Ch.128 Calcium and Other Mineral Deposition Disorders 鈣與其他礦物質沉積疾病

1. Calcium Regulation & Vitamin D（鈣代謝調控）

• 血清 ionized calcium 由至少 3 種（At least 3）regulatory hormones 調控：PTH、calcitonin、1,25(OH)2D3。p.2307
• PTH 是 84 個胺基酸的 single-chain polypeptide，由 parathyroid glands 合成；ionized calcium 下降 → PTH 分泌增加。在腎臟增加 calcium 的 tubular reabsorption 與 phosphate 的 renal clearance；也直接作用於骨，並刺激 osteoclastic bone resorption。
• PTH 合併 plasma phosphate 下降會刺激腎臟 1α-hydroxylase，使 1,25(OH)2D3 上升；1,25(OH)2D3 增加腸道 calcium 吸收。
• Calcitonin 是 32 個胺基酸的 polypeptide，由 thyroid 的 parafollicular（C）cells 產生，calcium 是主要刺激物；主要透過 osteoclast inhibition 降低血清 calcium。
• Vitamin D3（cholecalciferol）是 secosteroid；人體在 epidermis 的 basal layer 形成：UVB 使 7-dehydrocholesterol 轉為 previtamin D3，再經 thermal isomerization 成 vitamin D3。需先在肝臟 C25 羥化，再由腎臟 1α-hydroxylase 在 C1α 羥化才有活性。
• 1α-Hydroxylase 的活性：PTH 與 calcitonin 使其增加；calcium、phosphate、1,25(OH)2D3 抑制它。p.2307
• Skin：epidermal keratinocytes、pilosebaceous structures 與 dermis 有 1,25(OH)2D3 receptor（VDR，steroid/thyroid/retinoid nuclear receptor superfamily 成員）。培養 keratinocytes 中 1,25(OH)2D3 使 proliferation 呈劑量相關下降，並增加 differentiation。p.2307
• Calcium 調控 epidermal keratinocytes 的 proliferation、differentiation 與 cell–cell adhesion。p.2307

2. Aberrant Calcification & Ossification（異常鈣化與骨化：定義與分類）

• Calcification = insoluble calcium salts 的沉積；發生於皮膚時稱 calcinosis cutis。p.2308
• Ossification = 在 proteinaceous matrix 中由 calcium 與 phosphorus 以 hydroxyapatite crystals 形成真正的骨組織。
• At-a-glance：局部 calcium concentration 超過組織中的 solubility 時沉積；病理上 aggregates 可用 Alizarin red S 或 von Kossa 染色顯示；治療 often difficult。p.2307
• All patients presenting with signs of cutaneous calcification 都應做 calcium 與 phosphate metabolic evaluation。p.2308

Table 128-1，p.2308（對照原頁圖片）。

• Dystrophic 是 calcinosis cutis 中最常見的類型，由 local tissue injury 造成；calcium 與 phosphate 的 metabolism 與血清濃度正常，collagen、elastin 或 subcutaneous fat 的局部異常可能觸發鈣化；internal organs 通常不受影響。p.2308
• Metastatic：在正常組織中沉澱；可為廣泛性，除皮膚外主要影響 blood vessels、kidneys、lungs、gastric mucosa。
• Idiopathic：找不到 underlying tissue abnormalities，也沒有異常的 calcium 和／或 phosphate metabolism。
• Cutaneous ossification 最常繼發於局部組織改變或 preexisting calcification；任何會鈣化的皮膚疾病都可能繼發性骨化；rarely 可以是 primary cutaneous ossification，不伴 underlying tissue abnormalities 或 preexisting calcification。皮膚骨化 rarely 也可在沒有組織異常或鈣化之下發生（primary ossification）114-14。

McKee 分類對照

Table 13.5，McKee p.608（對照原頁圖片）。

3. Dystrophic Calcification（營養不良性鈣化）

Connective tissue diseases

• Dystrophic calcification frequently occurs in connective tissue diseases101-13 114-14。p.2308
• Scleroderma，包括 limited cutaneous form（舊稱 CREST syndrome：calcinosis cutis、Raynaud phenomenon、esophageal dysfunction、sclerodactyly、telangiectasia），是常伴 calcinosis cutis 的典型例子；鈣沉積最常發生在上肢（upper extremities），尤其 fingers 與 wrists，但任何受 trauma 或 motion 的部位都可能發生101-13 114-14。皮膚、subcutaneous tissue、muscle 或 tendons 可有 nodules 與 plaques；增大後可 ulcerate 並排出 chalky material。p.2308
• McKee：scleroderma 尤其 CREST variant 傾向局部沉積，特別在 digits 與 bony prominences；fingertip lesions 常見於 Raynaud phenomenon 病人（有或無 connective tissue disease）。McKee p.609
• Dermatomyositis 的 dystrophic calcification 較常見於 juvenile，而非 adult-onset（過去約 50%–70% 的兒童，相對於 20% 的成人）114-14；較積極的早期治療 juvenile dermatomyositis 與 dystrophic calcification 發生率下降有關。p.2308
• 鈣化 tends to occur 發病後 2 至 3 年，最常出現在 elbows、knees、shoulders、buttocks113-37；可能疼痛、ulcerate、排出 chalky material、形成 sinuses 並 chronically infected。p.2308
• Calcinosis universalis：鈣鹽沉積可變得相當廣泛，沿 skin 與 muscle 的 fascial planes 進展，形成「exoskeleton」，造成 significant morbidity and mortality。p.2308
• Dermatomyositis 的 calcinosis cutis difficult to treat；若病人存活夠久，鈣化結節 may improve spontaneously（可能自行改善）。p.2308–2309
• Calcinosis cutis 雖不常見，但已在 lupus erythematosus 與 scleroderma 的所有 clinical subsets 有描述。p.2309
• McKee：SLE 與 calcinosis 的關聯 infrequent，通常（usually）是 incidental radiological finding，最常見於 buttocks 與 extremities，多發生於 severe acute disease；DLE 與 SCLE 只有 isolated case reports；lupus panniculitis 與其他 panniculitis 也可伴鈣化。McKee p.609

Panniculitis

• Pancreatic enzyme panniculitis 是 lobular panniculitis，commonly demonstrates dystrophic calcification；見於 pancreatitis 或 pancreatic adenocarcinoma；推測（presumably）由 liberated pancreatic enzymes 作用於 subcutaneous fat 所致；lipolysis 產生的 fatty acids 可與 calcium 結合形成 calcium soap。p.2309
• Subcutaneous fat necrosis of the newborn：出生後最初幾週在 cheeks、back、buttocks、extremities 出現 erythematous、well-defined nodules 與 plaques；嬰兒通常其他方面健康，病灶通常自行消退；occasionally 鈣化，少數病人可能出現 symptomatic hypercalcemia，有時在出生數月後。

Inherited disorders

• Pseudoxanthoma elasticum（PXE）：elastic tissue 的遺傳疾病，特徵是 elastin fibers 進行性鈣化，主要在 skin、retina 的 Bruch's membrane 與 cardiovascular system；ABCC6 gene（ATP-binding cassette）突變；血清 fetuin-A（anti-mineralization protein）顯著下降。p.2309
• 多數 PXE 病人 calcium phosphate metabolism 正常（dystrophic），但有少數人有 abnormal calcium、phosphate 和／或 vitamin D metabolism，可出現 metastatic calcification：calcified 或 ossified tumors、falx cerebri 鈣化、arterial calcification101-13。
• Ehlers-Danlos syndrome（EDS）：fibrillar collagen metabolism 的遺傳疾病；皮下 calcified nodules（spheroids 或 spherules）可能（may）出現，被認為代表 calcified ischemic fat lobules；healing surgical incisions 也有鈣化報告。
• Porphyria cutanea tarda：preauricular area、scalp、neck、dorsa of hands 的 sclerodermoid plaques 可有 dystrophic calcification；伴 ulceration 的 transepidermal elimination of sheets of calcium 也有 rarely reported（罕見報告）。其他可能（may）發生鈣化的遺傳疾病：Werner syndrome、Rothmund–Thomson syndrome、cerebral amyloid angiopathy。p.2309

Cutaneous neoplasms

• 多種良惡性皮膚腫瘤伴 dystrophic calcification；周圍 stroma 常同時骨化。p.2309
• Pilomatricoma 是最常呈現 calcification 與 ossification 的皮膚腫瘤：約 75% 鈣化，15%–20% 骨化110-38；骨化通常發生在 shadow cells 旁的 connective tissue，可能經由 fibroblasts 轉化（metaplasia）成 osteoblasts。
• Pilomatricoma 因 APC gene 突變或 β-catenin gene 的 activating mutations 而有高濃度 β-catenin（adherens junction protein）；β-catenin signaling 是 bone morphogenic protein 2–dependent ossification 所必需110-38。
• 其他可有鈣化與骨化的腫瘤：pilar cyst、basal cell carcinoma、intradermal nevi、desmoplastic malignant melanoma、atypical fibroxanthoma、pyogenic granuloma、hemangioma、neurilemmoma、trichoepithelioma、seborrheic keratoses。p.2309–2310
• Mixed tumors（chondroid syringomas）：骨化發生在腫瘤內，由 chondroid cells 骨化，類似骨骺的 endochondral bone formation。p.2310
• McKee：calcification 特別見於 trichilemmal cysts 的 keratin；在 basal cell carcinoma 比 squamous cell carcinoma 常見多；許多 adnexal tumors 也可能（may）鈣化，如 pilomatrixoma、desmoplastic trichoepithelioma、microcystic adnexal carcinoma。McKee p.608

Infections 與其他

• Infections 造成足夠的 cutaneous damage 時可引起 dystrophic calcification：parasitic infections 如 onchocerciasis（Onchocerca volvulus）與 cysticercosis（Taenia solium）110-38；也曾報告（has been reported）annular plaques 的 calcinosis cutis 為 intrauterine herpes simplex infection 的併發症。p.2310
• Dystrophic calcification 曾報告（has been reported）於多種局部組織損傷的情境：burns、trauma、neonatal heel sticks、surgery、keloids 造成的 scarring。p.2310
• McKee：infantile calcinosis cutis of the heel 為出生後約 1 年出現 calcific dermal nodules，見於曾多次 heel punctures 的嬰兒；auricular calcification（petrified ear）可由 chondritis、trauma 或 frostbite 造成。McKee p.608

Treatment of dystrophic calcification

• 沒有 standard treatment。低 calcium、phosphate diet 合併 aluminum hydroxide 曾報告可 arrest 或使鈣化結節 regression；disodium etidronate 曾有部分成功；數個 series 報告 long-term diltiazem 可改善部分病人的 calcinosis。p.2309
• 其他報告的治療：warfarin、colchicine、probenecid、bisphosphonates、sodium thiosulfate；偶爾（occasionally）需手術移除鈣沉積以處理 sinus tracts、ulcers 或 chronic infections。

4. Metastatic Calcification（轉移性鈣化）

Chronic renal failure（最常見）

• Metastatic calcification 最常發生於 chronic renal failure，形式為 benign nodular calcification 或 calciphylaxis101-13。p.2310
• 機轉：phosphate clearance 下降 → hyperphosphatemia；1,25(OH)2D3 生成受損 → 腸道 calcium 吸收下降、血清 calcium 下降；hypocalcemia → PTH 增加、secondary hyperparathyroidism；PTH 使骨 resorption 並將 calcium 與 phosphate 釋入血清，血清 calcium 恢復正常但 phosphate 明顯偏高。若 calcium 與 phosphate 的 solubility product 被超過，可能（may）發生 metastatic calcification。
• Benign nodular calcification：通常在 periarticular sites，大小與數目傾向與 hyperphosphatemia 程度相關；除 mass effect 外通常無症狀；calcium 與 phosphate 恢復正常後會消失，但影響功能時可能（may）需手術移除。
• 曾報告 2 位 renal transplant 病人皮下注射 low-molecular-weight heparin（nadoparin）後出現皮膚鈣沉積，停藥後緩解。

Calciphylaxis 見下一段。

Hypervitaminosis D

• 長期攝取 supraphysiologic 劑量 vitamin D（50,000–100,000 units/d）可造成。初期症狀由 hypercalcemia 與 hypercalciuria 引起：weakness、lethargy、headache、nausea、polyuria；也可有 metastatic calcification 與 nephrolithiasis。p.2311

Milk–alkali syndrome

• 過量攝取含 calcium 的食物或 antacids → hypercalcemia。除急性 hypercalcemia 表現外，併發症包括 irreversible renal failure、nephrocalcinosis、subcutaneous calcification（主要在 periarticular tissues）。p.2311

Tumoral calcinosis（TC）

• 大關節（hips、shoulders、elbows、knees）周圍沉積 calcific masses；masses 在 intramuscular 或 subcutaneous，可大到嚴重影響關節功能；上方皮膚通常正常，但可有 ulceration 與 calcinosis cutis。p.2311
• Fitzpatrick：generally occurs in otherwise healthy adolescents110-38；可為 sporadic 或 familial。
• Familial type 可伴 hyperphosphatemia 或 normophosphatemia：GALNT3、KLOTHO、FGF23 的 inactivating mutations 可導致 hyperphosphatemic TC；GALNT3 編碼 glycosyltransferase（ppGalNAc-T3），啟動 mucin-type O-glycosylation，推測 FGF23 需經其 glycosylation 才能正常作用。Normophosphatemic familial TC 與 SAMD9 缺失（anti-inflammatory protein，也被認為可能是 tumor suppressor）的突變有關。
• 治療：surgical excision 為 treatment of choice；飲食限制 phosphate 與使用抑制 phosphate 吸收的 antacids 有部分成功。
• McKee：TC 在 skin 與 subcutaneous tissues 有大量 calcium deposits，典型在 bony prominences（hip、elbow、scapula）；在 Europe 與 North America 罕見（rare），在 South、Central、East Africa 與 Papua New Guinea 不罕見（稱 hip stone）；female preponderance（2 : 1），affects younger age groups110-38。McKee p.610

Other disorders

• 伴 hypercalcemia 和／或 hyperphosphatemia 的其他系統性疾病據報告（are reported to）可造成 metastatic calcification：伴骨破壞的腫瘤（lymphoma、leukemia、multiple myeloma、metastatic carcinoma）；sarcoidosis 也可能伴 metastatic calcification。p.2311
• McKee：metastatic calcification 由 hypercalcemia 或 hyperphosphatemia 造成，如 chronic renal failure、hyperparathyroidism、sarcoidosis；也有 leukemia 的報告。Skin 表現為 hard nodules 與 plaques，可 ulcerate 排出 chalky material，可能特別常見於（may be particularly frequently seen）large joints、iliac crest 或 flexures；fingertip lesions 通常 very painful。McKee p.609

5. Calciphylaxis（鈣化防禦）

Clinical features & epidemiology

• Life-threatening disorder，特徵為 progressive vascular calcification、soft tissue necrosis 與 skin 的 ischemic necrosis（Fitzpatrick 另見 Chap. 137）。p.2310
• 臨床呈現為 firm、extremely painful、reticulated violaceous plaques，伴 soft tissue necrosis 與 ulceration103-09。
• 病灶可發生於任何部位（may occur anywhere），但下肢最常受影響101-13。
• Mortality rate 估計約 80%，通常死於 gangrene 與 sepsis101-13 103-09。
• Calciphylaxis 幾乎只發生在有 chronic renal failure 病史且 prolonged secondary hyperparathyroidism 的病人103-09；但有罕見（rare）無腎衰竭的報告。
• 報告的病人多數為女性，可能與 obesity、poor nutritional status、diabetes 有關103-09。

Histopathology

• Fitzpatrick：small 與 medium-sized arteries 的 medial calcification，伴 intimal hyperplasia，主要在 dermal 與 subcutaneous tissues115-44。p.2310
• McKee：dermal 與 subcutaneous small blood vessels 壁明顯鈣化；常有某程度 intimal proliferation 與 thrombosis，造成 ischemic necrosis 與廣泛 fat necrosis；周圍脂肪也可見鈣化。McKee p.610
• McKee（panniculitis 章）：特徵為 small- 至 medium-sized arteries 與 arterioles 的 calcification；lumina 內有時（sometimes）可有 calcified debris；偶有（occasionally）thrombosed vessels；也有描述 intimal fibroblastic proliferation 與 luminal narrowing；皮下脂肪可見 hemorrhage，數個病例（a number of cases）記錄有 fat necrosis；interstitial calcification 只是 rarely a feature。McKee p.371

Pathogenesis（Fitzpatrick）

• 機轉仍有爭議。大鼠模型實驗提示（suggested）calciphylaxis 可能（may）由先 sensitizing agent（PTH、dihydrotachysterol 或 vitamin D），再 challenging agent（metal salts、albumin 或 corticosteroids）觸發；但動物病灶的臨床描述與組織學與人類疾病不同。p.2310
• 部分病人有 protein C dysfunction，較可能是使其易患 calciphylaxis 的 coagulation defect 的 marker。
• 近期提出：vascular smooth muscle cells 轉變為 osteoblast-like cells 是進行性血管鈣化的 critical step；可能由 phosphates、血管壁 inflammation 與 BMP-2 刺激。研究中的其他蛋白：BMP-7、osteoprotegerin、matrix Gla protein、fetuin-A、phosphatonins。
• McKee：多數病人因 chronic renal failure 合併 secondary 或 tertiary hyperparathyroidism 的 calcium/phosphorus 異常而 sensitization，常在 dialysis；較少見於 primary hyperparathyroidism 或 hypervitaminosis D；有相當比例病人 calcium 與 phosphorus 是正常的。也曾被描述與 decreased functional protein C 有關；osteopontin 可能是因素。McKee p.371, 610
• McKee（panniculitis 章）：calciphylaxis 常為 bilateral、symmetrical、pruritic 且常疼痛，最常影響 lower limbs；female predominance（約 2 : 1），最常發生於 fifth decade；多數病人死於 secondary infection。McKee p.370

Treatment

• Multifaceted approach：normalize calcium-phosphate product，方法包括 low calcium dialysis、phosphate binders（calcium acetate 與 magnesium carbonate 合併）、sodium thiosulfate，以及藥物治療失敗時做 parathyroidectomy。其他可能：pamidronate、cinacalcet、hyperbaric oxygen、low-dose tissue plasminogen activator。p.2311
• Sodium thiosulfate：治療 calciphylaxis 的證據 increasing；有 antioxidant effect 並增強 calcium chelation，但其在 calciphylaxis 的確切作用機轉 remains unknown114-14。
• 積極處理 wound infections、judicious use of debridement 可能降低 sepsis 與死亡的發生率。

6. Idiopathic & Iatrogenic Calcification（特發性與醫源性鈣化）

Idiopathic

• Scrotal calcinosis：calcified nodules，通常見於其他方面健康的男性，隨時間數目與大小傾向（tend to）增加，最終可能（may）破潰並排出 chalky material。p.2311
• 病因有爭議；n = 100 的最大 series 顯示從 epidermal cyst 明確鈣化，到 inflamed cyst 且 lining epithelia 部分消失，再到 calcium deposits，提示是 cysts 的 dystrophic calcification 與 cyst wall 的 obliteration。p.2311McKee：scrotal variant 的致病機轉最可能（most probably）是既存 dermal cysts 內容物鈣化，多為 epidermoid，偶為 pilar；兩項研究中 over 50% 病例有殘存 epidermal cysts。McKee p.611
• Excision 為 treatment of choice，但病人可能繼續在其他部位長出結節。Penis、vulva、breast 的 idiopathic calcification 也有報告。p.2311
• Subepidermal calcified nodules：出現在頭部與四肢 exposed areas，通常在兒童；可為 congenital 或 acquired，典型為 hard、3–10 mm 的 solitary lesions，也可多發；有些研究者認為是 calcified sweat gland hamartomas。p.2311McKee：通常（usually）early childhood 發病，男性較多，多數 nodules hyperkeratotic 且壓痛；組織學有時有 pseudoepitheliomatous hyperplasia 與 transepidermal elimination of calcium。McKee p.609, 611
• Milialike idiopathic calcinosis cutis：有報告（Reports have described）見於 Down syndrome 病人手背與前臂；有些鈣化與 syringomas 有關。McKee：兒童（usually under the age of 21 years）；two-thirds of cases 與 Down syndrome 有關。p.2311McKee p.610
• McKee：calcinosis universalis 為 progressive deposition of calcium in skin and subcutaneous tissue，臨床與 metastatic calcification 很類似；曾與 dermatomyositis、lupus erythematosus、scleroderma、chronic GVHD 有關。McKee p.609

Iatrogenic

• IV calcium chloride 與 calcium gluconate therapy 的併發症；鈣化結節可出現在 extravasation 處，推測因組織 calcium 濃度升高與組織損傷；接著 secondary inflammatory response，鈣沉積被吸收或 transepidermally eliminated。p.2311–2312
• Rabbit model：intralesional triamcinolone injection 減少 inflammation 與 ulceration。
• 曾報告的其他情境：electroencephalography 使用 saturated calcium chloride electrode paste；skin graft donor sites 使用 calcium alginate dressings；liver transplantation 後 transient 鈣沉積（推測與手術中大量含 calcium 與 citrate 的血液製品及 perioperative 代謝異常有關）。p.2312
• McKee：IV calcium chloride、phosphate、gluconate 後 multiple erythematous nodules，可 ulcerate，通常在暴露後 within a few weeks 出現；calcium-containing heparin 於 renal insufficiency 病人也有類似反應的報告。McKee p.608

7. Primary Ossification（原發性骨化）

• Primary ossification 在沒有 underlying tissue abnormalities 或 preexisting calcification 下 rarely occurs；有 3 個 well-described ossifying syndromes：FOP（fibrodysplasia ossificans progressiva），以及 2 個 GNAS-associated disorders：AHO（Albright hereditary osteodystrophy）與 POH（progressive osseous heteroplasia）114-14。p.2312
• Platelike osteoma cutis（又稱 primary osteoma cutis、isolated osteoma、widespread osteoma）可能是上述 syndromes 的變異，或是一群描述不佳的 primary ossification disorders；被描述為 platelike osteoma cutis 的病人似乎（appear to be）是 AHO 或 POH 的 formes frustes。

p.2312–2313（FOP、AHO、POH 內文）；Fitz 另寫 FOP 皮膚侵犯是 direct extension，故 rare 以皮膚科首診。

• FOP：progressive ossification of deep connective tissues，significant morbidity and mortality；activin 是 BMP type I receptor，突變造成 overactive BMP signaling → ectopic bone formation。p.2312
• AHO 為 autosomal dominantly inherited syndrome，特徵是 childhood 皮膚與皮下組織骨化；patients typically 有 brachydactyly、dimpling over the MCP joints（Albright sign）、obesity、round or moon facies、short stature、mental retardation110-38。AHO generally follows a limited course，significant deformity 與 physical impairment 罕見。p.2312
• 多數 AHO 病人有 deficient end-organ response to PTH 即 pseudohypoparathyroidism：hypocalcemia、hyperphosphatemia、PTH 升高；其他病人為 pseudopseudohypoparathyroidism，血清 calcium 與 phosphorus 正常。
• Imprinting（數個家族顯示）：inactivating GNAS1 mutation 經母親遺傳 → pseudohypoparathyroidism Type Ia；經父親遺傳 → POH。AHO more commonly 來自 maternally inherited mutations，但尚未建立明確的（no clear）genotype–phenotype correlation。
• POH 診斷條件：progressive heterotopic ossification、2 or fewer signs of AHO、no PTH resistance。若皮膚骨化嚴重到限制活動，可出現 limb-length discrepancy 或 joint ankylosis 等 secondary orthopedic problems。p.2312
• McKee 對 AHO：obesity、short stature、mild mental retardation、shortened fourth and fifth metacarpals、cutaneous calcification、osteoma cutis、calcifying aponeurotic fibroma-like lesions；skin lesions 典型為 trunk 與 extremities 的 multiple erythematous to purpuric papules、plaques、nodules。McKee p.609
• Miliary osteoma cutis of the face：most commonly 為年輕女性臉上多發小而硬的 nodules，有 acne vulgaris 病史；亦有較年長且無 acne 的報告。p.2313

8. Histopathology of Calcinosis Cutis（McKee 補充）

• Calcium 在 H&E 染成藍色：均質深藍色物質，呈淺層小沉積或較深的球狀沉積。McKee p.610
• 因為同時有 phosphate 與 carbonate，沉積物在 von Kossa 染色呈黑色。（Fitzpatrick 另列 Alizarin red S 為鈣的染色，p.2307。）
• Calcium 在皮膚中 variably 引起 foreign body reaction，邊緣有時（sometimes）可見 giant cells；有時為 chronic inflammatory infiltrate；有時有 transepidermal elimination。
• IV 含 calcium 溶液 extravasation：dermal calcium 圍繞 degenerated collagen bundles；calcium-containing heparin：calcium 在 fat lobules、adipocytes 周圍、septa，以及皮下脂肪與真皮 small vessels 的 media；vessel walls 可有 fibrosis，thrombosis 不是 usual feature。
• Calciphylaxis：小血管壁明顯鈣化，常合併 intimal proliferation、thrombosis；見前述。
• Tumoral calcinosis：早期有多個 cystic spaces，內襯 epithelioid cells 與 giant cells，lumina 含 eosinophilic debris 正在鈣化；晚期為 densely calcified material 嵌於 hyalinized connective tissue；偶見 necrobiosis 與 vasculitis。Familial form 可見（may be seen）FGF23、GALNT3、KLOTHO 突變 → hyperphosphatemia、phosphate reabsorption 增加、1,25-dihydroxyvitamin D(3) 升高、大量鈣沉積。McKee p.611
• Milia-like calcinosis cutis：papillary dermis 有 focus of calcium；病因不明，理論包括 sweat 排出的 calcium 增加與 pre-existing cyst 鈣化。McKee p.611
• Nephrogenic systemic fibrosis：鈣沉積在真皮，與 CD34-positive spindle-shaped cells 有關，也在深真皮與皮下脂肪 small arteries 的 media，類似 calciphylaxis。McKee p.610

9. Gout: Definition, Epidemiology & Pathogenesis（痛風：定義、流行病學與致病機轉）

• Gout 是一群 heterogeneous diseases 造成的 clinical syndrome，特徵為 monosodium urate crystals 沉積於 synovial fluid 與 joints，不論有無 hyperuricemia、renal disease、nephrolithiasis；有 acute 與 chronic 形式。p.2313
• Acute：典型為突發的下肢 peripheral joint inflammatory synovitis；最常受累為 first metatarsophalangeal joint 與 ankle。Chronic：crystal aggregates 沉積於組織，尤其皮膚與關節周圍；皮膚病灶 often asymptomatic，但 periarticular 與 osseous deposition 可造成 bone destruction。
• Epidemiology：在 US 影響超過 8 million 人；歷史上被描述為男性疾病，但女性也會得；女性平均晚男性 a decade 發病，且女性病人較常有 renal insufficiency 或服用 diuretics。Obesity 與 gout 有關。p.2313
• Risk factors：alcohol 與 purine-rich foods（meat、seafood）；low-fat dairy products 可能 protective。兒童 gouty attacks 非常少見，此診斷應促使評估 malignant 或 genetic cause。
• Hyperuricemia 是 gout 的 risk factor，但 acute gouty arthritis 也可發生在血清 uric acid 正常的病人101-15；serum uric acid > 7 mg/dL 者 5 年內有 22% 機會發生 gout，許多 uric acid 升高的人可能從不發生 gouty arthritis。p.2313
• Uric acid 是 purine catabolism 的 end product；靈長類（包括人）的 uricase gene 被 2 個突變 silenced，加上 filtered urate 的大量 reabsorption，使血漿 urate 為多數其他哺乳類的 10 倍。
• Hyperuricemia 來自 overproduction 或 underexcretion：90% 的 gout 病人是 under excreters；少於 10% 的 hyperuricemia 或 gout 病人在 24 小時尿液中排出過量 uric acid。可辨識的、調控 nucleotide synthesis 機轉的突變通常（usually）是在 overexcreters 中找到；最常見的突變在 hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase、glucose-6-phosphatase、fructose-1-phosphatase，可造成這些酵素部分或完全缺乏；X-linked 或 autosomal recessive 遺傳，故 family history 或 early presentation 可能是線索。p.2313
• Lesch–Nyhan syndrome：very rare，是極嚴重的 HGPRT deficiency，伴 mental retardation、gout 與 self-mutilation。
• GWAS 已找到 28 loci；與 hyperuricemia 有關的 major urate loci 包括 SLC2A9、ABCG2。
• Underexcretion 在 hyperuricemia 病人 is idiopathic；可誘發 gouty attack 的藥物：loop diuretics、low-dose cyclosporine、salicylates。p.2314
• 無症狀病人的 synovial fluid 中也有 intracellular monosodium urate crystals，提示 gout 的發炎是 chronic；急性發作需有未知的 trigger。Monocytes 分泌 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8；neutrophils 吞噬結晶並釋出 inflammatory mediators，進一步發炎與組織損傷。
• McKee：Males affected more often than females，通常 fourth to sixth decades 發病；precipitating factors 含 trauma、alcohol、red meat、lead exposure、hypertension、renal insufficiency、surgery、infections；diuretics（loop 與 thiazide）、low-dose aspirin、ciclosporin 增加 gout 風險。McKee p.601

Table 128-2，p.2314（對照原頁圖片）。

10. Gout: Clinical Manifestations, Diagnosis & Pathology（痛風：臨床表現、診斷與病理）

Clinical manifestations

• Gout 分 4 期：(1) asymptomatic hyperuricemia、(2) acute gouty arthritis、(3) intercritical gout、(4) chronic tophaceous gout。病人常多年無症狀；在沒有其他疾病證據（e.g. arthritis、nephrolithiasis、renal insufficiency）時不需治療。p.2314
• Acute gouty arthritis：usually 在 middle age，主要侵犯下肢單一關節，first metatarsophalangeal joint 為最常見初發部位（podagra）。關節 erythematous 且觸診 exquisitely tender。
• 可與 sprain、septic joint、cellulitis 混淆；cytokine release 可造成 fever 與 systemic symptoms，使臨床更混淆101-15。DDx 還包括其他 arthritis（psoriatic、reactive、rheumatoid、osteoarthritis）與 pseudogout（chondrocalcinosis）。
• Intercritical gout：兩次發作間的間隔，6 個月至 2 年；發作持續則 tend to be polyarticular、更嚴重、時間更長。
• Chronic tophaceous gout：病人 rarely have asymptomatic periods；urate crystals 可在 soft tissues、cartilage、tendons。皮膚病灶稱 tophi，是 gout 的 pathognomonic sign；曾報告出現在多種少見部位（如 nasal dorsum）。
• Tophi 可能與 rheumatoid nodules、calcinosis cutis、granuloma annulare 混淆；aspiration 或 biopsy 可能有助確診。p.2314
• McKee：tophi 最常見於 external ear，也見於 elbows 與 digits；large 時 often 排出 chalky material；tophi rarely the first manifestation；bone involvement 造成 digits 的 distal subchondral region 特徵性 lytic lesions；腎臟可有 urate nephropathy 和／或 uric acid nephrolithiasis。McKee p.601–602

Laboratory & histopathology

• 血清 uric acid 可升高，但 此發現對診斷 gout 不是必要的101-15；急性發作時 leukocytosis 與 elevated sedimentation rate are often seen101-15。p.2315
• 準確診斷依據偏振光顯微鏡下 intracellular、negatively birefringent、needle-shaped crystals。
• Gouty tophus 組織學：granulomatous inflammation 圍繞 yellow–brown urate crystals 或呈放射狀排列的 needlelike spaces（為處理過程中溶解的結晶）。p.2315（Fig. 128-4B 說明：granulomatous「fluffy」appearing infiltrate 圍繞 radially arranged needle-like spaces，p.2314）
• McKee：診斷主要靠 joint fluid 或 tophi 中的 uric acid crystals，而不是血清 uric acid，因其 can be unreliable；acute attacks can be associated with normal uric acid levels。McKee p.602–603
• McKee：顯示 tophi 中 crystals 需 alcohol fixation 與 anhydrous processing（monosodium urate 溶於水）；formalin-fixed sections 中呈 amorphous material，周圍明顯 granulomatous response，通常（usually）可見許多 giant cells；alcohol-fixed sections 為 needle-shaped brown crystals 成束，在 polarized light 與 first-order red compensator 下 negative birefringence；calcification may be a late complication。McKee p.603

11. Gout: Treatment（痛風治療）

Acute attack

• 目標是 analgesia 與減輕發炎；主要選擇：NSAIDs、colchicine、corticosteroids。p.2315
• RCT 顯示 indomethacin 與 colchicine 都能減輕疼痛。Colchicine 可有 GI side effects；新劑量方案（1.2 mg 後 1 小時給 0.6 mg）似乎大幅降低 GI 症狀，也減少 colchicine 抑制 P-glycoprotein 與 cytochrome 3A4 造成的 drug–drug interactions。
• Colchicine 與其他強力抑制其一或兩條路徑的藥物（e.g. clarithromycin、erythromycin、cyclosporine）併用，曾有 severe adverse reaction 與死亡報告。Indomethacin 可在有 underlying renal disease 的病人誘發 acute renal failure。口服與 intraarticular corticosteroids 也被認為有效。
• 發作後治療應（should）持續 7–10 days；prophylactic therapy 可持續 3–6 months。

Long-term management

• 只有一次 gouty attack 的病人可保守處理：避免降低 uric acid 排泄的藥物（thiazide 或 loop diuretics、aspirin、pyrazinamide、niacin）；維持足夠水分、減重、控制 hypertension 與 hyperlipidemia、減少 purine 攝取。p.2315
• Uric acid–lowering therapy 可能必要（likely necessary）於 chronic tophaceous gout 或超過一次 gouty attack 者；也適用於（indicated）：history of gout 且有 renal calculi、極高血清 uric acid、有 familial history 且血清 uric acid 高、接受 acute courses of chemotherapy 的 prophylaxis。
• 目標：血清 urate 持續 < 6 mg/dL（有 tophi 或 frequent attacks 者 < 5 mg/dL）。

p.2315–2316 內文整理。