Ch.180 The Rickettsioses, Ehrlichioses, and Anaplasmoses 立克次體病、艾利希體症與無形體症

1. Overview & Classification（總論與分類）

• Rickettsiae 是 obligate intracellular、Gram-negative 的 pleomorphic coccobacilli（0.3–1 µm），以 binary fission 繁殖；由 arthropod vectors 傳播，以哺乳類（有時是節肢動物本身）為 reservoir。p.3306
• 依遺傳、免疫型態與胞內生長特性分為 spotted fever group 與 typhus group：typhus group 完全住在 cytoplasm；spotted fever group 可在 cytoplasm 或 nucleus。p.3306
• Rickettsia rickettsii 有兩個主要表面蛋白 OmpA、OmpB，是 serologic testing 的主要標的；Sca1、Sca2 參與 actin-based mobility 與誘發宿主細胞吞噬。p.3306
• 分類調整：Bartonella 與 Coxiella 已移出 Rickettsiales（分別歸 Rhizobiales、Legionellales）；現在的「rickettsiae」包括 Rickettsia、Orientia、Ehrlichia、Anaplasma、Neorickettsia。p.3306
• 傳播主要經 tick bites，部分經 human body lice 與 mites。p.3306
• Fever、headache、myalgia、malaise 三類感染都常見；rash 在 rickettsial disease 常見、ehrlichial infection 偶見（occasional）、anaplasmosis 罕見（rare）。p.3306
• Rickettsiae 主要（primarily）以 vascular endothelial cells 為標的。早期徵象常（often）非特異，可類似 self-limited viral illnesses 或其他危及生命的疾病；高度懷疑時應考慮及早 empiric doxycycline，直到確定排除 rickettsial infection，因延遲治療可導致嚴重後遺症與高死亡率。p.3306

McKee 的三組分類

• Typhus group：epidemic typhus（R. prowazekii，louse-borne）、Brill-Zinsser disease、murine（endemic）typhus（R. typhi）、R. felis infection。McKee p.914–915
• Spotted fever group：RMSF（R. rickettsii）、Boutonneuse fever／Mediterranean spotted fever（R. conorii）、African tick-bite fever（R. africae）、Queensland tick typhus（R. australis）等，以及 rickettsial pox（R. akari，此組唯一由 mite 傳播者）。McKee p.915
• Scrub typhus：Orientia tsutsugamushi（formerly R. tsutsugamushi），由 chiggers（larval mites）傳播。McKee p.915
• McKee 把 Coxiella burnetii、Ehrlichia、Anaplasma、Bartonella 視為另一群 rickettsia-like organisms，不在該節討論。McKee p.915

2. Pathogenesis（致病機轉）

• 病原經節肢動物造成的皮膚破口進入血液與淋巴：spotted fever group 經 feeding tick 的 saliva 注入；typhus group 經受感染 body lice 或 fleas 的 feces 進入。p.3306
• 搔抓叮咬處、節肢動物附著時間長、拔 tick 時接觸其 hemolymph，都有助傳播。p.3306
• 經血行與淋巴散布 → 附著 endothelial cell → 被吞入。Spotted fever group 誘發 reactive oxygen species 與 actin polymerization 幫助排出；typhus group 則在胞內複製直到細胞破裂。p.3306
• 嚴重表現（hypovolemia、purpura、pulmonary 與 cerebral edema）來自細菌在 vascular endothelium 增生 → multifocal systemic vasculitis 與 microvascular leakage。p.3306
• McKee：R. rickettsii 獨特地還能侵犯並造成 vascular smooth muscle cells 壞死，因此病情較重、多器官侵犯；in vitro 研究顯示 spotted fever group 感染 endothelial cells 會誘發 COX-2 與 vasoactive prostaglandins；vascular leakage 似乎（appears）來自 interendothelial adherens junctions 出現縫隙。McKee p.915
• Rickettsial diseases 可治癒，但未被辨識時可迅速致死；早期非特異症狀可類似良性病毒感染。p.3306

3. Epidemiology & Treatment Summary（Table 180-1 重點）

Table 180-1，p.3309–3311（已對照原頁圖片）。兒童劑量多為 doxycycline 2.2 mg/kg PO q12h；兒童定義為體重 <45 kg。

• Footnote a：males 似乎（appear）對所有 tick-borne rickettsial diseases 風險較高，推測與休閒、職業暴露較多有關；各年齡都會發病，表中年齡是 age-specific incidence 最高者。p.3311
• Footnote c：嚴重、危及生命，或無法排除 RMSF 時，任何年齡與懷孕期間都應考慮 doxycycline 為第一線。p.3311
• Footnote d：chloramphenicol 在 third trimester 要小心使用，可能造成新生兒 gray baby syndrome（abdominal distension、pallor、cyanosis、vasomotor collapse）。p.3311
• Tetracycline 每日最大劑量 2 g，chloramphenicol 4 g。p.3311

4. Rocky Mountain Spotted Fever（洛磯山斑疹熱，RMSF）

Epidemiology（流行病學）

• 1896 年於 Idaho 的 Snake River Valley 首度被認識，原名 black measles；由 tick-borne R. rickettsii 引起，是美國最常被通報的 rickettsial infection。p.3307
• Incidence 由 2000 年 <2 cases per million 增加到 2014 年 >11 cases per million；CDC 資料的死亡率已降到 <0.5%。p.3307
• Vector：美國東部三分之二地區（eastern two-thirds of the United States）主要是 American dog tick（Dermacentor variabilis）；美西是 Rocky Mountain wood tick（D. andersoni）；Mexico 與 Arizona 是 Rhipicephalus sanguineus。p.3307
• 最常見於 Southeastern 與 South Central states，spring 與 early summer。p.3307
• 2008–2012 美國監測：incidence 最高在 60–69 歲；case-fatality rate 最高在 <10 歲兒童。（Table 180-1 risk factors 則列 males、adults 40–64 歲、children <10 歲、rural dwelling。）p.3307、p.3309

Clinical findings（臨床表現）

• 就診時可能只有一兩個典型症狀；只有約 60% 有完整 triad：fever、headache、rash。p.3307
• Fever 通常在病程頭 3 天出現，rash 在發燒後 2–4 days 出現。p.3307
• Rash 通常由 wrists 與 ankles 開始，之後 6–18 小時 centripetal 擴散；palms 與 soles 典型受侵犯，face 相對不受影響。p.3307
• 病灶初為 blanchable red macules → papular → petechiae 或 purpura。p.3307
• Atypical「spotless」fever 約 20%，不代表較輕；較常見於老年人與膚色較深者。p.3307
• 有時（sometimes）可見 periorbital edema、confusion、類似 acute abdomen 的腹痛、conjunctival injection、palatal petechiae、dorsal hands edema、calf pain。p.3307
• Overwhelming vasculitis 造成的 necrosis 罕見（rare），偏好 digits、penis、scrotum 等末梢部位；gangrene 最後可能需要 amputation。p.3307
• Buckingham 等 92 名兒童病例：就醫到開始抗生素的 median delay 為 6 days，只有 49% 記得被 tick 叮咬。p.3307
• 嚴重 RMSF 存活者的長期後遺症通常（usually）來自 neurologic deficits 或 acral necrosis。p.3307

Laboratory（檢驗）

• 可能有 thrombocytopenia、anemia、mild hyponatremia、mild transaminitis；WBC 通常（typically）正常，但可能（may）見到 bands 增加。p.3307
• 延遲或不足的治療可導致嚴重 cardiac、GI、hepatic、neurologic、ophthalmologic、renal、pulmonary 表現。p.3307

Pathology（病理）

• Septic vasculitis。早期：dermal edema、以 perivascular lymphohistiocytic infiltrate 為主、extravasated erythrocytes；lymphohistiocytic vasculitis 可進展為 leukocytoclastic vasculitis。p.3307
• 也可見 basal cell vacuolization、lymphocytic exocytosis、fibrin thrombi、capillary wall necrosis。p.3307
• Immunohistology：受感染的 endothelial cells 與 tick hemolymph 中 R. rickettsii 染色陽性。多數 rickettsial diseases 組織學相似。p.3307

Diagnosis（診斷）

• IFA（indirect immunofluorescence assay）serology 是 gold standard；偵測 convalescent antibodies（diagnostic titer ≥64 IgG、≥32 IgM），但第 7 天前很少能診斷，常要到第二週後段。p.3307
• 有效治療應在病程第 5 天前開始；等 serology 時就要開始 empiric therapy。p.3307
• 要做 Western immunoblotting 與 cross-absorption 才能確定 Rickettsia 菌種。p.3307
• Weil-Felix test（某些 Proteus sp. 凝集）與 complement fixation 因 sensitivity、specificity 較差，已大多被取代；皮膚或器官切片 IHC 與 PCR 也可能（may）確診。p.3307

Treatment（治療）

• Tetracyclines（尤其 doxycycline）是所有年齡、甚至懷孕期間所有 rickettsial diseases 的首選藥物。p.3312
• 反覆暴露 tetracycline 會增加 tooth staining 風險，但研究提示（suggest）6–7 歲前有限度使用，對恆齒門牙顏色影響可忽略。p.3312
• Sulfa-based medications 不建議，可能（may）造成較複雜的病程。p.3312
• 對 tetracyclines 過敏時可用 chloramphenicol；副作用有 aplastic anemia、reversible bone marrow suppression、near-term 孕婦的 gray baby syndrome。p.3312
• Fulminant RMSF（更快速惡化）典型報告於（characteristically been reported in）chronic alcoholics 與有 G6PD deficiency 的 black males，cutaneous necrosis 風險較高。p.3312
• 及時給予 empiric 抗生素是影響存活最重要的因素。p.3312

Prevention（預防）

• 避免 tick 暴露、穿防護衣物、在 tick 疫區定期檢查身上 tick、正確拔除 tick。p.3312
• Chemical repellants，例如 DEET（diethyltoluamide）濃度最多（up to）35%，成人與兒童使用都安全112-20。p.3312
• Tick 暴露後 prophylactic antibiotics 不建議。p.3312

5. RMSF vs HME vs HGA（Table 180-2）

Table 180-2，p.3312（已對照原頁圖片）。

6. Mediterranean Spotted Fever & African Tick Bite Fever（地中海斑疹熱與非洲蜱咬熱）

• MSF 又稱 Boutonneuse fever 或 Marseille fever，由 Rickettsia conorii 引起，是 non-RMSF spotted fever group 的 prototypical illness；ATBF 由 Rickettsia africae 引起，是獨立的臨床實體。p.3314
• R. conorii 由受感染的 R. sanguineus tick 傳播；據報告（reported）最多（up to）90% MSF 病例有與狗接觸。R. africae 由 sub-Saharan Africa 的 Amblyomma tick 傳播。p.3314
• 內文寫 MSF 流行於 Africa、Middle East、South Asia、Eastern Europe；Table 180-1 則寫 Southern Europe、Middle East、Southwest Asia、India、Africa。p.3314、p.3309
• 經典皮膚特徵是 tache noir：約 13%–68% 的 R. conorii 感染者出現；在接種處形成紅色硬結丘疹伴中央 necrotic eschar，代表 rickettsiae 局部侵犯 endothelium。p.3314–3315
• Rash 的時序與型態類似 RMSF，但可能（may）較瀰漫、較少 petechial 或 purpuric。p.3315
• 多處 tick bites、multiple eschars（ATBF 中 50%）、lymphadenitis 可區分 ATBF 與 MSF，但 MSF 兒童可能有 cervical lymphadenopathy。p.3315

Diagnosis & DDx（診斷與鑑別）

• 與 RMSF 一樣以 IFA 診斷；eschar 切片做 immunohistochemistry 對 MSF 特別 sensitive；PCR 或 Western blot 可區分 R. conorii 與 R. africae。p.3315
• 新興 spotted fever：Rickettsia japonica（Japanese spotted fever）、R. slovaca。R. slovaca 與 R. raoultii 與 TIBOLA/DEBONEL（tick-borne lymphadenopathy／Dermacentor-borne necrosis erythema and lymphadenopathy）相關：叮咬處 eschar 加 painful lymphadenopathy，通常見於兒童、叮咬在 scalp。p.3315
• 看到 tache noir 也要想到：brown recluse spider bite、cutaneous anthrax、scrub typhus、rickettsialpox、aspergillosis、mucormycosis。p.3315

Treatment（治療）

• Non-RMSF spotted fevers 整體病程較 RMSF 不兇猛；但 MSF 曾報告嚴重 cardiac、renal、neurologic 併發症，死亡約 1%。p.3315
• 所有 non-RMSF spotted fevers 治療大致同 MSF；雖然 macrolides 在兒童可能（may）有較好的 risk-to-benefit ratio，doxycycline 仍是第一線。p.3315
• Table 180-1：MSF 預後—輕症（主要在兒童）預後好；「malignant Mediterranean spotted fever」見於 alcoholics、elderly、G6PD deficiency、diabetes mellitus、heart disease、延遲診治。懷孕首選 azithromycin 500 mg daily × 3 days。p.3309

7. Rickettsialpox（立克次體痘）

• Acute、self-limited febrile disease，因臨床像 varicella 而得名；病原 Rickettsia akari；reservoir 是 house mouse（Mus musculus），vector 是 rodent mite Liponyssoides sanguineus（formerly Allodermanyssus sanguineus）。無色的 mite 叮咬不痛，小到病人難以察覺。p.3315
• 美國多數病例在 Northeastern 大都會區；anthrax attacks 讓醫師注意 eschar 與 rash，於 2001–2002 年在 New York City 找出 34 例。p.3315

Clinical findings（臨床表現）

• Primary lesion 最早在傳播後 1–2 days 出現於叮咬處：painless、erythematous、indurated papule（0.5–3 cm）→ vesicle → 乾燥成 eschar（典型 tache noir）；regional lymphadenopathy 常見；primary lesion 在 1 個月內消退。p.3315
• Primary lesion 出現約 7 days 後出現 fever、chills、diaphoresis、myalgia（常表現為 backache）、malaise、headache；發燒時好時壞約 1 週。p.3315–3316
• 全身症狀後 2–3 days 出現 generalized papulovesicular eruption：小水疱或膿疱，之後中央結痂；可能（may）有約 5–40 個病灶，通常 1 週內消退。p.3316
• 較少見：tongue、palate、pharynx 小糜爛的 enanthem、photophobia、generalized lymphadenopathy、GI symptoms。p.3316–3317
• 急性發燒期 thrombocytopenia 常見，可能（may）有 mild leukopenia 伴 relative lymphocytosis。p.3317
• McKee：rickettsial pox 的 palms 與 soles 通常不受侵犯。McKee p.915

Pathology（病理）

• 與 RMSF、MSF、ATBF、typhus group 不同，R. akari 的標的似乎（appears）是 perivascular macrophage，而非 endothelial cell。p.3317
• Primary lesion：extensive necrosis 與 acute inflammatory infiltrate。Secondary papulovesicular lesions：subepidermal split 伴 superficial edema、可變成 vasculitic 的 perivascular lymphohistiocytic infiltrate。p.3317
• McKee：vesicular lesions 為 intraepidermal vesicle，有時伴底部 neutrophilic infiltrate 或 subepidermal edema。McKee p.915

Diagnosis & DDx（診斷與鑑別）

• Antibody titers 在 3–4 weeks 達高峰，使用抗生素可延遲到最多（up to）8 週。p.3317
• 以 anti-R. rickettsii immunoglobulin 做切片 direct immunofluorescence 很 sensitive，但 spotted fever group 間有 cross-reactivity，可考慮以 R. akari 與 R. rickettsii 抗原做 cross-adsorption。p.3317
• 首選鑑定方法：拭取 eschar 或 vesicles 做 PCR；multiplex real-time PCR 比 nested PCR 更 sensitive。p.3317
• DDx：varicella、smallpox、gonococcemia、infectious mononucleosis、echovirus（9、16）、coxsackievirus（A9、A16、B5），以及 MSF 的鑑別診斷。p.3317
• Varicella 是「dewdrop on a rose petal」（vesicle 周圍 macular erythema）；rickettsialpox 是 erythematous papule 頂上一個 vesicle。Varicella 發燒與 rash 同時，rickettsialpox 發燒先於 eruption。p.3317

Treatment（治療）

• Self-limited，不用抗生素也會在 2 weeks 內緩解；罕見重症以 tetracyclines 持續最多（up to）5 天最有效，通常 48 小時內退燒。p.3318

8. Endemic Typhus（地方性斑疹傷寒；murine／flea-borne typhus）

• 主要由 Rickettsia typhi 引起，典型經 rat flea（Xenopsylla cheopis）傳給人，rats 為 reservoir112-20。p.3318
• Rickettsia felis 已成為 endemic typhus 的重要病原，兼具 typhus 與 spotted fever group 特性；在南德州、南加州、墨西哥部分地區（parts of）的貓、狗、負鼠及其跳蚤（例如 cat flea Ctenocephalides felis）中找到。p.3318
• 除 Antarctica 外各洲都有報告，目前多數病例在 Africa；因多數人不記得被跳蚤咬、多半 self-limited，很可能（most likely）被低估並誤為 viral illness。p.3318

Clinical findings（臨床表現）

• 接觸受感染跳蚤後 6–14 days，多數人出現 fever、headache、backache、joint pain；可能（may）有非特異 GI 症狀，尤其兒童。p.3318
• 極高燒 41.1°C（106°F）可能（may）持續最多 2 週。p.3318
• Rash 常從 chest 開始，擴散到 sides 與 back；palms 與 soles 罕見（rarely）受侵犯；rash 可能只持續數小時，為 erythematous macules／papules；petechiae 不常見。p.3318
• 就診時有 rash 者 <20%；整個病程 50%–60% 會出疹，median 在發燒後 6 days（Table 180-4 寫 rash after 4–5 days，trunk > extremities）。p.3318、p.3316
• 嚴重併發症不常見（uncommon），但可能包括 seizures、meningoencephalitis、retinitis、acute hepatitis、splenic rupture、endocarditis、renal insufficiency、pneumonia、respiratory failure。p.3318
• Thrombocytopenia、transaminitis、hyponatremia 常見，但通常輕微。p.3318

Diagnosis & Treatment（診斷與治療）

• Diagnostic IFA titers：第 7 天 50%、第 15 天幾乎 100%；但可能無法區分 endemic 與 epidemic typhus，需 Western blot 與 cross-adsorption（昂貴、需專門實驗室）。p.3318
• 治療同 RMSF；適當抗生素下通常 2–3 days 退燒；未治療者常在 2 週內自行恢復；感染過 R. typhi 提供 lifelong immunity。p.3318
• Table 180-1：complicated disease 見於 alcoholism、elderly、hematologic disorders、使用 sulfa-containing drugs。p.3310

9. Epidemic Typhus & Brill-Zinsser Disease（流行性斑疹傷寒）

• 又稱 prison fever、famine fever、ship fever；由 Rickettsia prowazekii 引起，主要經 body louse（Pediculus humanus var. corporis）傳播；可能（may）造成長期 latent asymptomatic infection。p.3318
• Brill-Zinsser disease（BZD）：存活者甚至數十年後可復發（recrudescent infection）。p.3318
• Louse infestation 發生在寒冷、衛生差、擁擠、貧窮時，今日最常見於 refugee camps、遊民、受刑人。最近一次爆發在 1990 年代中期中南美洲高地（尤其 Peru）與非洲（包括 Burundi）。p.3318
• 主要 reservoir 是 humans；lice 吸食原發病或 BZD 病人的血而感染。受感染的 louse 吸血時排便，糞便中的病原被搔抓進皮膚。Lice 在 3 週內死於感染，但其糞便可保持傳染力最多（up to）100 days。p.3318
• 美國東部與 southern flying squirrels（Glaucomys volans）接觸有關的爆發，其跳蚤或蝨子可為重要 vector。p.3319

Clinical findings（臨床表現）

• 潛伏 1–2 weeks 後，突發 intractable headache、fever（至 40°C）、chills、myalgia；未治療可能因 overwhelming hypotension 與 vascular collapse 而 prostration。p.3319
• Rash 典型在病程第 5 天由 axillary folds 與 upper trunk 開始；erythematous macules 數天內變 papular、petechial。p.3319
• 與多數 rickettsial diseases 不同，eruption 呈 centrifugal 擴散，但不侵犯 face、palms、soles。p.3319
• 併發症：acral gangrene、cerebral thrombosis 與其他神經後遺症、multiorgan system failure、death。檢驗：thrombocytopenia、transaminases 與 LDH 上升；leukocytosis 只見於少數病人。p.3319
• BZD：R. prowazekii 舊感染的 recrudescence；不良生活環境造成的免疫壓力可能（may）參與；通常比原發病輕；美國最常見於 World War II 時暴露過 epidemic typhus 的人。p.3319

Diagnosis（診斷）

• 診斷方法同其他 rickettsial diseases，IFA 最常用；有已知或疑似 louse infestation，或在美國有 flying squirrels 暴露史時要考慮。p.3319
• Centrifugal spread、沒有 eschar、好發寒冷月份可幫助區分 epidemic typhus 與其他 rickettsial infections。Endemic typhus 通常比 epidemic typhus 輕。p.3319
• Lice 與 rats 同時盛行時（如衛生差、監獄）兩病都有風險，須區分 R. typhi 與 R. prowazekii，因後者 epidemic potential 明顯較大。p.3319

Treatment & Prevention（治療與預防）

• 及早適當治療則 fatal illness 罕見；single dose doxycycline 可能（may）治癒，但 optimal therapy 應持續到退燒後 2–3 days。BZD 治療同原發 epidemic typhus；BZD 有 azithromycin 治療失敗的紀錄。p.3319
• Table 180-1 footnote e：recrudescent disease（Brill-Zinsser）通常第二個抗生素療程即可治癒。p.3311
• Table 180-1：未治療 2 週退燒、治療後 48 小時退燒；體力恢復需 2–3 個月。p.3310
• 預防從定期洗澡與洗衣開始；以 permethrin、malathion、lindane 或 DDT 除蝨有效。p.3319

10. Scrub Typhus（恙蟲病）

• Scrub typhus（tsutsugamushi fever、chigger fever）是 mite-transmitted zoonosis，由 Orientia tsutsugamushi 引起111-35 113-24。p.3319
• Vector 是 trombiculid mite（Leptotrombidium deliense 等 Leptotrombidium sp.）的幼蟲期（chigger）；mites 與攜帶它們的 rodents 是主要 reservoirs113-24。p.3319

Epidemiology（流行病學）

• 以藏有 mite vector 的植被命名；流行於 Indian subcontinent 到 Eastern Asia 與 Western Pacific Rim（Japan、Korea、India、Pakistan、Taiwan、Southeast Asia、Australia）。p.3319
• Scrub vegetation 是高大森林與開墾地之間的過渡地形（plantations、fields、groves、tall grass）；因此較常見於鄉村，是常見的 occupational disease。p.3319
• 潛伏期長，可在旅客回到非流行區後才發病。p.3319

Clinical findings（臨床表現）

• Chigger 叮咬後 2 days 內出現 erythematous papule，one-half to two-thirds 病人會潰瘍並形成 eschar111-35；intertriginous areas 的 eschar 可能（may）不存在。p.3319
• Regional lymphadenopathy 之後接著 generalized lymphadenopathy111-35。p.3319
• 叮咬後 1–2 weeks 突然高燒（40°C–40.6°C）111-35 113-24；chills、headache、cough、myalgia、anorexia、nausea、diarrhea、dyspnea、ocular pain、conjunctival injection 不一定出現（variably present）。p.3319
• 發燒後約 4–5 days，約 35% 出現 centrifugal macular 再 papular eruption：從 trunk 開始，擴散到 extremities，數天內消退113-24。p.3319
• 可能出現 hepatosplenomegaly 與 relative bradycardia。p.3319
• 嚴重併發症：ARDS、myocarditis、pericarditis、DIC、hemophagocytic syndrome、retinal vein occlusion、renal failure、hepatitis。Nuchal rigidity、meningoencephalitis、tremors、slurred speech、deafness、tinnitus 罕見（rarely）；此時 CSF 只有 slight monocytosis。p.3319
• McKee：scrub typhus 臨床差異極大，從無症狀到未治療時有顯著死亡率的重症；scrub typhus 不會出現 petechial 或 hemorrhagic rash。McKee p.915

Diagnosis（診斷）

• 鑑別診斷同 endemic typhus。ELISA、dot blot urine immunoassay、rapid immunochromatographic flow assay、PCR 的 sensitivity 與 specificity 最高，但在流行區不易取得。p.3320
• IFA 仍是 gold standard；確診需相隔至少 2 weeks 的成對檢體效價 fourfold increase113-24。p.3320
• 從流行區返國旅客，單次 acute titer >1:50 可作初步診斷 cutoff。p.3320
• 2009 年報告 PCR 測得的 O. tsutsugamushi DNA load 高與病情嚴重度相關；較新證據提示（suggests）IgM ELISA 診斷準確度較高，可能（may）作為 IgM IFA 的替代參考方法。p.3320

Treatment（治療）

• Single dose 或短療程（3 days）doxycycline 可能（may）有效，但建議治療 14 days111-35 113-24。p.3320
• Northern Thailand 發現天然的 doxycycline-resistant 與 chloramphenicol-resistant O. tsutsugamushi 菌株；此時可改用 azithromycin、rifampin、ciprofloxacin。p.3320
• 適當抗生素下通常 24 hours 內突然退燒；未治療者發燒約 2 週。p.3320
• Vaccine 研發結果令人失望113-24；因抗藥性增加，進一步研究仍很重要。p.3320

Prevention（預防）

• DEET 塗在皮膚或浸漬於衣物可有效預防傳播112-20。p.3320
• 到流行區旅行時，每週 doxycycline chemoprophylaxis 可能（may）有效。p.3320
• 矛盾的是，rodent control 可能（may）增加人類感染風險，因 chiggers 失去自然宿主而轉向人類。p.3320

11. Ehrlichioses & Anaplasmosis（艾利希體症與無形體症）

• 1994 年重新分類：過去的 human granulocytic ehrlichiosis 現稱 anaplasmosis／human granulocytic anaplasmosis（HGA），由 Anaplasma 屬引起；human monocytic ehrlichiosis（HME）歸於 Ehrlichia species。p.3320

Epidemiology（流行病學）

• 美國自 1986 年起有人類病例。HME 病原 Ehrlichia chaffeensis，主要 reservoirs 為 deer、dogs、coyote。HGA 病原 Anaplasma phagocytophilum，主要 reservoirs 為 white-footed mouse（Peromyscus leucopus）與 white-tailed deer。p.3320
• HGA 的地理分布與 Lyme disease 相同（Northeast、Pacific Northwest 部分地區、upper Midwest）；兩者的 vector 都是 Ixodes tick，Ixodes 也能傳 Babesia microti、Borrelia afzelii、B. garinii。p.3320
• HME 的 vectors（lone star tick A. americanum、American dog tick D. variabilis）也傳 R. rickettsii 與 Francisella tularensis，須考慮 coinfection。p.3320
• HGA 主要經 tick，但也有輸血後及接觸受污染動物組織後的報告。p.3320
• Table 180-1：2016 年 Missouri、Arkansas、New York、Virginia 四州占 ehrlichiosis 通報的 50%；八州占 anaplasmosis 通報的 90%。p.3311

Etiology（病原特性）

• 小型 obligate intracellular bacteria；E. chaffeensis 親 monocytic cells，A. phagocytophilum 偏好 myeloid／granulocytic cells。在 membrane-bound vacuoles 中生長，形成胞質內 microcolonies，稱 morulae，可能（may）在周邊血液抹片看到。p.3320

Clinical findings（臨床表現）

• HME、HGA、RMSF 臨床與檢驗大幅重疊；ehrlichiosis 只有約 68% 病人記得 tick bite；病程從無症狀 seroconversion 到 multisystem organ failure 與死亡。p.3320
• HME 的 rash 常與 RMSF 難以區分（macules、papules、petechiae 或 diffuse erythema），見於約 33% 成人與 66% 兒童（Table 180-4 寫 ~30%）。p.3320、p.3316
• HGA 罕見 rash：疑似 RMSF 的全身表現卻沒有 rash，應考慮 anaplasmosis；反之 anaplasmosis 病人有 rash，要考慮合併 meningococcus、R. rickettsii 或 B. burgdorferi 感染。p.3320
• 檢驗：leukopenia（常有 left shift）、thrombocytopenia、transaminases 上升。p.3320
• 表現相似，但 HME 通常進展較重、case fatality ratio 較高；HGA 的 opportunistic infections 盛行率高。p.3320–3321

Pathology（病理）

• 與 rickettsioses 不同，endothelial cell injury 與 frank vasculitis 都不是典型特徵；單一回溯性研究提示 HME 罕見（rarely）可能與 polyarteritis nodosa 等 cutaneous vasculitis 相關。p.3321

Diagnosis（診斷）

• 臨床發病幾乎總是早於任何方法的實驗室診斷。p.3321
• Wright 或 Giemsa 染色偶爾（occasionally）可在周邊血抹片、buffy coat、CSF 的白血球內看到 morulae，通常在感染第一週；smear sensitivity 低且依賴判讀經驗，因此陰性抹片不應延誤治療。偽陽性可來自 toxic granulation、重疊的血小板、Döhle bodies。p.3321–3322
• IFA sensitivity 取決於採檢時機，14 days 後估計 94%–100%；急性期 titer 通常可高達 1:640；相隔 2–3 weeks 的成對血清應有 fourfold rise。p.3322
• 因病原親循環白血球，HME、HGA 的全血 PCR 可能（may）比組織切片更有用；formalin-fixed、paraffin-embedded 組織 IHC 可能有助於記錄病程頭 48 小時的感染。p.3322
• 有 rash、WBC 正常、沒有 morulae、病理有 vasculitis，較符合 RMSF。p.3322

Treatment & Prevention（治療與預防）

• 治療下病程 median 1–2 weeks；通常 1–2 天內退燒。Doxycycline 5–14 days 一般有效；懷疑合併 B. burgdorferi 時延長到 14–21 days。p.3322
• Rifampin 曾成功用於懷孕婦女與幼兒的 HGA。p.3322
• 預防：避免 tick 暴露、使用 DEET 等 chemical repellants、穿淺色衣物（便於看見 tick）、小心移除附著的 tick。p.3322
• Table 180-1 poor prognosis：HME—immunosuppression（HIV、transplantation、glucocorticoids）、cough、lymphadenopathy、diarrhea、使用 trimethoprim-sulfamethoxazole；HGA—elderly、marked lymphopenia、anemia、immunosuppression、出現 opportunistic infections（e.g. aspergillosis、disseminated candidiasis）。p.3310–3311

12. Histopathology（病理，McKee 補充）

• Rickettsial infections 的 hallmark 是病原侵犯 vascular endothelium：叮咬後附著於 endothelium、進入細胞質、複製後經血行散布。McKee p.915
• Eschar：表皮與淺層真皮 wedge-shaped coagulative necrosis，有時伴小靜脈與小動脈 necrotizing vasculitic changes，底部有 macrophages 浸潤；常伴濃密的 perivascular lymphocytic infiltrate。McKee p.915
• Maculopapular lesions：程度不一的 small vessel lymphocytic vasculitis；在 endemic typhus 與 scrub typhus 通常輕微；確立的 RMSF 則血管受侵嚴重：endothelial hyperplasia、nonocclusive intravascular fibrin-platelet thrombi、focal lymphocytic vasculitis、leukocytoclastic vasculitis。McKee p.915
• Petechial 與 hemorrhagic lesions 有 dermal erythrocyte extravasation；有 epidermal basal layer vacuolar degeneration。McKee p.915
• Rickettsial vasculitis 的組織特徵：endothelial swelling 與 T lymphocytes、macrophages、偶爾 neutrophils 的混合浸潤；有時有 thrombosis（epidemic typhus、scrub typhus、RMSF 皆可見血管病灶）。McKee p.753
• 診斷演進：Weil-Felix test → complement fixation、latex agglutination、冷凍切片 immunofluorescence、IHC；PCR 已成為快速診斷更有價值的工具，甚至可能（may）可用 eschar swabs 檢體。McKee p.915

McKee 的臨床通則（與 Fitzpatrick 對照）

• Eschar 典型見於 spotted fever group（RMSF 除外）與 scrub typhus；typhus group 不形成 eschar；eschar 可能（may）多發。McKee p.915
• Rash 一般從 trunk 開始擴散到 extremities，常（frequently）侵犯 palms 與 soles；RMSF 則相反。McKee p.915
• Lymphadenopathy 見於 rickettsial pox、tick typhus、scrub typhus。McKee p.915
• Endemic typhus 與 rickettsial pox 為輕症；RMSF 是可能（may）侵犯 CNS、腎、肺、心、肝的嚴重多系統疾病，也可能有肢端 gangrene 與 coagulopathy。McKee p.915

13. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 180-3，p.3315。

Table 180-4，p.3316（已對照原頁圖片）。

14. Management Principles（處置原則，Table 180-5）

• 延遲治療可導致嚴重後遺症與死亡。p.3316
• 病程早期、病史不支持、臨床徵象非特異且檢驗正常者，可考慮（may consider）24–48 hours「watch-and-wait」。p.3316
• Doxycycline 是成人與兒童 presumptive 或 confirmed rickettsial disease 的首選藥；有限療程 tetracycline 類不會對兒童牙齒染色構成實質威脅。p.3316
• Tetracyclines 懷孕時通常禁用，但臨床懷疑危及生命的 RMSF 時仍應使用。p.3316
• 無法排除早期 invasive meningococcal infection 時，必須開始針對 Neisseria meningitidis 的抗生素。p.3316
• Tick bite 後不建議預防性抗生素，可能（may）造成非典型表現而延誤診治；若給，需完整 10-day 療程。p.3316
• Tetracyclines 絕對禁忌時：rickettsial disease 可用（can be used）chloramphenicol；ehrlichioses／anaplasmosis 可考慮 rifampin 或 rifabutin。p.3316
• Lyme 流行區治療 ehrlichial infections 時，考慮延長到 14–21 days 以涵蓋合併的 Lyme disease。p.3316