PRP、EM、papular urticaria 等）；急性 dermatomyositis-like 表現的病人應找 toxoplasmosis。p.3249
• Immunodeficient：常為潛伏感染再活化而播散；toxoplasmic encephalitis 是 AIDS 病人顱內病灶最常見原因；可有播散性丘疹／結節；HSCT 後罕見 GVHD-like rash，病理可能無法區分，需高度懷疑與分子確認。p.3249
• Diagnosis：常規靠 serology；tachyzoites（Wright 或 Giemsa）呈新月形、核位於中央；最常見病理為 subacute histiolymphocytic vasculitis 伴 macrophage 內 trophozoites；immunoperoxidase stains 具特異性。PCR 已成為首選，尤其產前診斷與免疫低下的播散性感染。p.3249
• Treatment：急性或活動性疾病、先天感染、免疫抑制者都要治療；sulfadiazine + pyrimethamine（協同）；sulfonamide 過敏用 clindamycin；cotrimoxazole 近來報告對 toxoplasmic lymphadenitis 有效。p.3249

McKee 補充：皮膚表現非常罕見（very rare），較常見於播散性感染的免疫低下者（HIV/AIDS、移植）；病理多為淺層與深層血管周圍淋巴球與組織球浸潤，真皮（含血管內皮、毛囊上皮、汗腺）可見含 bradyzoites 的小 cysts，May-Grünwald-Giemsa 可顯示；需與 histoplasmosis、leishmaniasis 區分（Leishmania 有 kinetoplast）。McKee p.922