Ch.63 Systemic Sclerosis 全身性硬化症

1. Definition & Epidemiology（定義與流行病學）

• Scleroderma（systemic sclerosis，SSc）是多系統疾病：autoimmunologic processes、vascular endothelial cell injury、inflammation，以及 fibroblasts 大量活化；skin、esophagus、lung、heart、kidneys 是最常受影響的器官。p.1086
• 三大病理過程：vasculopathy、inflammation、fibrosis。Hallmark complications：hypertensive scleroderma renal crisis（SRC）、pulmonary arterial hypertension（PAH）、pulmonary fibrosis（PF）、GI dysmotility。p.1086
• 女性較多，female-to-male ratio 3:1 至 14:1；發病年齡 30–50 歲；男性發病較女性早，黑人患者常比白人年輕。p.1086
• Incidence 由 0.6 增至 16 per million inhabitants，prevalence 由 2 增至 233 per million per year（視 case definition 與統計期間而異）；數字可能低估，因輕症常未被診斷。p.1086
• AT-A-GLANCE 重點：Raynaud phenomenon、circulating autoantibodies 與 skin sclerosis 幾乎必定存在，對早期診斷重要；依皮膚硬化範圍分為 2 個主要 subtype（diffuse、limited）；消化道、肺、腎、心臟的內臟侵犯可造成嚴重功能障礙並決定預後。p.1086
• SSc 是自體免疫風濕疾病中 case-specific mortality 最高者；死亡率隨族群、器官侵犯程度、subset、診斷年齡與性別而異。p.1086
• McKee p.797 補充：估計 incidence 約 20 new cases per million per year；女性 3–4 : 1；最常在 fourth、fifth、sixth decades 發病；家族史被認為是已知最強的風險因子（regarded as the strongest risk factor），但每位家族成員的 absolute risk 低；juvenile SSc 約佔 3%，與成人相比 overlap syndromes 較多、存活較好；整體 5-year survival 34%–73%。
• McKee 另記載：大型系列中 diffuse 與 limited 一樣常見，約 10% 屬 overlap syndromes。McKee p.797

2. Classification & Subsets（分類與亞型）

幾乎必定存在的臨床特徵是 Raynaud phenomenon（RP）與 skin sclerosis；skin sclerosis 的範圍定義主要 subset。p.1087

Classification criteria（分類標準）

• ACR 1980：sensitivity 97%、specificity 98%；1 項 major 或 至少 2 項 minor 即成立。Major = scleroderma proximal to MCP／MTP joints；minor = sclerodactyly、digital ulcerations 和／或 pitting digital scars、bibasilar PF。無法納入 early SSc 與部分 limited SSc。p.1087
• ACR/EULAR 2013：計分制，納入 abnormal nailfold capillaries、fingertip lesions、autoantibodies，可早期診斷；發表年份 2013 見 reference 7。p.1087、p.1102
• McKee p.801 2013 criteria：總分 ≥9 即 definite SSc；手指皮膚增厚延伸到 MCP joints 近端 = 9 分（本身即足夠）。其他項目：手指皮膚增厚（puffy fingers 2 或 sclerodactyly 4，只計較高者）、fingertip lesions（digital-tip ulcers 2 或 pitting scars 3，只計較高者）、telangiectasia 2、abnormal nailfold capillaries 2、ILD 或 PAH 2、RP 3、SSc-specific autoantibodies 3。加拿大 724 位病人的研究中，2013 criteria sensitivity 為 98.3%，1980 criteria 為 88.3%。
• McKee 另指出 1980 criteria 的缺點是會排除至少 10% 的確診病例（這些病人 major 與 minor criteria 皆不符合）。McKee p.801
• LeRoy 1988 提出 limited vs diffuse 的描述性分類（依皮膚侵犯範圍），至今臨床仍廣泛使用；2001 LeRoy & Medsger 修訂加入 autoantibodies 與 nailfold capillaroscopy，並增加 minimal skin thickening 的 early SSc 組（需有 RP 加上 scleroderma-specific autoantibodies 和／或 nailfold capillaroscopic 變化）。p.1087

Diffuse vs limited cutaneous SSc

p.1087（Fig. 63-1、63-2）；臨床病程見 p.1098。

McKee 補充（Table 17.8）

• Diffuse：RP 在皮膚變化 1 year 內出現、truncal 與 acral 皮膚侵犯、tendon friction rubs、早期且明顯的 interstitial lung disease／oliguric renal failure／diffuse GI disease／myocardial involvement、沒有 anticentromere、nailfold capillary dilatation 與 capillary destruction、antitopoisomerase 抗體見於 20–60%。McKee p.802
• Limited：Raynaud 持續多年（偶爾數十年）；皮膚侵犯局限在 hands、face、feet、forearms（acral）或沒有；較晚出現的 pulmonary hypertension（有或無 ILD）、trigeminal neuralgia、skin calcifications、telangiectasia；anticentromere 高；nailfold capillary loops 擴張，通常沒有 capillary dropout。McKee p.802
• McKee 也指出：limited 病人若追蹤夠久，相當比例會發生嚴重 pulmonary hypertension；「CREST」一詞的價值已降低，因許多 limited 病人不符合其所有條件，且 CREST 表現可能見於許多（many）diffuse 病人。McKee p.799
• McKee 另有 skin sclerosis extent 的四亞型：ssSSc（sine scleroderma）、lcSSc、icSSc（intermediate）、dcSSc；比較二分法與三分法（diffuse／intermediate／limited），三分法與 antibody specificity、survival 的對應最緊密。McKee p.801–802

Other subsets（其他亞型）

Table 63-1（SSc/myositis overlap：RP、sclerodactyly、mechanic hands、myositis、pulmonary involvement、calcinosis cutis、serositis、PmScl 抗體）與 Table 63-2（MCTD：RP、puffy fingers/hands、sclerodactyly、esophageal involvement、PH/ILD、myositis、arthritis/arthralgia、serositis、anemia/lymphopenia、高 titer U1RNP 抗體），p.1089；Fig. 63-3 overlap 光譜含 MCTD（U1snRNP+）、SSc/myositis（Ku+）、SSc/polymyositis（PmScl+）、SSc/SLE、SSc/RA、SSc/dermatomyositis。

• 另有完全以 autoantibodies 為基礎的分類被提出；association studies 的證據顯示其可能（may）具臨床意義，見 Table 63-3；皮膚硬化範圍仍是多數 classification criteria 的基礎。p.1089

3. Skin & Vascular Manifestations（皮膚與血管表現）

Raynaud phenomenon（RP）

• RP 是 SSc 特徵性的起始表現，出現在超過 90% 的 SSc 病人111-39，可早於疾病多年。p.1086、p.1089
• 定義：手指與腳趾小動脈／微動脈反覆 vasospasm，通常（usually）由寒冷和／或其他刺激（例如情緒壓力）誘發；突然發作、界線清楚，伴疼痛性 pallor／ischemia，再加溫後 reactive hyperemia，有時出現 cyanosis（triphasic RP）。p.1089–1090
• McKee p.797：RP 在 limited 與 diffuse 都很常見；limited 型中，相當大比例（a large proportion）的病人 RP 可能早於皮膚病灶很多年。

Skin involvement（皮膚侵犯）

• 通常先出現在手指與手：nonpitting edema（puffy fingers）→ induration 與 skin thickening（sclerodactyly）106-45；視部位可有 dermatogenous contractures 與呼吸動度受限。p.1090
• Facial features：telangiectasias、beak-shaped nose、microstomia、radial furrowing around the mouth、mask-like 面容、frenulum sclerosis。p.1090
• 其他：hypo-／hyperpigmented（salt-and-pepper）皮膚；毛囊與汗腺消失（hypohidrosis／anhydrosis）。p.1090
• McKee p.797–798（limited）：早期 edematous、sclerotic、晚期 atrophic 三階段；水腫為 nonpitting、雙側對稱，手指呈 sausage-like；fingertips 變尖（tapered）、pulp atrophy、末節指骨吸收，皮膚光亮、平滑、蠟樣；常有 flexion contractures；晚期許多病人（many patients）面容僵硬、鼻尖如鳥喙、薄唇、口周放射狀皺褶、張口受限。
• McKee：nail fold capillaries 消失與殘存者擴張是有用的診斷特徵；其異常與 diffuse form、皮膚侵犯嚴重度、受侵犯器官數、anti-Scl-70 相關。McKee p.798
• McKee：limited／CREST 的 telangiectases 常多達數百個（比 diffuse 多），好發於手指、手、臉、舌與黏膜，可能難與 hereditary hemorrhagic telangiectasia 區分；hyperpigmentation 常（often）合併小片 hypopigmentation 呈 salt-and-pepper，好發於手背、前臂、上胸與背部。McKee p.798–800
• McKee：SSc 有時（sometimes）合併 erythema nodosum-like panniculitis，病人也可能出現 livedo reticularis 與下肢 atrophie blanche；罕見表現為 cobblestone 外觀的小丘疹／結節（可能與淋巴管阻塞有關）。McKee p.800

Calcinosis cutis（皮膚鈣化）

• Calcinosis cutis（皮膚及／或皮下鈣沉積）通常出現在 pressure points（acral、joints）101-13 113-37；關節旁的 calcinosis cutis 稱為 Thibierge-Weissenbach syndrome。p.1090
• McKee：SSc 的 calcinosis cutis 是 dystrophic 型，由 hydroxyapatite crystal 沉積造成；病人的 calcium 與 phosphorus 代謝沒有異常，serum alkaline phosphatase 正常101-13。McKee p.800
• McKee：好發部位包括拇指 MCP joints 與 fingertips，也可見於前臂伸側、臀部、olecranon bursae、prepatellar region101-13 113-37；沉積處常極痛、易潰瘍並流出白色顆粒狀鈣化物；phalangeal reabsorption 合併 calcinosis cutis 被認為是 SSc 的 pathognomonic 組合。McKee p.800
• McKee 補充 CREST 的命名：Thibierge-Weissenbach syndrome 與 acrosclerosis 被列為 CREST 的同義詞；與 Fitzpatrick 以「關節旁 calcinosis cutis」描述 Thibierge-Weissenbach syndrome 的用法不同。McKee p.797

Digital ulcers（指端潰瘍）

• 約 50% 的 SSc 病人在病程中發生 digital ulceration，是 structural vessel disease 的主要外在表現（可能與 intima 增厚與管腔阻塞有關）。p.1090
• 疼痛的 pitting scars 非常常見，偶爾（on occasion）進展為潰瘍；好發於 finger-／toe-tips、關節伸側（microtrauma）或與 calcinosis cutis 相關。
• 併發症：critical digital ischemia、paronychia、infection、gangrene、osteomyelitis、finger pulp loss 或 amputation。
• McKee：潰瘍好發於繃緊的皮膚覆蓋骨突處；3196 位病人的研究中，digital ulcer 病史可預測新的 digital ulcers、肺動脈壓升高與其他可能的心血管事件（other possible cardiovascular events），也是存活率下降的獨立預測因子。McKee p.797、p.801

4. Organ Involvement（內臟侵犯）

Cardiopulmonary（心肺）

• 心肺系統最常表現為 fibrosis（肺纖維化）與 PAH111-39；兩者臨床上常因重疊特徵（dyspnea、nonproductive cough、disturbed diffusion capacity、cyanosis）而難以區分。p.1090
• PAH 目前是 SSc 疾病相關死亡最常見的原因112-45；兩個 subset 都會發生，但最典型是 limited SSc 合併 isolated PAH（與 idiopathic PAH 相似）。另有部分（some）late-stage 廣泛 interstitial lung fibrosis 病人發生真正的 secondary pulmonary hypertension。p.1090
• Heart：可有 diffuse 或 focal fibrosis、inflammatory myocarditis，可能（may）導致 diastolic／systolic dysfunction，臨床表現 arrhythmia、paroxysmal tachycardia、incomplete 或 complete right-heart blocks、heart insufficiency。p.1090–1091
• Hemodynamically significant cardiac involvement 在 diffuse cutaneous SSc 最多達 10%；心臟侵犯也是重要死因，但仍是最不被認識的內臟併發症之一。p.1101
• McKee p.800：肺部三大形式是 interstitial pneumonitis、bronchiolitis（約 13%–25%，通常無症狀）、pulmonary vascular disease；interstitial lung disease 是 SSc 最常見的死因（與 Fitzpatrick 的 PAH 說法不同，見下表）；pulmonary hypertension 在 limited 型較常見；X 光常見雙側基底纖維化，可有 honeycomb lung。
• McKee：多數病人有 subclinical cardiac involvement；autopsy 中 pericarditis 與 effusion 超過 50%，myocardial fibrosis 在 postmortem series 可達 70%；小血管與 arterioles 可有 endothelial／intimal proliferative changes，增加 arrhythmia 與猝死風險。McKee p.800–801

GI involvement（腸胃道）

• GI involvement 是 limited 與 diffuse SSc 中最常見的內臟侵犯（>60%）111-39 112-45；影響 motility、digestion、absorption、excretion。p.1091
• Esophagus：dysphagia、heartburn（reflux）、nausea／vomiting；lower esophageal sphincter 變弱與 peristalsis 受損增加 esophagitis 風險112-45，未治療可發展為 peptic esophagitis、潰瘍、stricture、fistulae；長期 GERD 增加 Barrett esophagus 風險，可能（may）進展為 adenocarcinoma。
• Stomach：可能的表現（possible gastric manifestations）包括 mucosal atrophy 相關潰瘍、delayed gastric emptying；gastric antral vascular ectasia（GAVE）是部分（some）SSc 病人的重要併發症，需以 endoscopy 偵測，可造成嚴重且常被忽略的出血。
• Intestine：atonic dilation、constrictions、malabsorption、pseudoobstruction、diarrhea、constipation、fecal incontinence、severe malnutrition。
• McKee：periodontal space 增寬（X 光）是特徵；結腸 saccular diverticula 沿 mesenteric border 是特徵；small intestine stasis 可造成 malabsorption；可併發 celiac disease。McKee p.801

Kidney: scleroderma renal crisis（SRC）

• SRC 見於 5% to 10% 的 SSc 病人，可能（may）造成突發明顯高血壓（>140/90 mm Hg，或收縮壓／舒張壓上升 ≥30／≥20 mm Hg），伴 serum creatinine 上升、proteinuria、hematuria、thrombocytopenia 或 hemolysis，隨後 acute renal failure。p.1091
• 許多病例（many cases）發生在病程前 12 個月內；最多 25% 的 SRC 病人是在腎臟表現時才診斷 SSc。可有 encephalopathy 合併 generalized seizures 或 flash pulmonary edema；microangiopathic anemia 常見，有時發生 DIC。
• 應避免 nephrotoxic drugs 與 high-dose prednisolone（>7.5 mg/day）109-31。p.1091
• 治療：高劑量 ACE inhibitors；SRC 是 medical emergency。約 2/3（two-thirds）到專科中心的病人需 renal replacement therapy，其中約 1/2（one-half）最終可停止透析，可能發生在 SRC 後 24 個月以上，因此腎移植決策應延後；ACE inhibitors 出現前，established SRC 12 個月死亡率 >90%。p.1102
• McKee p.801：SRC 定義為「new onset of accelerated arterial hypertension and/or rapidly progressive oliguric renal failure」；anti-RNA polymerase III 抗體見於約 1/3（one-third）SRC 病人；腎臟 arcuate vessels 的 intimal thickening 常稱 onion skinning（McKee p.803）。

Musculoskeletal, others（肌肉骨骼與其他）

• McKee：多數病人有 arthralgia 或 arthritis，關節病變通常輕微，侵犯 wrists、hands、knees、ankles；contractures 與 ankylosis 是重要併發症，osteoporosis 常見；肌肉可有 focal scarring 與 chronic inflammatory infiltrate。McKee p.801、p.806
• McKee：SSc 與 malignancy 風險增加相關，發生率 3.6% to 10.7%，最常見為 breast cancer、lung cancer 與 hematological malignancies（e.g. non-Hodgkin lymphoma）。McKee p.802 Fitzpatrick：RNA polymerase 抗體的 subset 與 malignancy 同時發生相關。p.1095

Frequency in two networks（Table 63-10）

Table 63-10，p.1102（依原頁圖片核對欄位）。

5. Autoantibodies（自體抗體）

多數 SSc 病人有循環抗體；部分抗體與特定 subset 相關，是重要診斷標記。p.1094

Table 63-3，p.1090（依原頁圖片核對）。另 p.1087：anticentromere 在 limited SSc 約 50% 至 70% 的病例出現。

• McKee：Anticentromere「almost specific for SSc」，特別常見於 limited 型，通常疾病較輕、預後較佳；calcinosis 與 telangiectasia 可很明顯，但 interstitial pulmonary fibrosis 較不可能。McKee p.804
• McKee：Scl-70（anti-DNA topoisomerase）見於 20% to 60%，特別是 diffuse 型，也高度特異；與 pulmonary interstitial fibrosis 等嚴重系統性侵犯及預後不佳相關。McKee p.804
• McKee：Anticentriole 抗體 limited 與 diffuse 都可見；這些抗體診斷價值高，但似乎沒有致病意義。McKee p.804
• McKee：幾乎所有病人有 ANA（speckled、homogeneous 或 nucleolar）；與 SLE 不同，anti-DNA 抗體通常不存在。Nucleolar pattern 見於 7% to 46%，不具特異性，抗原包括 U3-RNP（fibrillarin）、RNA polymerase I、Th ribonucleoprotein、PM-Scl。McKee p.804
• McKee：anti-U3 RNP 見於 5% to 8%，與非裔美國人、男性、骨骼肌病變、PAH 相關；anti-U11/U12-RNP 約 3%（肺纖維化與 GI 侵犯風險增加）；anti-Ku 2.2%（肌肉骨骼異常、fingertip ulcers、telangiectasias）；Ro（SS-A）與 La（SS-B）提示合併 Sjögren syndrome。McKee p.804
• McKee：PM-Scl 抗體與 HLA-DR3、Scl-70 抗體與 HLA-DR5 相關；SSc 整體沒有一致強烈的 MHC 關聯。McKee p.805

Functional autoantibodies（Table 63-4）

Table 63-4，p.1095。這些抗體的功能性影響仍在研究中（p.1094）。

6. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

• 涉及 endothelial cells、epithelial cells、fibroblasts、lymphocytes；三大面向為 inflammation、vasculature、connective tissue-producing cells 活化；不同 subset／病程階段的主要機轉不一定相同。p.1092–1093

Genetic factors（遺傳）

• 證據來自家族聚集與雙胞胎研究；familial SSc 的 absolute risk 低，但 first-degree relatives 的 relative risk 比一般族群高 13-fold；數個研究提示（several studies suggest）positive family history 是最強的 risk factor，族群也有影響。p.1093
• Autoantibody profile 似乎（appear to）有強烈遺傳決定因素，這可能解釋 hallmark reactivities 看似彼此互斥；對特定抗原產生免疫反應的能力受 MHC haplotype 限制。數個研究提示 HLA-DRB1*1302、HLA-DQB1*0604/0605 與 antifibrillarin 陽性相關。
• GWAS 多指向 innate immune system 相關 loci；越來越多證據顯示 epigenetic 機制是重要的附加因素。
• McKee：susceptibility genes 包括 STAT-4、IRF5、BANK-1。McKee p.805

Environmental factors（環境）

• Scleroderma-like syndromes 曾被報告（have been reported）與多種環境毒物及藥物相關：solvents（vinyl chloride、benzene、toluene、epoxy resins）、drugs（bleomycin、carbidopa、pentazocine、cocaine、docetaxel、metaphenylenediamine）112-45及其他物質。p.1093
• 地下煤礦與金礦工人曾有 SSc 報告；40 歲以上男性 silicosis 病人發生 SSc 的可能性約為未暴露 silica 男性的 190 倍，為有 silica 暴露但無 silicosis 者的 50 倍。
• Silicone gel implants 的角色受到質疑，多數流行病學研究未顯示顯著關聯；接觸 polyvinyl chloride 的工人可能（may）出現一種不尋常的類 SSc 變化（RP、morphea-like skin、nailfold 異常、遠端指骨 osteolysis、肝與肺纖維化）。
• Bleomycin 可造成 PF、RP 與和 SSc 無法區分的皮膚變化，這些變化似乎（appears to be）與劑量相關，停藥後可逆。整體而言化學暴露只佔 scleroderma-like diseases 的一小部分。
• McKee：vinyl chloride 聚合工人可有 RP、acral osteolysis、皮膚增厚、肺與肝纖維化；bleomycin 可能伴 sclerodermiform plaques 與 nodules，好發於手；煤礦與 silica 暴露者 SSc 發生率高；長期暴露工業溶劑後曾有 generalized morphea-like variant 的描述；silicone breast implants 之後的自體免疫病中以 SSc 似乎最常見。McKee p.801–802

Vasculopathy（血管病變）

• 是 SSc 的早期事件，很可能是 primary event；涉及 microcirculation 與 arterioles，特徵為 vasoconstriction、adventitial 與 intimal proliferation、inflammation、thrombosis。p.1094
• 最早的血管功能障礙是血管通透性增加，且 vasodilatory（nitric oxide、prostacyclin、CGRP）與 vasoconstrictive（endothelin-1、angiotensin II、α2-adrenoreceptors）mediators 失衡；組織缺氧誘發 VEGF 及其受體表現，伴 vasculogenesis 缺陷。
• 微循環早期結構損傷最先見於 nailfold capillaries與 RP 的 vasospastic responses；endothelium 過度增生與 scar tissue 沉積造成部分主要併發症（some of the major complications），包括 PAH、SRC、digital vasculopathy。
• McKee：最早的 ultrastructural 變化是 endothelial cells 分離（可能造成液體滲漏，至少部分解釋早期水腫）；可用 plasma von Willebrand factor 監測 endothelial injury；ACE levels 降低；endothelin 增加（vasoconstriction、fibroblast mitogen、刺激 collagen synthesis）；arterioles 的 vessel wall 增厚（smooth muscle hyperplasia、fibrosis、過多 glycosaminoglycans）。McKee p.802–803

Immune events（免疫）

• 早期病灶先是 monocyte lineage 細胞（T cells、macrophages、B cells、mast cells）浸潤；interferon regulatory factor-5 variants 與 SSc 相關，顯示 innate immune system 的角色。p.1094
• 之後 T lymphocytes 為主，主要是 CD4+、活化、oligoclonal expansion、T-helper 2 phenotype；血清 Th2 cytokines 升高（IL-2、IL-4、IL-10、IL-13、IL-17）。數個研究提示 B cells 可經分泌 IL-6 與 TGF-β 誘發 ECM 生成，並參與自體抗體產生。
• Microchimerism 與 GVHD 機轉曾在部分病例（some cases）中被提出，但若有角色，可能只是貢獻而非因果。p.1095 McKee 也指出 microchimerism 的角色仍不清楚（女性 SSc 病人多個器官可找到 male cells）。McKee p.803
• McKee：皮膚炎症細胞大多是 CD4+ T cells；TGF-β 與 IL-4 增加 fibroblast 增生與 collagen synthesis；IL-17（由 T cells 分泌）早期在皮膚與血液升高；CD8+ effector T cells 是血清 IL-13 的來源；TGF-β 誘導 endothelin 與 connective tissue growth factor（CTGF）。McKee p.803

Fibrosis（纖維化）

• Fibroblasts 轉變為 activated myofibroblasts 是纖維化的關鍵事件（也可由 circulating precursor cells、endothelial cells、epithelial cells 轉變）；關鍵 cytokines／growth factors：TGF-β（中心角色）、CTGF、PDGF、endothelin-1。p.1095
• Myofibroblasts 特徵：高 contractility、ECM production、cytokine release。Fli1 與 KLF5 同時下調的小鼠模型會發生硬皮樣疾病並產生自體抗體。
• McKee：膠原沉積為 types I、III、V、VI，伴過多 fibronectin；involved skin 中 type VII collagen 也明顯增加；早期病灶含過量 glycosaminoglycans（dermatan sulfate、chondroitin 4- 與 6-sulfate）；單位重量 collagen 濃度正常，但單位表面積的 collagen 含量大增；微纖維不穩定（可能因 fibrillin-1 內在缺陷）、血清抗 fibrillin 抗體升高。McKee p.803–804

7. Histopathology（病理）

• Fitzpatrick：纖維化涵蓋 lower two-thirds of the dermis 與 subcutaneous fibrous trabeculae，主要是 ECM（最主要為 collagen types I 與 III）過度沉積；早期可有 panniculitis 與 mucoid edema，皮下脂肪被纖維結締組織取代。p.1093
• 早期（cellular stage）：reticular dermis 的 collagen bundles 蒼白、均質、平行皮膚表面且腫脹；常有（often）perivascular lymphocytic infiltrate（亦在 collagen bundles 之間，可延伸到皮下脂肪並包圍 sweat glands）；表皮常萎縮。p.1093–1094
• 血管：各種大小血管都可能受侵犯；早期可能只有 capillaries 擴張，之後 endothelial proliferation 與血管完全阻塞；病程進展皮膚變得更 avascular 且發炎減少。
• 晚期（fibrotic stage）：pilosebaceous units 與 eccrine glands 消失、collagen bundles 看似（appear）緊密堆疊、rete ridges 可能消失。p.1094
• Fig. 63-6（diffuse cutaneous SSc 的早期與晚期皮膚）：早期 perivascular mononuclear cell infiltrate 先於 skin sclerosis；晚期有 skin sclerosis、血管密度低、無發炎細胞，可有表皮增厚並喪失毛囊與汗腺，rete ridges 缺失。p.1094

McKee 補充

• 早期水腫階段的組織像與 scleredema of Buschke 無法區分；成熟病灶表皮有時（sometimes）正常，或 rete ridges 消失，basal cells 常（often）色素增加，superficial dermis 常見 melanophages。McKee p.805
• 特徵：真皮被粗大、拉長、腫脹的 collagen bundles增厚，常與表皮平行；纖維邊界常（frequently）不清，外觀均質；elastic fibers 通常不受影響；纖維化特徵性地（characteristically）侵犯 subcutis，脂肪細胞因此通常被納入真皮；skin appendages（特別是 eccrine sweat glands）萎縮是常見特徵。McKee p.805
• 血管：動脈（特別是 digital vessels）典型（typically）可見 endothelial cell swelling、intimal thickening、medial hypertrophy，之後可能 hyalinization；有時（sometimes）有 fibrin 沉積，偶爾（occasionally）完全阻塞造成潰瘍與壞疽；慢性期血管數目漸減（尤其淺層真皮）；perineural fibrosis 有時（sometimes）可見、calcification 不少見。McKee p.805
• 早期病灶可有血管周圍及真皮與皮下脂肪交界的 lymphocytes、histiocytes 與少數 plasma cells；T-helper cells 為主，dermal Langerhans cells 增加，mast cells 常活化而增多。McKee p.805
• 組織學上通常無法區分 localized scleroderma（morphea）與 SSc；但 morphea 的表皮通常正常、血管變化較輕，炎症浸潤常較重且多在 reticular dermis。McKee p.805–806
• 骨骼肌：可有 focal scarring 與 chronic inflammatory infiltrate，也可見類似 dermatomyositis 的 degeneration／regeneration 變化；腎臟：肉眼檢查常（often）見多處 infarcts、出血灶，偶有 renal cortical necrosis，組織像類似 malignant hypertension。McKee p.806
• Calcinosis cutis 在病理上屬 dystrophic（hydroxyapatite），見前面 Skin 段落。McKee p.800

8. Diagnosis & Work-up（診斷與檢查）

• SSc 的診斷是臨床診斷；沒有正式 diagnostic criteria，但判定正確的 subset（含 overlap）對判斷預後、器官侵犯與治療方向是必要的。p.1098

Raynaud phenomenon 與 nailfold capillaroscopy

• 只表現 RP 的病人應檢查 capillary alterations（nailfold）與 autoantibody status；這些都是發展成 SSc 的預測因子，合起來使 SSc 診斷相當可能105-43 113-10。p.1095
• Nailfold capillaroscopy 是非侵入性、簡單，且最有用的診斷與預後方法之一；可將 capillary changes 分為 early、active、late patterns105-43 113-10。p.1096
• McKee：SSc 的有用診斷特徵是許多 nail fold capillaries 消失、其餘擴張；capillaroscopy 異常與 diffuse form、皮膚侵犯嚴重度、受侵犯器官數、anti-Scl-70 相關105-43 113-10。McKee p.798 殘餘血管擴張很可能（likely）是代償，殘餘血管的 endothelial proliferation 增加。McKee p.802
• Laser Doppler perfusion imaging 也是非侵入性微血管影像技術，可提供皮膚血流圖。p.1096

Skin sclerosis（皮膚硬化評估）

• Modified Rodnan skin score（mRSS）：通常評估 17 個部位，以觸診將皮膚厚度分為 grade 1、2、3（mild、medium／moderate、severe；原文如此）。p.1096
• 各 subset 皆可使用 mRSS；diffuse cutaneous SSc 的 baseline skin score 與疾病嚴重度及預後相關。p.1089
• 其他：20-MHz ultrasonography、MRI、plicometer；durometer、cutometer、elastometer；skin biopsy 是合適但侵入性的方法（可看真皮厚度與 inflammatory infiltrates）。p.1096

Cardiopulmonary（心肺）

• 有心肺症狀者至少每年追蹤：pulmonary function tests、echocardiography、6-minute walk test、HRCT。p.1096
• PFT 最重要：DLCO ≤75% 是 lung fibrosis 與 PAH 的早期標記。p.1097
• ILD 影像：subpleural line opacities、ground-glass opacities、subpleural cysts 與 honeycomb（用 HRCT 或 thoracic radiography）。
• Echocardiography（transthoracic Doppler）可顯示 RV hypertrophy／enlargement、interventricular septum paradoxical motion、tricuspid insufficiency、pericardial effusion。
• Right-heart catheterization 是 PAH 的 gold standard：PAH = mean pulmonary artery pressure ≥25 mm Hg（at rest）加上 pulmonary capillary wedge pressure ≤15 mm Hg。
• Cardiac MRI 也是評估心肌侵犯的可能策略（potential strategy）；N-terminal brain natriuretic peptide 在偵測 right ventricular impairment 上也有一些前景（some promise）。

GI 與 kidney

• Esophagitis：upper GI endoscopy 加組織學；esophageal motility 通常（usually）可用 scintigraphy（radiolabeled meal）或 24-hour pH manometry 診斷。p.1097
• SRC：早期診斷是改善預後的關鍵，靠定期血壓監測、urine analysis microelectrophoresis 與 creatinine clearance。p.1097

Recommended diagnostic procedures（Table 63-5）

Table 63-5，p.1096。

9. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 63-6，p.1098。內文另列 scleroderma-like syndromes induced by environmental factors 與 scleroderma-like lesions in malignancies；這些都必須排除。

• McKee：early diffuse disease 可能模仿 scleredema of Buschke；late GVHD 與慢性 porphyria cutanea tarda 的病灶典型上呈硬皮樣。McKee p.801
• McKee：組織學上通常無法區分 morphea 與 SSc（morphea 表皮通常正常、血管變化較輕、炎症浸潤常較重）；兩者的關係不確定，兩者同時存在很罕見（morphea 通常在前），多數人認為純屬巧合。McKee p.805–807
• McKee 的 ACR/EULAR 2013 標準不適用於 skin thickening 不侵犯手指，或有更能解釋表現的 scleroderma-like disorder（e.g. nephrogenic sclerosing fibrosis、generalized morphea、eosinophilic fasciitis、scleredema diabeticorum、scleromyxedema、erythromyalgia、porphyria、lichen sclerosis、GVHD、diabetic cheiroarthropathy）。McKee p.801、p.803

10. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• Limited：RP 早於其他器官表現多年；皮膚纖維化局限於 acral areas102-35；主要併發症是 digital ulcerations 與 pulmonary hypertension。p.1098
• Diffuse：纖維化早發，合併 inflammation、joint pain，迅速擴及幾乎全身皮膚102-35；肺（fibrosis）、心、腎侵犯在病程早期出現，常決定預後；此 subset 死亡仍多。
• 數個研究顯示（several studies indicate）diffuse 病人最初幾年快速惡化，之後疾病活動下降、症狀可改善；硬化的皮膚甚至可能變軟、contractures 減輕。
• SSc 仍是 life-threatening disease，但多專科照護與早期偵測、治療併發症可能（may）大幅改善預後。p.1098
• McKee：SSc 整體死亡率高，5-year survival 34% to 73%；皮膚增厚改善與存活改善相關；trunk 皮膚增厚提示預後不良且與廣泛系統性侵犯相關；年長者與男性預後較差；digital ulcer 病史是存活下降的獨立預測因子。McKee p.797、p.800–801

11. Treatment（治療）

Disease-modifying treatment（疾病修飾治療）

• 三個可能（potentially）可調控的面向：vasculopathy、immunomodulation、fibrosis；目前 vascular therapies 與 immunomodulation 的候選療法最多。p.1098
• 一般 immunosuppression 可改善 skin involvement 與 interstitial lung disease；有 best evidence 的是 cyclophosphamide，近年 mycophenolate mofetil（MMF）被證實與 oral cyclophosphamide 同樣有效，許多中心使用112-45；rituximab 對標準 immunosuppression 失敗的特定病人可能改善病程112-45。p.1098
• Autologous hemopoietic stem cell transplantation（ASCT）：用於 poor-prognosis early diffuse cutaneous SSc 且沒有嚴重器官表現者；Pro：改善 long-term survival 與 event-free survival；Contra：10% transplant-related mortality，cardiopulmonary disease 病人必須排除。p.1098、p.1100 Table 63-9
• Antifibrotic：目前沒有已證實的 antifibrotic agent；anti-TGF-β antibody 的早期研究改善皮膚嚴重度並降低多個 TGF-β 依賴基因表現。p.1098
• Methotrexate：2 個 RCT 顯示可改善 early diffuse SSc 的 skin score，對其他器官的正向效果未建立；cyclophosphamide 在 2 個 RCT 改善 skin sclerosis；MMF 可能是平衡療效與副作用的選項；imatinib 等 protein kinase inhibitors 的對照試驗結果不一，並提示（suggest）耐受性差。p.1101

Vasculopathy: Raynaud phenomenon 與 digital ulcers

• 減少 RP 發作：避免 nicotine、sympathomimetics、情緒壓力與寒冷，保暖（暖氣、厚密衣物、hand warmers、電熱手套）、paraffin wax bath、減少手指外傷。p.1099
• RP 的藥物治療：calcium channel blockers（e.g. nifedipine）與 angiotensin II receptor antagonists 應視為 first-line109-31；diltiazem 與 ACE inhibitors 的結果互相矛盾。p.1099 替代方案（Table 63-7）：SSRIs、α-blockers、sympathectomy（可加 botulinum toxin injection）。
• Digital ulcers 局部處理：nonpharmacologic care、感染時抗生素、鎮痛、個別化 wound dressings（hydrocolloid membrane、Mepilex）。p.1099
• Parenteral prostacyclin（e.g. iloprost）廣泛使用，幫助 digital ulcers 癒合並可能預防復發；IV prostacyclin 是 critical digital ischemia 的 mainstay；antiplatelet agents（aspirin、clopidogrel）也常用於 critical digital ischemia。p.1100
• Bosentan（oral dual-specificity endothelin receptor antagonist）在 2 個大型 controlled trials 顯示可顯著減少新的 digital ulcers（vs placebo），但對已存在潰瘍的癒合沒有正向效果109-31。p.1100
• Phosphodiesterase type 5 inhibitors（sildenafil、tadalafil）曾用於 RP 與 digital ulcers，但沒有前瞻性臨床試驗資料（off-label）。
• 手術：digital microarteriolysis 可使單一指頭頑固潰瘍受益；盡量避免 amputation；lumbar sympathectomy 可能對下肢 RP 或潰瘍有幫助（通常先做暫時性手術評估效果）。

Skin（Table 63-8）

Table 63-8，p.1100–1101。UVA1 phototherapy 似乎可抑制纖維化與發炎過程並減少硬化皮膚量，p.1101。

Internal organs（Table 63-7 與內文）

Table 63-7，p.1099（依原頁圖片核對）。

• PAH：多數病例在功能明顯受限（NYHA class III）後以口服 endothelin receptor antagonist（bosentan、ambrisentan）或 PDE5 inhibitor（sildenafil、tadalafil）治療；進展時合併口服藥或加入 parenteral prostacyclin（IV 或 SC）；iloprost 有吸入劑型。p.1101
• Pulmonary fibrosis：2 個 RCT 對 cyclophosphamide 顯示 modest 的 placebo-subtracted benefit（Scleroderma Lung Study 的 oral cyclophosphamide 對 FVC 有統計顯著差異；IV cyclophosphamide 後接 oral azathioprine 的試驗 p = 0.06）；多數中心用 cyclophosphamide 治療嚴重或進展性 SSc-PF；MMF 與 cyclophosphamide 穩定肺功能的療效相當，MMF 肺功能可穩定至多 36 個月，副作用優於 azathioprine；bosentan 在大型多中心 SSc-PF 研究中不優於 placebo。p.1101
• SRC：高劑量 ACE inhibitors 是核心；SRC 是 medical emergency，出現任何腎功能受損或 end-organ damage 表現應住院。p.1102
• 一般支持：保暖、改善營養狀態、paraffin waxing、physical therapy，並教育病人辨識疾病進展與新器官侵犯的症狀。p.1102