Ch.179 Lyme Borreliosis 萊姆病

1. Definition & Etiology（定義與病原）

• Lyme borreliosis（Lyme disease）是美國與歐洲最常被通報的 arthropod-borne illness（原文 most commonly reported）。p.3287
• 病名來自 1970 年代對 Connecticut 的 Lyme 鎮及周邊兒童 oligoarticular arthritis 的流行病學調查；病例密集群聚在林木茂密處、皮疹先於關節炎、好發夏季，因此提示是 arthropod-borne infectious disease。p.3287
• 1981 年 Burgdorfer 從 Ixodes dammini（現稱 Ixodes scapularis）的 midgut 分離出新的 spirochete Borrelia burgdorferi；後來從美國與歐洲病人的皮膚病灶、CSF、血液回收到菌體，原文說這確實（definitively）把疾病與 B. burgdorferi 連結起來。p.3287

At-a-glance：Lyme disease 由 Borrelia burgdorferi（a tickborne spirochete）引起102-12 107-21 115-28。p.3287

• 病程可能延長並可侵犯多個器官系統；最常見的皮膚表現是 erythema migrans（EM）；lymphocytoma 與 acrodermatitis chronica atrophicans（ACA）在 at-a-glance 寫為只見於歐洲病例。p.3287
• 診斷通常依 EM 的臨床辨識及（或）血清學；早期用 antibiotics（doxycycline、amoxicillin、cefuroxime）成功率高（highly successful）。p.3287
• McKee 同樣把病原寫成 B. burgdorferi sensu lato complex，人類主要致病 genospecies 有三種：B. burgdorferi sensu stricto、B. garinii、B. afzelii；歐洲另描述 B. valaisiana 與 B. spielmanii。McKee p.876

p.3287。原始北美 genospecies 稱 B. burgdorferi sensu stricto，其他種（含 B. garinii、B. afzelii）歸在 sensu lato group；有人提議把 Lyme 相關 Borrelia 改為 Borreliella（以和 relapsing fever Borrelia 區分），但原文說尚未被完全接受，章內仍用 Borrelia。

2. Epidemiology（流行病學）

• 分布在北半球的北美、歐洲與亞洲；疾病常呈局部群聚（focal），某些國家／州發生率高，其他則不然。p.3287
• 歐洲：發生率最高的國家為 Austria、Belgium、Estonia、Lithuania、The Netherlands、Slovenia、Sweden；歐洲每年約 120,000 例通報。亞洲較少見，但 Russia、China、Korea、Japan 都有報告。p.3287
• 美國：多數病例來自 Northeast、mid-Atlantic 與 North Central；Northwestern United States 有較小的疾病聚集區。p.3287
• 美國 CDC 於 1982 年開始監測，1991 年 Council of State and Territorial Epidemiologists 將其列為全國應通報疾病（nationally notifiable）。p.3288
• 通報病例：1992 至 2006 年每年病例數倍增，從 9908 增至 19,931；2015 年新通報病例 34,390；2015 年考慮未通報病例後，CDC 估計美國發生率約 300,000 例／年。p.3288
• 2005 至 2014 年，約 96% 通報病例集中在 Northeastern、mid-Atlantic、North Central 的 14 個州（Connecticut、Delaware、Maine、Maryland、Massachusetts、Minnesota、New Hampshire、New Jersey、New York、Pennsylvania、Rhode Island、Vermont、Virginia、Wisconsin）；許多低發生率州的病例代表前往較高流行區旅行時感染的旅客。p.3288
• 美國病人：男性略多（53.1%）；白人占 94.1%；two-thirds 病例在 6、7、8 月發病；年齡呈 bimodal distribution，高峰在 5–9 歲（8.6 cases per 100,000）與 55–59 歲（7.8 cases per 100,000）。p.3288
• McKee：感染率在 5–15 歲兒童與 50 歲以上成人最高；男女發生率相同；病灶最常出現在 May to September。McKee p.876（兩本書的年齡分組與性別描述不同，兩種都以出處為準。）
• Risk factors：感染風險幾乎完全取決於在 Lyme disease 盛行區接觸蜱媒；避開蜱可能出沒的環境是有效的預防策略。p.3295
• 美國的發生率與分布範圍數十年來持續擴大；deer 本身不會被 B. burgdorferi 感染，但能攜帶感染的 ticks，與鳥類一起被認為是感染蜱擴散到新地區的主要推手。p.3288

3. Vector, Reservoir & Life Cycle（病媒、宿主與生活史）

• Lyme disease Borrelia 由 Ixodes ricinus group 的 ticks 傳播112-20 115-28；美國主要病媒是 I. scapularis，美國西部是 I. pacificus。p.3287
• 美國的主要 amplifying host 是 white-footed mouse；voles、shrews、chipmunks 與鳥類扮演較次要角色。歐洲則是 birds、shrews、voles 與其他小型哺乳動物。p.3287
• Enzootic cycle：Ixodes ticks 與小型哺乳動物、鳥類之間循環。p.3287
• Ixodes 的 life cycle 為 2-year：p.3287 寫 4 stages（egg、larva、nymph、adult），p.3296 寫 3-stage（larval、nymphal、adult）；原文兩處計法不同，照錄。
• 沒有 transovarial passage（成蟲經卵傳給幼蟲），ticks 必須經由吸食能維持活菌的動物血液來獲得菌；獲得後菌可 transstadial transmission（在蜱的各生活期之間傳遞）。p.3287
• 多數人類感染來自感染的 nymphal stage ticks，感染的成蟲也能傳播。p.3287
• 每個生活期吸 1 次血：larval ticks 在 late summer、nymphal ticks 在隔年 spring 與 early summer、adult ticks 在 fall 與 early winter；菌在兩次吸血之間留在蜱的 midgut 呈休眠。p.3296
• 主要 reservoir 是被幼蟲與若蟲吸血的小型囓齒動物與鳥類；成蟲吸大型哺乳動物（如 deer）的血，deer 不是重要的 reservoir 但是成蟲的重要食物來源；減少 deer 數量可顯著降低蜱的數量。p.3296
• 人是 incidental host，不參與菌在野外的維持；多數病例發生在 late spring 與 summer（nymphs 最活躍且人的戶外活動最多）。p.3296
• Transmission 通常認為需要蜱附著至少 36 hours；蜱可能（may）在 popliteal fossa、groin、axilla、back、head 未被發現。p.3289

Coinfection（共同感染）

• 美國的 I. scapularis 與歐洲的 I. ricinus 也可能傳播 Babesia microti（red blood cell parasite）、Anaplasma phagocytophilum（舊稱 human granulocytic ehrlichiosis 病原）與 Borrelia miyamotoi（relapsing fever type Borrelia）。p.3296
• 歐洲 I. ricinus 與亞洲 I. persulcatus 也是 tick-borne encephalitis virus 的病媒；I. scapularis 傳播相關的 Powassan family virus（deer tick virus）。p.3296
• 與 B. microti 或 A. phagocytophilum 共同感染的頻率依地理位置而異，可能改變部分病人（some patients）的臨床表現；有些研究提示（suggest）共同感染者病情較重，但原文說仍不確定（uncertain）。p.3295

4. Pathogenesis（致病機轉）

• B. burgdorferi sensu lato 屬 eubacterial phylum Spirochaetales（劇烈運動、螺旋狀細菌）。p.3295
• Genome：1 條 linear chromosome 加上超過 20 個 circular 與 linear plasmids，是已知細菌中 plasmids 最多的；genome 編碼超過 150 種 lipoproteins；缺乏製造許多必需營養素（如 amino acids、fatty acids）的 biosynthetic machinery，提示（suggesting）菌高度依賴宿主。p.3295–3296
• 基因表現調控：HK1/Rrp1 pathway 在菌離開哺乳動物宿主、進入蜱時活化；Rrp2/RpoS/RpoN 在菌準備進入哺乳動物宿主時活化，其上調的基因包含可能協助 immune evasion 與 cellular adhesion 的基因。p.3296
• 在叮咬處菌隨蜱唾液注入皮膚；菌表面的 tick salivary protein Salp15 有助於早期感染時躲避哺乳動物免疫系統。p.3296
• 潛伏 3 days 到 1 month 後在皮膚擴散；宿主免疫反應造成特徵性 EM；之後進入血流 hematogenous dissemination，通常在感染後數天到數週內。北美 OspC type A（RST 1）等特定菌株特別容易造成血行散播。p.3296
• 宿主 proteases（plasmin、matrix metalloproteinases）可能協助菌在組織中移動。p.3296

p.3296。McKee 另述 complement regulator-acquiring surface proteins（CRASPs）可結合 FHL-1/reconectin 與 factor H（alternative complement pathway 的兩個主要調節者），並提到 B. burgdorferi 上調 host matrix metalloproteinase-9 可能促進局部散播，McKee p.877。

• McKee：早期感染時 B. burgdorferi 抗原引起以 IFN-γ、TNF-α、TGF-β1 為主的強烈宿主免疫反應；chronic neuroborreliosis 則缺乏 TNF-α 與 TGF-β1 反應。McKee p.877
• McKee：病灶皮膚中 T-cell-active chemokines CXCL9、CXCL10 在 EM 與 ACA 偏高；borrelial lymphocytoma 則是 B-cell-active chemokine CXCL13 偏高。McKee p.877
• 浸潤淋巴球主要為 CD4 phenotype，支持（favoring）ACA 是 T-cell–mediated immune response 的概念；血管內皮細胞、淋巴球與 basal keratinocytes 表現 ICAM-1 進一步支持此理論；病灶慢性化可能部分由 Langerhans cells 的 MHC class II 下調（downregulation）解釋。p.3292
• McKee：免疫抑制似乎不改變臨床表現、治療反應或 anti-B. burgdorferi antibody 的產生。McKee p.877

5. Early Cutaneous Finding: Erythema Migrans（早期皮膚表現）

Timing & frequency（時間與頻率）

• Erythema migrans（EM）是感染後通常最先出現的症狀106-26 112-43；在蜱吸血結束後 3 to 30 days（平均 7 days）開始。p.3288
• EM 被認為出現在 70% to 80% 的感染者；在已診斷 Lyme disease 的病人中，估計高達 90%。p.3288
• EM 是宿主對新感染的 inflammatory response 造成的；菌可容易地（readily）從 EM 病灶 biopsy 培養出，也可用 immunofluorescence 在組織看到。p.3288–3289
• McKee：EM 平均在叮咬後 1–3 weeks 出現（Fitzpatrick 寫 3–30 days，平均 7 days）。McKee p.876

Morphology（外觀）

• Solitary EM 通常出現在蜱叮咬處，但很多病例沒有該處被叮的明確病史。p.3289
• 小孩的 solitary EM 較常出現在 head 與 neck（年齡較大的孩子與成人少見）。p.3289
• EM 經典描述為 large（>5 cm）、expanding 的紅斑，圓形或橢圓形，長軸沿 Langer lines，中央 clearing，常在叮咬處有較暗的 punctate center（所謂 Bull's-eye rash）115-28。p.3289
• 經典外觀只出現在少數病例（a minority of cases）：118 例 microbiologically proven Lyme disease 的觀察研究中，只有 9% 的 EM 呈此外觀，59% 呈 homogeneous 外觀；另一個 14 例研究中 10 例（71%）缺乏經典的中央 clearing。p.3289
• 中央 clearing 在 B. garinii 可能比 B. burgdorferi 更常見：Slovenia 的 B. garinii 為 71%，美國 B. burgdorferi 為 35.3%（p = 0.0002）。p.3289
• 圖 179-5 說明：缺乏中央 clearance 的 expanding、homogeneous 圓形或橢圓形紅疹，是美國最常見的 EM 形式。p.3290
• McKee：EM 起初是叮咬處的小紅色丘疹，離心擴大成 flat ring；未治療時環在消退前可擴大到直徑 50 cm；擴大時 macules 可呈藍色或紫色色調；下肢與軀幹最常受侵；偶爾描述 target lesions，壞死性病灶罕見。McKee p.876

Table 179-1，p.3290（資料來自 culture-confirmed EM 的兩項研究）。

Symptoms & variants（症狀與變異型）

• 病灶本身通常無症狀（usually asymptomatic），但約 30% to 50% 的病人回報輕微 tingling、itching 或 burning115-28。p.3289
• 約 50% 病人有 systemic manifestations，可出現在經典病灶之前、之中或之後。p.3289
• 不常見的 EM：明顯中央壞死型、minimal-size EM（初診時環小於 5 cm；2%）、vesicular variant（5%）。p.3289

Dissemination（散播）

• 菌最早可在原始 EM 出現後 3 days 就從接種處散播。p.3289
• 血行散播最常見的表現是遍布全身的多發 EM：隨機分布，不代表多個叮咬處各自局部感染；估計約發生在 10% to 18% 的 B. burgdorferi 感染者，且隨疾病較早被辨識與治療而似乎變得較少見。p.3289
• Secondary EM lesions 通常比原發 EM 小，但在外觀與組織學上與原發病灶沒有差別。p.3289–3290
• McKee：約 50% 病人有較小的 secondary lesions；掌、蹠與黏膜通常不受侵；EM 偶爾可能復發；multiple lesions「usually 2 or 3」；歐洲 54 例系列中 46% 有多發 EM。McKee p.876–877（與 Fitzpatrick 的 10–18% 以及 Table 179-1 的比例不一致，兩本都照原文。）

Early symptoms（早期非特異症狀）

Table 179-3，p.3294。原文說這些症狀的頻率似乎隨涉及的 genospecies 而異，p.3293。

6. Late Cutaneous Findings（晚期皮膚表現）

晚期皮膚表現在初次感染後數月到數年出現；多數只在歐洲感染被報告，北美與亞洲病例未見。p.3290

Acrodermatitis chronica atrophicans（ACA）

• 主要見於歐洲的老年病人；起病隱匿（insidious）；似乎偏好女性；兒童罕見。從接種到發病的間隔極難評估，多數病人不記得叮咬；曾有 ACA 病人皮膚切片在 20 years 後仍回收到菌，支持菌可存活數十年。p.3290
• 呈 biphasic：早期 inflammatory phase 為手指、手與關節（常為 elbows、knees）及下肢伸側的 bluish-red discoloration；關節旁可有不同寬度的 infiltrated purple bands；手足背可有 cushion-like（doughy）腫脹；四肢最常受侵，病灶通常由遠端向近端延伸。p.3291
• 後期 atrophic phase：病灶呈「cigarette paper-like」外觀（圖說寫 tissue paper-like）並有淺層靜脈明顯；原文說皮膚萎縮不是 inflammatory phase 的必然後續，兩種病灶罕見（rarely）同時存在於同一病人不同部位。p.3291
• McKee：ACA 特徵是腫脹的末梢皮膚出現紅色或紫色變色，病灶常為雙側；晚期萎縮期皮膚可能像皺紙（crumpled tissue paper）；可有 sclerodermatous changes 與 lichen sclerosus et atrophicus-like 病灶；ACA 主要在歐洲，歐洲以 B. afzelii 壓倒性占優，而 B. afzelii 在北美並非 endemic。McKee p.877
• 神經與骨關節：約 45% 的 ACA 病人有 CNS 與 peripheral nervous system 侵犯；30% to 45% 有 polyneuropathy（常在有皮膚病灶的肢體最明顯）。慢性關節與骨骼侵犯最常見於長期 ACA 或未治療的 EM／ACA，通常侷限在受侵肢體；一項研究中約 one-third 病人有特徵性症狀 swollen or painful foot and heel。p.3291
• 一項研究中，約 18% 的 ACA 病人有數月到數年前同側 EM 的病史；ACA 的 serologic testing 通常為陽性。p.3298
• 三種會感染人的 B. burgdorferi species 都曾在 ACA 病灶中發現。p.3291

Cutaneous scleroborrelioses（硬化性病灶）

• 臨床上與 primary lichen sclerosus et atrophicus 或 morphea 無法區分的硬化病灶，可伴隨其他 dermatoborrelioses（約 10% 的 ACA 與 borrelial lymphocytoma 病人），也可在沒有其他皮膚表現下出現。p.3292
• Periarticular（“ulnar”）fibrous nodules：通常（usually）表現為硬結節，位於 elbows、knees 及指側靠近關節處；曾報告可由 trauma、surgery、electromagnetic radiation 誘發。p.3292
• 少見的硬化性疾病：progressive facial hemiatrophy（Parry-Romberg syndrome）與 eosinophilic fasciitis（Shulman syndrome）；與 borrelial infection 相關的 eosinophilic fasciitis 稱為 borrelial fasciitis，但這類病人缺乏 Shulman disease 典型的 peripheral blood eosinophilia。p.3292

Cutaneous atrophoborrelioses（萎縮性病灶）

• 與 primary anetoderma 無法區分的萎縮病灶，可在沒有其他 dermatoborrelioses 時出現；與 ACA 並存時，通常位於大範圍病灶的周邊。p.3292

Cutaneous lymphoborrelioses（B-cell 與 T-cell lymphoid hyperplasias）

• 淋巴球浸潤是 Lyme disease 皮膚特徵中最不常見的（1%），可為單發 borrelial lymphocytoma（lymphadenosis benigna cutis）或多發病灶。p.3292
• Lymphocytoma 目前只在歐洲被報告；三種 B. burgdorferi sensu lato 都與 lymphocytoma 有關，所以美國沒有病例是否和菌株差異有關仍不清楚。p.3292
• 兒童比成人常見；臨床為 nodulopapular lesion，兒童位於 ear lobes 與 scrotum，成人位於 nipple-areolar area；predilection 原因不明，被認為和組織溫度有關。p.3292
• 多數病人不知道先前有叮咬；incubation 從數週到 10 months；未治療的單發病灶可持續數月到數年（average：5 years）；可自行消退，但抗生素治療通常使病灶消退較快；多發 lymphocytoma 可完全在皮下、可持續數十年，通常沒有特定好發部位或其他 dermatoborrelioses 的合併。p.3292
• McKee：lymphocytoma cutis（borrelial lymphocytoma）是 B-cell response，可出現在急性期，最常侵犯 lower ear lobes 與 nipples，但更常是第三期的表現。McKee p.876
• Benign lymphocytic infiltrates of the skin（Jessner-Kanof）：離心擴大並中央清除的 discoid 病灶，時好時壞（wax and wane）；男性較常見，好發 face、neck、upper trunk。p.3293
• 數個報告提示（suggest）low-grade cutaneous B-cell lymphoma 與 B. burgdorferi 感染有關；臨床表現多樣，為多發界線不清、緩慢進展的 plaques 與 nodules，位於軀幹或四肢，多為年長者。Borrelia 感染率最高的是 marginal zone lymphoma（20% to 52%），其次是 follicular center lymphoma（15% to 26%）與 diffuse large B-cell lymphoma（15% to 16%）。p.3293
• 根除 B. burgdorferi 後 marginal zone lymphoma 出現臨床消退，原文認為這支持它是 benign process。p.3293

Other cutaneous lesions（其他皮膚病灶）

• 在確診 Lyme disease 的病人也曾報告 panniculitis、vasculitis、granuloma annulare、erythema multiforme 與 syphilis-like papulosquamous eruption，但 B. burgdorferi 從未直接從這些病灶回收到。p.3293
• McKee 列出早期可見的其他皮膚表現：granuloma annulare、papular urticaria、Henoch-Schonlein purpura。McKee p.876

7. Noncutaneous Findings（皮膚外表現）

初次接種與 EM 之後，B. burgdorferi 很快散播到身體其他部位；常見的散播處是 central 與 peripheral nervous system、heart、joints；早期常有多個非特異症狀。p.3293

Nervous system（神經）

• 在美國未接受 antibiotics 的病人中，10% to 15% 發生神經疾病；meningitis、cranial neuropathy、radiculopathy 是最常見的神經表現，最早可在 EM 後 1 week 出現。p.3293
• Facial palsy 是美國早期 Lyme disease 最具特徵的 neuropathy，發生於 40% to 50% 有神經侵犯的病人，通常在 EM 發病後 4 weeks 內；bilateral facial palsy 應立即想到 Lyme disease，因為在大多數其他原因的 facial palsy 並不常見。其他 cranial nerves 受侵相對罕見。p.3293
• Bannwarth syndrome：lymphocytic meningitis、cranial palsy（常為 facial）、radiculoneuritis 三聯症，原文稱為 pathognomonic for Lyme disease；在歐洲常被報告，在美國罕見；一般認為 B. garinii 比 B. burgdorferi 更常引起 meningitis 與 radiculopathy。p.3293
• 早期散播期也可出現 acute 或 subacute myelitis（導致 spastic paraparesis 與 CSF pleocytosis）、mononeuritis、Guillain-Barre-like syndrome；晚期神經表現包括 encephalomyelitis、encephalopathy、chronic polyneuropathies。p.3293

Cardiac（心臟）

• 未治療病人中，美國 1% to 10%、歐洲 0.3% to 4% 有心臟侵犯；範圍寬可能（probably）反映近年 Lyme disease 更早被辨識與治療。通常在感染開始後數週內出現，最早 1 week、最晚到 7 months。p.3294
• B. burgdorferi 對 atrioventricular node 有親和性，造成 atrioventricular block；acute myopericarditis 與 left ventricular dysfunction 也可發生，但通常 self-limited 且輕微。歐洲數名（several）chronic dilated cardiomyopathy 病人的 endomyocardial biopsy 分離出菌（美國較少觀察到）；美國曾有未診斷的 Lyme disease 造成心肌炎而猝死的案例。p.3294

Musculoskeletal（肌肉骨骼）

• Inflammatory arthritis 是美國晚期散播性 Lyme disease 最常見的臨床徵象，未治療或治療不完整的病人約 60% 出現；通常在發病後 1 或更多個月出現，為大關節（最常是膝）的 asymmetric monoarthritis 或 oligoarthritis。p.3294–3295
• Migratory arthralgia 也相對常見，尤其在 disseminated 期；關節炎發作一開始通常（generally）頻繁且短，之後變長且較少，每次持續數天到 1 year。p.3295

Other（其他）

• 眼：conjunctivitis、keratitis、iridocyclitis、retinal vasculitis、choroiditis、optic neuropathy 是罕見表現；也可有 cranial nerve pareses 與 orbital myositis 等眼外表現。p.3295
• Perinatal：人類與動物模式研究顯示 B. burgdorferi 在最初 spirochetemia 時可通過胎盤，但胎兒免疫反應或不良新生兒結果的證據並未明確（definitively）確立；數個研究顯示母親感染與日後 birth defects 沒有關聯。p.3295
• 兒童：除了 EM 較常位於 head 與 neck 外，與成人相似；optic nerve 侵犯在兒童可能導致失明。p.3295

8. Clinical Stages（McKee 的分期補充）

以下是 McKee 的三期分法。McKee p.876

McKee p.876。McKee 的神經（11%）與心臟（4–8%）比例與 Fitzpatrick（神經 10–15%、心臟美國 1–10%／歐洲 0.3–4%）不同，兩本都照原文。

• McKee 比較歐洲與北美：ACA 似乎（apparently）是歐洲的現象；borrelial lymphocytoma 與 meningoradiculoneuritis 在歐洲較常見；多發 EM 據說在北美以外較少見。McKee p.877
• McKee：歐洲致病種以 B. garinii 與 B. afzelii 最常被牽涉；有些作者（some authors）描述 B. garinii 相關的 erythema 傾向進展較快、較大且 homogeneous、較常位於軀幹、較常伴全身症狀，而 B. afzelii 的 erythema 多為 annular；B. garinii 感染者傾向年紀較大且潛伏期較短。McKee p.876
• 治療後少數但有意義比例（a small but significant proportion）的病人可能再感染，通常表現為不同皮膚部位的 EM 復發；瑞典一項研究顯示女性比男性更容易再感染。McKee p.877

9. Complications & Posttreatment Symptoms（併發症與治療後症狀）

• Lyme disease 的所有表現即使沒有 antibiotic therapy 也會隨時間緩解；抗生素可加速部分表現（EM、arthritis）的緩解，但不是全部（facial palsy、radiculitis 不行），而且能明確阻止晚期表現發生。p.3295
• Antibiotic-refractory arthritis：接受適當抗生素的 Lyme arthritis 病人中，up to 10% 的關節炎可持續數年；這些病人的關節炎通常對 immunosuppressive agents（methotrexate、anti-TNF）有反應，因此有人認為可能是 autoimmune syndrome；molecular mimicry 被提出作為可能機轉，但仍未證實。p.3295
• Posttreatment Lyme disease syndrome：有許多報告（many reports）描述病人在標準療程（2 to 4 weeks）後仍有 profound fatigue、depression、myalgia、不伴 arthritis 的 polyarthralgias、paresthesias，以及 memory、concentration、mental flexibility 的 neurocognitive difficulties。這些症狀與 B. burgdorferi 感染的關聯仍有爭議；多個大型流行病學研究顯示曾感染 Lyme disease 的人出現這些症狀的機率並不比一般人群高。p.3295
• 多個研究顯示比標準更長的抗生素療程不能改善長期症狀，且延長抗生素有嚴重不良反應；因此超過標準療程的抗生素目前不建議。p.3295

10. Diagnosis（診斷）

• 有典型 EM 或 Bannwarth syndrome 時，可單憑臨床診斷 Lyme disease；若表現為其他相容的皮膚、心臟、神經或肌肉骨骼症狀，且沒有 EM 或蜱暴露史，原文說這類情況下 laboratory testing 可協助診斷。p.3296
• 理學檢查、可能的暴露史、已知的蜱叮咬，或符合 Lyme disease 典型 multisystem 表現的症狀，都有助診斷。p.3296

Direct detection（直接偵測）

• Culture 是多數感染症的 gold standard，但需要特殊培養基且菌生長緩慢，在多數臨床情境不實用。p.3296
• 菌可輕易從 EM 與 ACA 的 biopsies 培養出，但很少從 Lyme arthritis 的 synovial fluid 或 meningitis 的 CSF 長出；多發 EM 的未治療成人，血液培養最高可達 50% 回收到菌；對皮膚外表現（尤其晚期）培養通常不敏感。p.3296–3297
• PCR 對 EM 的 skin biopsy 與 Lyme arthritis 的 synovial fluid 偵測 B. burgdorferi DNA 很敏感；PCR 尚未經 FDA 核准，主要用途是在懷疑 Lyme arthritis 時偵測 synovial fluid（sensitivity 70% to 85%），但陽性不一定代表有活菌。p.3297

Serology（血清學）

• 免疫學診斷是支持臨床診斷的主要檢驗方式；美國 FDA 已核准超過 70 種 immunoassays，主要是 ELISA 與 Western immunoblot。p.3297
• ELISA 用 B. burgdorferi sensu lato 的 whole-cell lysates 或純化抗原，捕捉樣本中的 IgG 和（或）IgM；雖相對敏感，但 false-positive 比例高。p.3297
• 似乎（appear）有 IgM 偽陽性風險增加者：autoimmune diseases（lupus、rheumatoid arthritis）、Epstein-Barr virus、bacterial endocarditis、其他 tick-borne diseases。IgG 偽陽性：syphilis、Helicobacter pylori、systemic lupus erythematosus、ehrlichiosis、babesiosis。p.3297
• C6 peptide test：新型 ELISA，只用 VlsE 蛋白 constant region 的一小段 peptide，specificity 似乎比傳統 whole-cell ELISA 高；只量 IgG，但針對 C6 peptide 的 IgG 在病程早期就出現，早期病人的 sensitivity 與 IgM whole-cell ELISA 相當。p.3297
• Western immunoblot 因可偵測針對 B. burgdorferi 個別成分的抗體，specificity 較高。歐洲與亞洲目前沒有被廣泛接受的標準血清診斷檢驗或準則（部分原因是有多個只有部分抗原交叉反應的菌株）。p.3297

When to test（何時檢驗）

• 血清學應依 pretest probability 決定，且只用來支持臨床診斷；最有幫助於中等 pretest probability 的病人：住在 endemic area、有符合但不足以確診的症狀（例如沒有 EM 的 facial palsy、arthritis 或 atrioventricular nodal conduction abnormalities）。p.3297
• 住在高 endemic 地區且有明確 EM 的病人，應僅憑臨床診斷、不需實驗室檢驗。p.3297
• 低懷疑度（不住在 endemic area、非特異全身症狀，或被蜱叮咬後）應避免檢驗，因為這種情況下 false-positive 遠多於 true positive。p.3297

Two-stage testing（兩階段檢驗）

1. 目前建議 2-stage testing：第一步先做高敏感度的 ELISA；ELISA 陰性則 Lyme disease 可能性低，一般不建議進一步檢驗；ELISA 陽性或 indeterminate，則用高 specificity 的 Western immunoblot 確認115-28。p.3297
2. 此兩步驟的 specificity 在晚期 Lyme disease 被認為是 99% to 100%。早期檢驗陰性時，可在 3 to 4 weeks 後重複（很早期給抗生素可能中止抗體產生）。p.3297

• 病程未治療超過 1 month 的病人不應做 IgM 檢驗；此時 IgM Western blot 陽性而 IgG Western blot 陰性，視為陰性結果（IgM 偽陽性率高）。誤用或誤判 IgM 是 Lyme disease 過度診斷的主要因素。p.3297
• 懷疑晚期 Lyme disease 的病人若 seronegative，幾乎可排除診斷。p.3297
• IgG 與 IgM 抗體可能（may）在抗生素治療後仍持續數年，所以持續 seropositivity 本身不代表治療失敗，也不是近期感染或再感染的證據；目前沒有能確認治療後菌已清除的檢驗。p.3297
• 部分近期研究（some recent studies）提示 2-step testing 可能造成 underdiagnosis：傳統 ELISA 對 nonisogenic genotypes 的表現下降，早期感染這類菌株的病人 sensitivity 較低；C6 抗體試驗在 B. burgdorferi sensu stricto 各基因型及歐洲菌株 B. garinii、B. afzelii 的表現似乎較好。以 C6 ELISA 當第二步（dual enzyme immunoassay）、取代 Western blot，或在第二步 Western blot IgG 用 C6 band，結果有希望，但需進一步確認才可建議。p.3297

11. Histopathology（病理，含 McKee 補充）

Erythema migrans

• Fitzpatrick：superficial 與 deep perivascular infiltrate，病灶中央為 eosinophils，周邊為 plasma cells、lymphocytes、histiocytes；immunohistochemistry 顯示浸潤細胞為 CD4+ T lymphocytes，但 HIV 感染者的浸潤以 CD8+ T lymphocytes 為主（反映 HIV 的 CD4 lymphopenia）。p.3288–3289
• 圖 179-2（較晚期 EM）：dense nodular perivascular lymphoid cell infiltrate，有許多 plasma cells 與少量 eosinophils。p.3289
• McKee：病灶中央呈典型 insect bite reaction，有 neutrophils、eosinophils、histiocytes、lymphocytes、mast cells 的 polymorphic infiltrate，可伴 vascular proliferation 與 dermal necrosis；之後發展出淺層與深層 dermal perivascular lymphocytic infiltrate。周邊的 biopsy 為非特異性，呈 perivascular 與 interstitial 的 lymphocytes、mast cells、plasma cells，位於淺層與深層 dermis。McKee p.877
• McKee：部分病例（some cases）曾報告不尋常的組織學特徵，可能成為（potential）診斷陷阱，包括 spongiosis、focal interface dermatitis、浸潤局限於 superficial vascular plexus，以及沒有 plasma cells。McKee p.877
• McKee：silver stain 辨識出 spirochetes 有診斷價值；亦有 immunohistochemical method；福馬林固定石蠟包埋組織可用 PCR 偵測；EM 病灶的 DNA 中曾記錄到 clonal 或 pseudoclonal IgH gene rearrangements，解讀 PCR 時需小心。McKee p.877–878

Acrodermatitis chronica atrophicans

• Fitzpatrick（inflammatory lesion）：典型分 3 層，atrophic epidermis、未受侵的 papillary dermis zone、以 lymphocytes 與 plasma cells 組成的 inflammatory cell layer；plasma cells 的記載主要來自歐洲研究，美國報告則指出 plasma cells 很少或沒有（few or no）；浸潤可很深並延伸到 subcutis；偶有 interface dermatitis；真皮不同層可見單一或成群的 vacuoles，有人認為是 mature adipocytes，也有人認為是 lymphedema 的表現（治療後同一部位不再出現支持後者）。p.3291
• 浸潤淋巴球主要為 CD4 phenotype。p.3292
• McKee：mid 與 upper dermis 血管擴張，有 lymphocytes、plasma cells、macrophages、mast cells 的 dense infiltrate；散在的 vacuoles 被認為是 lymphedema 所致；epidermis 通常 hyperkeratotic，可 acanthotic 或 atrophic 並失去 ridge pattern；部分病人像 lichen sclerosus 或 eosinophilic fasciitis，偶爾與 scleromyxedema 重疊。McKee p.878（Fitzpatrick 寫 atrophic epidermis、McKee 寫 epidermis 通常 hyperkeratotic，兩本照原文並列。）

Scleroborrelioses / atrophoborrelioses

• LSA-like 與 morphea-like scleroborrelioses 共通特徵是浸潤中有大量 plasma cells；少見的組織學表現是 scleromyxedema-like（dermal mucin 增加與 fibroblast 增生）。p.3292
• Periarticular fibrous nodule：界線相對清楚的結節，由寬的 hyalinized collagen bundles 加 macrophages 與 plasma cells 組成，鄰近毛細血管可被類似沉積物阻塞。p.3292
• McKee：juxta-articular fibrous nodules 為淺層皮下組織纖維化，hyaline collagen bundles 環繞成群脂肪細胞，並有 perivascular 與 interstitial 的 lymphocytes 與 plasma cells。McKee p.878
• Progressive facial hemiatrophy 與 eosinophilic fasciitis：variable dermal sclerosis、appendages 消失、以 lymphocytes 與 plasma cells 為主的 perivascular infiltrate 加散在 histiocytes；borrelial fasciitis 的筋膜層 eosinophilic infiltration 不如 idiopathic Shulman disease 明顯。p.3292
• Anetoderma-like 病灶：abnormal elastic tissue fibers 加 perivascular lymphocytes（偶有 histiocytes、neutrophils、eosinophils）；spirochetes 在切片中很難找到。p.3292

Lymphocytoma & B-cell lymphoma

• Fitzpatrick：良性 B-cell 與 T-cell dominant hyperplasias 的組織學與其他原因（arthropod bite、vaccination 等）的 benign lymphoid hyperplasias 基本相似；Borrelia-associated B-cell lymphoma 不表現 CD5 與 CD10（這兩者是 centrocytic lymphoma 的典型抗原）。p.3293
• McKee：borrelial lymphocytoma 為 dense（polyclonal）dermal infiltrate，由 lymphocytes、plasma cells 加 macrophages 與散在 eosinophils 組成；若有 germinal center 形成，並不一定能排除 cutaneous B-cell lymphoma，因為 marginal zone 型 cutaneous lymphoma 典型就有 germinal centers。McKee p.878

Nervous system & heart（McKee）

• McKee：meningitis、cranial neuropathy、radiculopathy 三聯症被認為是 Lyme disease 特有；CNS 病灶為 cortical、perivascular 的 chronic inflammatory cell infiltrates、mild spongiform changes 與 gliosis，據說沒有 plasma cells；晚期 CNS 變化與 meningovascular syphilis 相似；周邊神經與神經節有 lymphocyte 與偶見 plasma cell 浸潤，鄰近血管可見 endarteritis obliterans；心內膜病灶有 lymphocytic 與 plasma cell infiltrate，深層標本有 interstitial myocarditis。McKee p.878

12. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

• 早期非特異全身症狀（fevers、myalgia、headache、lymphadenopathy）常被形容為「viral-like」，無法與許多感染性與非感染性原因區分。p.3298
• EM 是感染最具特色的臨床表現；EM 的鑑別包含 cellulitis 或 erysipelas、tinea、insect bites、fixed drug eruptions、erythema multiforme；通常可依大小、發病時間、持續時間、局部症狀（如癢、痛）或全身症狀區分。p.3298
• STARI（southern tick-associated rash illness）：與另一種蜱 Amblyomma americanum 叮咬有關，病原尚未確認；多數病例發生在 Lyme disease 不常見的美國南部，但 A. americanum 向北擴散、Lyme disease 向南擴大，兩者地理範圍已有重疊；STARI 通常 self-limited，不需治療。p.3298

Table 179-4，p.3299。

• 許多 borreliosis 皮膚表現的臨床與組織學外觀不足以做出確定診斷；ACA 病灶常被忽略或誤判；對 ACA 以外的皮膚表現，serologic testing 的結果較不一致，常需用 immunofluorescence、culture 或 PCR 在病灶皮膚直接辨識 spirochete，原文說這常有必要才能做出確定診斷。p.3298

Table 179-2，p.3294。

13. Treatment（治療）

• 所有階段的 Lyme disease 都有抗生素治療的適應症，即使大多數表現不治療也會隨時間緩解。p.3298
• 治療結束時病人可能尚未完全無症狀，但這不是延長療程的適應症；症狀通常會隨時間持續穩定改善115-28。p.3298
• 抗生素第一劑之後有時會有 Jarisch-Herxheimer reaction（fevers、chills、worsening arthralgia 與 myalgia），被認為是宿主對死亡菌體的反應。p.3298–3299
• Infectious Disease Society of America 已發表各種表現的治療指引，但許多建議是 expert opinion，而非嚴謹的對照試驗；沒有資料顯示北美與歐洲在特定抗生素療效或optimal duration（理想療程長度）上有差異。p.3299
• 所有皮膚表現一開始都應用 oral antibiotics。Doxycycline 一般被視為 first-line therapy，因為對 CNS 穿透力佳，並對 A. phagocytophilum 也有效115-28；兒童與孕婦也應使用 doxycycline（原文如此）。p.3299
• Cefuroxime 是 alternative first-line agent；原文接著寫 “these 3 agents” 療效相當（p.3287 at-a-glance 與 Table 179-5 列的是 doxycycline、amoxicillin、cefuroxime）。Macrolides 是 second-line，只用於無法耐受其他藥的人，且需密切監測與追蹤。p.3299
• EM 的療程一般建議 10 to 14 days；一項隨機雙盲 placebo-controlled 研究顯示，EM 病人用 oral doxycycline 10 天或 20 天結果相近。p.3299
• IV antibiotics（ceftriaxone、cefotaxime 或 penicillin G）可考慮用於皮膚表現合併神經疾病（meningitis、encephalopathy）或 high-degree heart block；但多項近期研究提示（suggest）神經疾病用 oral doxycycline 或 IV ceftriaxone 結果相似；IV antibiotics 有時也用於 refractory ACA 或 arthritis。p.3299

Table 179-5，p.3300（表格為整理，已對照原頁圖）。Lyme carditis 原表在 nonhospitalized 的三種口服藥之後列了兩行 14–21 days，這裡合併為一格。

• Footnote a（原文）：Prophylaxis 只在符合以下全部條件時提供：蜱可確實辨識為成蟲或若蟲的 Ixodes scapularis；估計附著超過 36 hours；可在 72 hours 內開始 prophylaxis。原書 footnote b 的位置接著印了 “Ecologic information indicates that the local rate of infection of these ticks with Borrelia burgdorferi is >20%; and Doxycycline treatment is not contraindicated”；表內 b 標在 Lyme carditis 的 hospitalized，這兩行與 a 的條件列表連續，原書標示疑似錯置，這裡照原文並註明，不自行更正。p.3300
• Footnote c（原文）：建議住院的病人為有症狀者、first-degree atrioventricular block with PR interval exceeding 30 msec（原書如此印，疑似印刷錯誤，照原文）、或 second- 或 third-degree atrioventricular block。p.3300
• Footnote d：許多歐洲研究顯示 oral doxycycline 治療 Lyme meningitis 與 IV beta-lactam 同樣有效；部分美國專家也這樣使用，但原文說撰寫時尚無美國研究；出院時可考慮降階為 oral doxycycline 完成療程。p.3300
• 感染 B. burgdorferi 後 fibromyalgia-like 的非特異症狀，其治療有爭議；多個對照試驗顯示延長目前建議的 oral 或 IV antibiotics 沒有好處（no benefit to prolonging therapy）115-28。p.3299

14. Prevention（預防）

• 基本做法之一是避開蜱可能棲息的環境；但在美國某些 Lyme disease 高盛行區，蜱就在人類住處內外，避開未必可行。p.3299
• 外出後做 tick check 與洗澡的證據不一致（mixed），但這是簡單合理的措施；移除爬行中甚至已附著的蜱可預防疾病，因為一般認為蜱附著與吸血 36 hours 之前 spirochetes 的傳播極少。p.3300
• 在特定條件下（見 Table 179-5 footnote），發現已附著的蜱時可建議單劑 oral doxycycline 作為 prophylaxis。p.3300

Repellents & acaricides（驅蟲劑與殺蜱劑）

• DEET（N,N-diethyl-meta-toluamide）、IR3535、PMD（paramenthane-3,8-diol，由 oil of lemon eucalyptus 提煉）與 picaridin 被普遍認為有最高效力109-34 112-20；但各藥驅蜱的持續時間都 <2 hours，需要頻繁重複塗抹。p.3300–3301
• DEET 已使用 70 years，安全紀錄良好；DEET 處理過的衣物（用在軍服上）可提供高達 92% 的防蜱叮咬保護。p.3301
• Acaricides 有強力殺蜱與殺蟲作用；對環境施用 pyrethrins（如噴灑住宅草坪）能否減少人的感染，過去不清楚。一項為期 2 年、在東北部 3 個州進行的大型隨機雙盲 placebo-controlled trial 顯示，環境施用 pyrethrins 使蜱數量減少 63%，但自述與病歷檢閱的 tick-borne infections 沒有差異。p.3301
• 某些 pyrethrins（如 permethrin）可施用於衣物，對某些會攜帶 Lyme disease 的蜱種是有效的 acaricide109-34。p.3301

Vaccination（疫苗）

• 針對 outer-surface protein A 抗原的人類疫苗於 1998 年在美國上市，使接種者感染風險降低約 76%；因需求低，2002 年自願退出市場。p.3301
• 目前沒有人類 Lyme disease 疫苗；狗的疫苗目前有。p.3301