Ch.72 Genetic Disorders Affecting Dermal Connective Tissue 影響真皮結締組織的遺傳疾病

1. Overview（總論）

• Inherited connective tissue disorders 臨床與基因都高度異質，影響皮膚、關節與多種皮膚外組織（包括 cardiovascular system）；皮膚表現的性質與嚴重度取決於突變類型與該蛋白在真皮結構中的角色。p.1212
• 許多疾病的診斷仍以臨床為主，但 CLIA-approved genetic testing 越來越普及。p.1212
• 本章疾病：Ehlers-Danlos syndromes（EDS）、Marfan syndrome、pseudoxanthoma elasticum（PXE）、cutis laxa（CL）、Buschke-Ollendorff syndrome、lipoid proteinosis（LP）。

各疾病 AT-A-GLANCE，p.1212、p.1225、p.1229、p.1233–1234、p.1241–1242。

2. Ehlers-Danlos Syndromes: Classification & Epidemiology（EDS 分類與流行病學）

• EDS 是一群以不同程度 skin fragility、hyperextensibility 與 joint hypermobility 為特徵的遺傳性疾病；2017 new classification 共 13 subtypes，各主要亞型都有 major／minor diagnostic criteria，但許多病人仍難以明確歸類；嚴重度從輕微到嚴重失能。p.1212
• EDS prevalence may be as high as 1:5000；classical EDS（cEDS）約 1 in 10,000 to 20,000 newborns。p.1212
• Vascular subtype 臨床上最重要（動脈或重要器官破裂風險），AD，發生率約 1 in 50,000 to 200,000。p.1212
• Kyphoscoliosis、arthrochalasia、dermatosparaxis 型遠比 classical、hypermobility、vascular 型少見；hypermobility type 若採寬鬆定義，可能是最常見的亞型。p.1212

Table 72-1，p.1213（已對照原頁）。

3. EDS Diagnostic Criteria & Scoring（診斷標準與評估）

Skin hyperextensibility（Remvig criteria，Table 72-3）

• 捏起皮膚拉到有阻力為止，選不受機械力或疤痕影響的部位（e.g. nondominant forearm 的 volar surface）。p.1212、p.1219
• Distal forearms 和／或 dorsal hands 可拉超過 1.5 cm；neck、elbow 和／或 knees 超過 3 cm → hyperextensibility。p.1212、Table 72-3 p.1219

Beighton criteria（Table 72-4）

1. Passive dorsiflexion of the fifth finger >90 degrees
2. Passive apposition of the thumbs to the flexor aspect of the forearm（Beighton sign）
3. Hyperextension of the elbow >10 degrees
4. Hyperextension of the knees >10 degrees
5. 膝伸直彎腰時手掌能完全平貼地面

1–4 項左右各計 1 分，第 5 項計 1 分；總分 ≥5 / 9 為 hypermobile。p.1219–1220（hEDS 的 GJH 門檻依年齡不同：prepubertal children/adolescents ≥6、puberty 到 50 歲 ≥5、>50 歲 ≥4，Table 72-2 p.1215。）

5-Point Questionnaire（Table 72-5）

• 關節鬆弛度隨年齡下降，成人可用 5PQ；2 題以上回答「是」，sensitivity 與 specificity 為 85%。p.1219–1220

Minimal diagnostic criteria（Table 72-2 摘要）

Table 72-2，p.1214–1215。cEDS minor criteria 包括 easy bruising、soft doughy skin、skin fragility、molluscoid pseudotumors、subcutaneous spheroids、hernia、epicanthal folds 等。

4. EDS Clinical Features（臨床表現）

Classical EDS（cEDS）

• 典型為 skin hyperextensibility 與 fragility、atrophic scarring、generalized joint hypermobility；過去極輕微者稱 “mitis”。p.1212
• cEDS 皮膚 hyperextensible，但拉開後很容易回到原位，這點與 cutis laxa 不同111-11。p.1212、Fig. 72-1 p.1219
• Skin velvety、thin、易瘀青；瘀青常持續在易受傷處，尤其 shins。輕微外傷可造成不成比例的大裂傷，相對不痛、不太出血，傷口常 gape。p.1218
• 即使縫合，傷口常癒合慢、易感染；postoperative dehiscence 常見，拆線時也可能裂開。癒合後形成 atrophic、常變寬的 cigarette paper-like（“fish mouth”）scars，尤其在 knees、elbows、forehead、chin。p.1218
• Molluscoid pseudotumors：血腫鈣化與纖維化形成，最常在 elbows、fingers、knee；spheroids：小而硬的皮下球形結節，通常在 forearms 與 shins，可能鈣化而在 X 光可見。也可見 piezogenic pedal papules；epicanthal folds 常見於兒童期。p.1218–1219
• Joint hypermobility 常見，常以 fingers 和／或 wrists 最明顯；sprains、dislocations、scoliosis、pes planus 常見；長期過度活動常導致 early-onset osteoarthritis；osteoporosis 比同齡對照常見。p.1219
• TMJ dysfunction 常見，是 cEDS 繼發性頭痛的常見原因；EDS 病人常因持續疲倦與慢性疼痛被診斷為 chronic fatigue syndrome 或 fibromyalgia。p.1219
• Gorlin sign（舌尖碰鼻尖）：大多數 cEDS 或 hEDS 病人做得到（圖說：約 50% EDS），但約 10% 非 EDS 者也做得到。p.1219–1220
• Lack of lingual and labial frenula 曾被描述為（has been described as）EDS 的 minor feature，尤其常見於 vascular type；functional bowel disorders 最多可達一半病人。p.1220
• Pregnancy：約 40%–50% 病人本身早產（另約 20% 由患病母親所生的嬰兒早產），原因為 premature rupture of fetal membranes 或 chorioamnionitis。p.1220
• Cardiac：MVP（較少 tricuspid valve prolapse）約 6% cEDS；近期報告提示（suggest）aortic root dilation（通常不進展）可能比過去以為的更常見；arterial rupture、intracranial aneurysms、arteriovenous fistulas 曾見於 classic EDS（typically 為臨床表現嚴重者），但遠少於 Marfan syndrome。建議 baseline echocardiography；有異常則每年追蹤。p.1220

Rare classical-like forms

• COL1A1 c.934C>T, p.(Arg312Cys)：類似 cEDS 但有 vascular rupture 風險，模仿 vEDS → 即使「典型」cEDS 也值得做基因檢測並詢問血管破裂家族史。p.1221
• Cardiac valvular subtype（AR）：COL1A2 homozygous／compound heterozygous，proα2(I) chains 完全缺失，晚年出現嚴重瓣膜問題。p.1221
• Classical-like EDS：homozygous TNXB deficiency（AR，類似輕度 cEDS）；heterozygotes（尤其女性）可能表現 hypermobility EDS。p.1221

Vascular EDS（vEDS）

• Classic quadrad：characteristic facial appearance（可能不明顯）、thin translucent skin with prominent venous pattern、extensive bruising/hematomas、vascular 和／或 visceral rupture。p.1221
• Joint hypermobility 通常輕微且侷限於手指；臉部：thin nose and upper lip、small earlobes、sunken pigmented periocular regions；acrogeria 有描述但罕見。p.1221
• 20 歲前出現 superficial venous insufficiency 可能是 vEDS 的臨床指標。p.1221
• Spontaneous arterial rupture（尤其中型動脈）可在兒童期發生，但高峰在 third or fourth decade；arterial rupture 是最常見死因；aortic rupture/dissection 通常沒有可偵測的 aortic dilation 先兆。p.1221
• Carotid-cavernous sinus fistula 是 medical emergency（突發顳部 swishing sound、眼充血、疼痛、眼球突出）。p.1221
• Pregnancy fatality rate 12%–25%；bowel rupture 約 25%–30%（通常 sigmoid colon）；spontaneous pneumothorax 約 12%；median life span 約 51 years。p.1221

Hypermobility type（hEDS）

• Soft, velvety skin，偶有 mild hyperextensibility，但沒有 fragility；可用 rubber glove skin test（手背皮膚拉起時延伸範圍比一般人大得多，常可到手腕以上）。p.1222
• 疤痕變化比 cEDS 輕；不會出現 molluscoid pseudotumors；青春期可在無體重驟增下出現 striae。p.1222
• Shoulder、patella、TMJ dislocation 特別常見；musculoskeletal pain 常早發、慢性，且常造成失能；functional bowel disorders may occur in up to 50%。p.1222
• One-third to one-half 有 atypical chest pain、palpitations 和／或 orthostatic intolerance；aortic root dilation can occur in 25%–33%，但通常輕微。p.1222
• 三期：hypermobility（嬰兒）→ pain（by the second decade，到 second decade 時演變）→ stiffness；時程差異很大，不是每人都經歷三期。p.1222

5. EDS Etiology, Laboratory & Histopathology（病因、檢查與病理）

• cEDS：>90% 為 Type V collagen α1 或 α2 chain（COL5A1、COL5A2）AD 突變，多數在 COL5A1；約 50% de novo；約 one-third 為 COL5A1 haploinsufficiency。Type V collagen 是調節 collagen fibril diameter 的 minor fibrillar collagen。COL5A2 突變整體可能較嚴重。p.1222
• EM：thickened collagen fibrils；<5% fibrils 可見 “collagen flowers”（composite fibrils）。p.1222
• vEDS：COL3A1 dominant negative mutations（>320 種）；Type III collagen 為 homotrimer，突變鏈影響大多數 fibrils，造成分泌受阻與細胞內堆積；Type III collagen 對血管壁與空腔臟器完整性很重要。p.1222–1223
• hEDS：通常 AD，分子基礎大多不明；約 5% 有 heterozygous TNXB 突變（tenascin X 降低）；TNXB 位於 CYP21A2（congenital adrenal hyperplasia）附近。p.1223
• Routine histopathology 通常正常；儘管瘀青與出血，platelet function 與 coagulation tests 通常正常。p.1223
• Molecular testing：建議可行時（where possible）以 next-generation sequencing 平行定序多個 EDS genes；VUS 需與表現型對照；符合臨床最低標準但無基因確認者可做 “provisional clinical diagnosis”。p.1223
• kEDS（PLOD1）：尿中 deoxypyridinoline-to-pyridinoline ratio 上升（often 2–9，正常 0.2）具高 sensitivity 與 specificity；FKBP14 型則正常。Table 72-2 p.1216

McKee 補充（Histology / EM）

• EDS 皮膚切片一般 unrewarding：膠原纖維數量與粗細可能看似減少，但正常變異範圍太大，病理幫助有限；診斷基本上靠分子檢測。McKee p.1020
• EM 價值也有限：classic variant 的 fibrils 直徑大 25%、排列紊亂，有 cauliflower-like composite fibrils；vascular type fibrils 紊亂、不規則、斷裂、直徑不一；arthrochalasia 型 fibrils 呈 angular，dermatosparaxis 型呈 hieroglyphics-like。McKee p.1020
• 2017 classification 依致病機轉分為 Group A–F（collagen structure/processing、collagen folding/crosslinking、myomatrix、glycosaminoglycan biosynthesis、complement pathway、intracellular processes）。McKee p.1019

6. EDS Differential Diagnosis & Treatment（鑑別與治療）

Differential diagnosis

• Cutis laxa：hyperelastic skin 拉開後不會回到原位111-11（EDS 會回彈）。p.1223
• Kyphoscoliotic 與 hypermobility forms 要與 Marfan syndrome 區分（後者另有 ectopia lentis 與特徵性骨骼異常）。p.1223
• 小腿 molluscoid pseudotumors 可能像 subcutaneous granuloma annulare；易瘀青與傷口癒合差曾引起 child abuse 疑慮。p.1223
• vEDS 與 Loeys-Dietz syndrome Type 2（TGFBR1、TGFBR2）臨床相似：LDS 病人也有 velvety translucent skin、easy bruising、widened atrophic scars；LDS 病人在發現動脈異常前可能被誤診為 cEDS 或 hEDS。p.1223

Treatment

• 多專科預防策略；non–weight-bearing exercise（e.g. swimming）；以 shoulder girdle strengthening 為主的物理治療，已使有慢性或反覆脫臼史者的肩關節脫臼頻率下降。p.1224
• 傷口縫合：subcuticular + cuticular sutures，針距緊密，留置時間延長（至少為標準的 two times）111-11；配合 adhesive tapes、bolsters 或 pressure bandages。p.1224
• Ascorbate（成人約 2 g/day）可能改善 cEDS 的瘀青（但不改善其他表現）；有明顯瘀青者應避免影響血小板功能的藥物（尤其 aspirin）。p.1224
• 有 valvular heart disease 者由心臟科追蹤；建議 10 歲前做 baseline echocardiogram（含 aortic diameter）。p.1224
• EDS（尤其 hEDS）可能受益於（may benefit）物理治療；運動應漸進增加次數、頻率或時間，而非增加阻力。hEDS 圍術期併發症率並未增加；hEDS 疼痛常被低估治療。p.1224
• vEDS：理想上（ideally）由熟悉此病的團隊照護、隨身 “vEDS passport”、避免 contact sports 與抑制血小板藥物；除非絕對必要（如動脈破裂），避免 invasive vascular procedures；許多症狀性血管事件是會自行緩解的 dissection，但 arterial rupture 必須修補；血壓維持在正常到偏低正常、避免血壓驟升常是治療目標。p.1224
• Fatigue 見於 >75% 多數類型的 EDS 病人，最常見於 hEDS。p.1224
• EDS 懷孕應視為 high risk。p.1225

7. Marfan Syndrome（馬凡氏症候群）

Epidemiology & Genetics

• AD；FBN1（chromosome 15q21.1）heterozygous mutations；約 25% sporadic，尤其父親年長者；prevalence 約 1:3000 to 5000，無種族、性別、地域偏好。p.1225、p.1227
• Fibrillin（350-kDa glycoprotein）是 ECM microfibrils 的主要成分之一（lens 懸韌帶 zonular fibers、aorta 與 skin 的 elastic fibers）；>500 種突變，除 neonatal Marfan 外無 hot spot；exons 24 to 31 突變與 neonatal Marfan 及較嚴重疾病相關。p.1227
• Fibrillin 缺乏 → TGF-β availability 增加，latent TGF-β signaling 持續活化。Marfan syndrome Type II 由 TGFBR2 突變造成。p.1227
• 標準病理看似正常；EM 下真皮膠原粗細不一、紊亂、扭曲、flower-like（類似 EDS），collagen Type I／Type III ratio 降低。p.1226

Clinical features

• 三大系統：ocular（典型為 lens dislocation）、skeletal、最重要的 CV（典型為 aortic aneurysm、mitral valve redundancy）；沒有單一 pathognomonic sign。p.1225
• Marfanoid habitus：dolichostenomelic，lower segment > upper segment，arm span 超過身高數公分，arachnodactyly；pectus excavatum/carinatum 常見。p.1225–1226
• Screening：thumb（Steinberg）sign、wrist（Walker-Murdoch）sign。p.1226
• Ectopia lentis 約 50%–70%，typically upward lens displacement；大多數有 myopia。p.1226
• CV 異常：心臟檢查約 40%、屍檢幾乎 100%；aortic medial necrosis 最常見；死亡通常發生在成年、源於 CV sequelae，最常見為 aortic root dilation → dissection/rupture、pericardial tamponade。MVP 兒童青少年約 25%（合併 pectus excavatum 者 86%），最終約 75%。p.1226
• Skin：缺乏皮下脂肪與 striae（upper chest、arms、thighs、abdomen）是最常見皮膚表現，見於 up to two-thirds 病人；elastosis perforans serpiginosa 在 Marfan 病人較常見（AT-A-GLANCE 列為 rarely，p.1225）；可能出現 inguinal 或 incisional hernias。皮膚表現為修訂診斷標準中的 minor features。p.1226
• Dural ectasia 常見；lung bullae 增加 pneumothorax 風險（尤其 upper lobes）。p.1226
• Pediatric patients：診斷所需的臨床特徵隨年齡出現，兒童初診時常不符合 international criteria，疑似個案的追蹤檢查很重要。p.1226
• Neonatal Marfan：lax skin、emphysema、contractures、crumpled ears 等，嚴重瓣膜不全與 aortic dilation 導致 2 歲內死亡。p.1226

Diagnosis

• 無診斷性檢驗或組織學異常。無家族史者：FBN1 pathogenic variant 加上 (a) aortic root enlargement（Z-score ≥2）或 (b) ectopia lentis；或 positive Z-score 加 systemic score ≥7。p.1227
• 有家族史者：ectopia lentis、systemic score ≥7，或 significant aortic root dilation（>20 歲 Z ≥2；<20 歲 Z ≥3）任一即可。p.1227

Differential diagnosis（Table 72-6 摘要）

Table 72-6，p.1228–1229（已對照原頁）。

Treatment

• 適當治療下 life expectancy 與一般人相近；至少每年監測。p.1227
• LASIK 禁忌。p.1227
• Aortic diameter 正常或成人 <40 mm 者未曾報告 aortic complications；長期 propranolol 用於預防擴張，但可能不影響存活；losartan、irbesartan 大型試驗未優於 β blockers。p.1229
• Aortic root replacement：成人與年長兒童最大徑 >5 cm、擴大速度約 1 cm/year，或出現 progressive aortic regurgitation。p.1229

8. Pseudoxanthoma Elasticum（PXE，彈性纖維假黃瘤）

Epidemiology & Pathogenesis

• 又稱 Grönblad-Strandberg syndrome，是 heritable ectopic mineralization disorder，calcium hydroxyapatite 進行性沉積在 elastic tissue 上101-13。p.1230
• 約 1 in 25,000 to 100,000，可能 underdiagnosed；AR，偶有 pseudodominance；heterozygous carriers 可能有類似 PXE 的表現；女性似乎較嚴重；有家族史者平均診斷年齡 8 to 12 years。p.1230
• ABCC6（ATP-binding cassette subfamily C member 6）：常見突變 R1141X（歐洲為主）與 ABCC6del23-29（美國較多）。ABCC6 主要表現於 肝細胞與腎近端小管的 basolateral membrane（這兩處不受 PXE 影響）。p.1232
• 證據支持 PXE 為 “metabolic” disease：肝臟 ABCC6 缺乏 → ATP 排出不足 → 強力礦化抑制物 inorganic pyrophosphate 減少，pyrophosphate/phosphate ratio 失衡引發 ectopic mineralization（同機轉見於 GACI 與 CD73 deficiency）。p.1232
• GGCX 突變：PXE 合併 multiple coagulation factor deficiency。GACI（AR）：嬰兒期廣泛動脈鈣化，可有與 PXE 相同的皮膚與視網膜表現（ENPP1，較少為 ABCC6）。p.1232
• ch128：PXE 屬 dystrophic calcification；多數 PXE 病人鈣磷代謝正常，但少數有 calcium、phosphate 和／或 vitamin D 代謝異常者可能出現 metastatic calcification101-13。p.2309（ch128）

Clinical features

• 臨床異質性高：同家族中有人皮膚、眼、血管都受影響，有人只侵犯一個系統。p.1230
• Skin：典型（typically）為 yellowish、flat-topped papules 融合，位於頸側與頸後、perineum、axillae、umbilicus、flexural folds，皮膚鬆垂隨年齡增加；這些變化常被稱為（often termed）“plucked chicken skin”；受影響皮膚鈣化常見101-13。p.1230
• 皮膚表現通常 second decade 開始，但常不明顯而被忽略；罕見可進展為瀰漫性皮膚侵犯和／或 flexures 的 CL-like laxity；30 歲前 horizontal/oblique mental creases 明顯，有作者認為對 PXE highly specific。p.1230
• 即使皮膚病灶極少或沒有，切片仍可能看到典型組織學表現。其他曾報告：EPS、reticulated hyperpigmentation、acneiform、granulomatous lesions、perforating periumbilical PXE；oral、anal、vaginal mucosal lesions 也可能出現。p.1230
• 病人求醫更常是因視力或血管併發症（如 GI hemorrhage），而非皮膚。p.1230

Ocular

• Angioid streaks 最常見（87%）：Bruch membrane 的 lamina elastica 鈣化 → 裂開，可見 choroid；常於 third or fourth decade 出現（最年輕 10 歲），很少影響視力。p.1230
• Peau d’orange 視網膜變化早於 angioid streaks，是兒童較常見的眼部表現；其他：optic nerve drusen、salmon patches、pearls、black dots。p.1230–1231
• 視力喪失多在晚年，來自 choroidal neovascularization 與 retinal hemorrhage 造成的 central visual loss，周邊視力常保留。p.1231

Vascular & others

• 血管 internal lamina 的退化彈性組織鈣化 → hemorrhage 和／或 intimal proliferation；GI 與 renal vasculature 是早期侵犯部位，常在 second to fourth decade 急性出血；估計（estimated）約 10%–15% PXE 病人至少一次 GI hemorrhage；renal artery stenosis 造成的 hypertension 與 GI bleeding（尤其 gastric）都可能早在 adolescence 出現。p.1231
• Late sequelae：cerebrovascular accidents（subarachnoid hemorrhage 是重要死因）、intermittent claudication（most common）、myocardial infarction；hypertension 為一般人的 3 times。p.1231
• Breast、testicular microcalcifications 可被誤認為惡性，但不增加 breast 或 testicular cancer 風險。p.1231
• 懷孕不是禁忌，但第一孕期流產率可能較高，多次懷孕可能加速病程。p.1231

Laboratory & Histopathology

• 病灶皮膚切片具診斷性：H&E 或 Verhoeff-van Gieson 可見 broken curls of basophilic elastic fibers；von Kossa 顯示彈性纖維上的鈣沉積；EM 為 centripetal pattern 的鈣化。p.1232
• AT-A-GLANCE：swollen、clumped、fragmented elastic fibers 與鈣沉積位於 mid and deep reticular dermis。p.1230
• 類似的 dystrophic fibers 也曾在非 PXE 病人的發炎性皮膚病中被當作 incidental finding 發現。p.1232
• Monitoring（Table 72-8）：CBC、calcium/phosphate（罕見 hypercalcemia、hyperphosphatemia）、fasting lipids、urinalysis、fecal occult blood、eye examination；視情況加做：endoscopy（有 GI bleeding 證據）、echocardiography（murmur、angina，或本人／家族 coronary artery disease 病史）、Doppler BP（評估 claudication 或 peripheral pulses 減弱）、head CT（focal neurologic problems 或 cerebral hemorrhage 證據）、radiographs（要找鈣化時）。p.1232

McKee 補充

• 病變位於 mid-dermis，papillary 與 deep reticular dermis 不受影響；H&E 下彈性纖維呈嗜鹼、不規則顆粒狀；纖維增粗、斷裂，可呈 bishop’s crook 樣，elastic stain 最清楚；von Kossa 陽性（phosphates/carbonates），Alizarin red 可顯示鈣。McKee p.1035
• Bruch membrane 鈣化 → angioid streaks；血管 internal/external elastic laminae 斷裂退化、intimal fibrosis。早期病灶 EM 可見（may be seen）鈣化位於纖維中央，較晚期整條纖維鈣化。McKee p.1035
• Metabolic hypothesis 之外另有 “PXE cell hypothesis”；未受影響的 heterozygous carriers 皮膚切片看似正常。McKee p.1035

Differential diagnosis（Table 72-7 與內文）

Table 72-7，p.1231（已對照原頁）；p.1233。

• β-thalassemia：10% 同時有 angioid streaks 與 PXE 皮膚表現，16% 只有皮膚病灶。Longstanding nephrogenic systemic fibrosis 也可有 PXE-like 變化。p.1233
• Angioid streaks 亦見於 EDS、Marfan、lead poisoning、sickle cell anemia、thalassemia、Paget disease of bone、acromegaly、familial hyperphosphatemia。p.1233

Treatment

• 無法治癒，多專科照護；整形手術可能因鈣顆粒自傷口排出而延遲癒合。p.1233
• GI bleeding 通常保守治療（iced saline lavage、transfusion）；通常避免 NSAIDs/aspirin；所有病人由 retina specialist 追蹤並用 Amsler grid；choroidal neovascularization 可用 verteporfin PDT 或 intravitreal bevacizumab。p.1233
• 研究中：etidronate、amlexanox、magnesium supplementation；禁止 contact sports 與高強度 CV exercise。p.1233

9. Cutis Laxa（Generalized Elastolysis，皮膚鬆弛症）

Definition & Epidemiology

• CL 是一群因 elastic tissue 異常造成的異質性疾病111-11，特徵為廣泛皮膚鬆弛，部分病例侵犯其他器官。p.1234
• AD、AR、X-linked 皆有，recessive forms 最常見；incidence 約 1 in 1,000,000；ARCL Type I 找到突變的成功率只有約 10%。p.1234

Clinical features

• 皮膚 inelastic、pendulous；可被拉開，但不會或很慢才回復原狀（does not resume or slowly resumes its normal shape）111-11；常被形容為 bloodhound-like facies，幼兒看起來衰老。p.1234
• 與 EDS 相反，skin fragility、easy bruising、abnormal scarring 通常不存在111-11。p.1234
• AR 與 X-linked 可 congenital onset；joint hypermobility 可發生；遺傳與後天型都可能有內臟侵犯。p.1234
• Extracutaneous manifestations may include pulmonary emphysema、aortic aneurysm、pulmonary artery and valve stenosis、hernias、GI diverticula111-11、joint laxity、low serum ceruloplasmin、bilateral occipital exostoses（occipital horn syndrome）。p.1233

p.1234、p.1238–1240；Table 72-9，p.1235–1237（已對照原頁）。

Etiology & Pathogenesis

• Elastic fibers：amorphous elastin（90%）+ fibrillin-based microfibrillar sheath；tropoelastin 由 copper-dependent lysyl oxidase 交聯。ELN（7q11.2）突變常造成 3′ 端 frameshift，造成許多 ADCL。p.1239
• 真皮彈性纖維層次：superficial oxytalan fibers（microfibril bundles）→ papillary dermis 的 elaunin fibers → reticular dermis 的 thick horizontal elastic fibers。p.1239
• 部分 acquired CL 帶有 ELN p.(G773D) variant，使 elastin 對發炎破壞更敏感。p.1239
• Acquired forms：皮膚發炎後彈性纖維受損，推測 neutrophil elastase 破壞彈性纖維。p.1240

Laboratory & Histopathology

• Verhoeff-van Gieson stain：真皮彈性纖維明顯減少或缺如（AD 與 AR 皆然），殘餘纖維常 clumped、short、granular、fragmented；通常沒有 calcification。p.1240
• EM 對多數 ARCL 具診斷性（moth-eaten elastic fibers）；但部分病人 EM 相對正常，因此臨床符合時，組織學或 EM 有無並非診斷必要。Acquired cases 可有含 neutrophils 的浸潤。p.1240
• 所有 AR 或 sporadic CL 應考慮 transferrin isoelectric focusing 與 apolipoprotein C-III focusing；幼兒 transferrin 法可能漏掉 CDG；高度懷疑但嬰兒早期檢查正常者，兩項檢查可能都應在 6 個月大後重驗。p.1240

McKee 補充

• H&E 幾乎無特殊（mild perivascular lymphocytic infiltrate，Fig. 21.43）；特徵為彈性纖維數量減少並退化；可缺乏於 papillary dermis、reticular dermis 或兩者；Fig. 21.44 例示 reticular dermis 彈性組織廣泛流失，papillary dermis 相對保留111-11；reticular dermis 殘存纖維通常短、尖細、退化；alveolar walls、血管也可有類似變化。McKee p.1032
• McKee：CL 中 elastin fibers 在多個層面受損111-11；ADCL 部分與 ELN 突變相關；fibulin-4 與 lysyl oxidase 合作交聯 elastin，fibulin-5 引導 elastin 與 microfibrils 結合。McKee p.1032
• Postinflammatory CL 可有大量急性發炎細胞浸潤（neutrophils、eosinophils）；acquired form 推測與局部 elastases 過量有關。McKee p.1032

Differential diagnosis

• EDS 皮膚拉開放手後恢復正常外觀；EDS 的 joint laxity、increased bruising、poor wound healing 在 CL 看不到111-11。p.1240
• 老年 PXE 也可皮膚鬆弛（尤其 flexures），但呈 pebbly、yellow 外觀，組織學可區分。p.1240
• GGCX 突變：兼具 PXE 與 CL 特徵（von Kossa 陽性、mild retinopathy、明顯皮膚皺褶），加上 vitamin K–dependent factors（II、VII、IX、X）缺乏所致出血傾向。p.1240
• Longstanding nephrogenic systemic fibrosis 也有 CL-like 變化。p.1241

Treatment

• 有些 CL 隨時間改善，有些隨年齡惡化；重視心理創傷；可行時做基因檢測；避免 UV（皮膚）與吸菸（肺）。p.1241
• Plastic surgery 在暫時改善部分病人外觀上有些成效（somewhat successful），是合理選擇，因為血管與傷口癒合能力正常111-11；可能需多次手術。p.1241

10. Acquired Cutis Laxa（後天性皮膚鬆弛症）

• Type I acquired CL：鬆弛皮膚隱匿而進行性出現，從 head and neck 開始呈 cephalocaudal 進展；約 50% 之前有發炎性皮疹（urticaria、erythema multiforme、eczematous eruption）；通常成人發病。p.1241
• Pulmonary involvement（emphysema）是後天型最常見死因；aortic aneurysm rupture、GI/GU diverticula 也可致死；多數兒童病例沒有 systemic elastolysis 證據。p.1241
• Type II（Marshall syndrome）：postinflammatory elastolysis，界線清楚、不癢、向外擴展、中央色素減退的紅斑，數天到數週成批出現，常伴 fever、malaise、peripheral eosinophilia；之後在原發炎處出現局部（較少全身）CL；systemic involvement 罕見，但曾有致命 aortitis。p.1241
• 相關藥物：penicillin、D-penicillamine、isoniazid；相關疾病：α1-antitrypsin deficiency、complement deficiency（C3、C4）、sarcoidosis、syphilis、SLE、systemic amyloidosis、cutaneous mastocytosis、multiple myeloma。p.1241
• Hereditary gelsolin amyloidosis（AGel）：AD；acquired CL 是主要表現之一，先侵犯 eyelid 與 scalp；合併 corneal lattice dystrophy、cranial 與 peripheral polyneuropathy；切片見彈性纖維減少斷裂與 AGel amyloid 沉積。p.1241
• 母親懷孕時使用 D-penicillamine → 新生兒 transient CL（含 inguinal hernias），第一年內消退。p.1241
• 治療：後天型常難治；dapsone 據報可控制急性腫脹；botulinum toxin 曾用於改善臉部外觀。p.1241

11. Buschke-Ollendorff Syndrome

• Connective tissue nevi + osteopoikilosis；AD，variable expressivity、usually complete penetrance；incidence 1:20,000。p.1241–1242
• 皮膚：skin-colored 到 yellow papules/plaques（dermatofibrosis lenticularis disseminata），最常在 buttocks、proximal trunk、limbs；許多病人幼兒期開始出現。病理可見 elastic tissue（elastoma）或 collagen 增加，但也有減少或正常的報告。p.1242
• Osteopoikilosis：最常在 15 歲後出現；圓形 radiodensity 最常見於 epiphyses、metaphyses、pelvis、scapulae、carpal、tarsal bones，可能被誤認為腫瘤，通常無症狀。p.1242
• 沒有報告過併發症；No serious systemic sequelae；無須也無可用治療。p.1241–1242
• 病因：LEMD3（MAN1）loss-of-function；LEMD3 在人類細胞株中似乎拮抗 BMP 與 TGF-β 訊息，缺失 → TGF-β signaling 增強；LEMD3 缺陷也見於 isolated osteopoikilosis 與合併 melorheostosis 者，但 sporadic isolated melorheostosis 沒有。p.1242
• 診斷主要靠臨床懷疑或 X 光骨病灶；鑑別：無骨變化的 connective tissue nevi、morphea、PXE。p.1242

McKee 補充

• 多數作者報告 elastic tissue 增加；特徵常為增粗的彈性纖維看似（appearing to）環繞並分隔真皮膠原，通常無斷裂，但部分病人缺乏此型態；EM 下 calcification 不是其特徵。McKee p.1043–1044
• 皮膚表現從不對稱、富含彈性纖維的 juvenile elastomas，到對稱、富含膠原的 lichenoid papules（dermatofibrosis lenticularis disseminata）。多數病人皮膚與骨兩個成分並存，但在同一家族中任一成分可單獨出現。McKee p.1042–1043

12. Lipoid Proteinosis（Hyalinosis Cutis et Mucosae／Urbach-Wiethe Disease）

Epidemiology & Genetics

• 全球報告 <500 例；South Africa Namaqualand 約 1 in 300，研究過的南非病人都帶同一突變（Q276X，founder effect）。p.1243
• AR；ECM1（1q21，位於 epidermal differentiation complex 旁）loss-of-function；多數突變在 exon 7（只影響 ECM-1a，不影響缺 exon 7 的 ECM-1b），exon 7 突變在呼吸道與皮膚（非神經）表現可能稍輕。p.1245
• ECM-1 抑制骨礦化、參與表皮分化、促進血管新生，並與 perlecan、fibulin、MMP-9、laminin 332、Type IV collagen 等結合。p.1245
• 成人 lichen sclerosus 病人可測到 anti–ECM-1 antibodies。p.1245

Clinical features

• 最可靠的診斷徵象：hoarse voice 與 thickened sublingual frenulum（無法伸舌）。p.1243
• 最早表現是 vocal cord infiltration 造成的 hoarseness，出生時或頭幾年出現（weak cry），可隨年紀進展。p.1243
• 兩階段皮膚病灶：(1) 兒童期 erosions/blisters，up to 50%，可廣泛到像 epidermolysis bullosa，愈合留疤，臉部線狀疤可像 pseudoporphyria；(2) 浸潤性病灶：beaded eyelid papules（moniliform blepharosis） 被視為 pathognomonic，但不一定有；waxy yellow skin thickening；反覆摩擦處（如 elbows、extensor arms）可出現 hyperkeratosis，可能相當明顯且呈 verrucous。p.1243–1244
• 疤痕在輕微外傷處出現，但手術或疫苗接種處不會增加；指甲正常。p.1243–1244
• Mucosa：pharynx、tongue、soft palate、tonsils、lips 通常（typically）受浸潤；嚴重時呼吸困難，罕見需 tracheostomy；Stenson duct 浸潤阻塞可致 parotitis。p.1244
• CNS：temporal lobes／amygdala calcification（CT 可見 bilateral anterior medial temporal lobe calcifications，常呈 bean-shaped，50–75%），可有 seizures（often temporal lobe）、記憶與行為改變、spontaneous CNS hemorrhage。p.1245–1246

Histopathology

• DEJ、血管周圍、adnexal epithelia 沉積 amorphous eosinophilic material；真皮 hyaline material 常與基底膜垂直；PAS-positive, diastase-resistant，組成類似基底膜；血管周圍常呈 “onion-skin” 同心層（Type III、Type IV collagen、laminin）。p.1245–1246
• EM：DEJ 的 lamina densa 不規則重複；lipids 屬次發現象。Early bullous lesions 可能來自 acantholysis（“free-floating” desmosomes）。p.1246
• Skin biopsy 的 ECM-1 免疫染色可能缺失或減弱，可能成為有效診斷工具。p.1246
• McKee：初期沉積在 capillaries 周圍，並呈同心環狀圍繞 sweat coils，後期更廣且傾向垂直排列；PAS 強陽性（diastase-resistant），Congo red 與 thioflavine-T 只極弱陽性；EM 可見血管、毛囊、汗腺周圍 basal lamina reduplication。McKee p.587

Differential diagnosis（Table 72-10）

• Clinical most likely：erythropoietic protoporphyria 或 pseudoporphyria（EPP 變化多在曝光處，LP 非曝光處也有；EPP 沒有 eyelid beading）、variegate porphyria（尤其南非）、epidermolysis bullosa、impetigo。p.1246
• Histopathologic：EPP、diabetic microangiopathy、amyloidosis、lichen sclerosus。p.1246

Prognosis & Treatment

• 預後不一；常（often）見皮膚表現逐漸惡化：兒童期水疱消退後浸潤病灶漸進；罕見因上呼吸道浸潤早死，但多數壽命正常。p.1246
• Topical/systemic corticosteroids、oral DMSO、intralesional heparin 都沒有持續效果；acitretin 有個案改善；CO2 laser 用於 vocal cord 與 eyelid papules 有幫助。p.1247