Ch.74 Lipodystrophy 脂肪失養症

1. Definition & Classification（定義與分類）

Lipodystrophies 是一群以 selective loss of adipose tissue（選擇性脂肪組織流失）為特徵的異質性疾病，分為 genetic 與 acquired 兩大類。p.1295

• 依脂肪流失範圍：localized（小區域）、partial（e.g. 四肢）、generalized（全身）。p.1295
• 依脂肪流失範圍，病人可能容易出現 insulin resistance 相關併發症：diabetes mellitus、dyslipidemia、hepatic steatosis、acanthosis nigricans、polycystic ovarian disease、coronary heart disease。p.1295
• 脂肪流失範圍決定代謝併發症（diabetes、hypertriglyceridemia、hepatic steatosis、acanthosis nigricans）的嚴重度。p.1295

Table 74-1，p.1296。

• McKee 分類：familial（generalized＝Berardinelli-Seip；partial＝Dunnigan 與 Köbberling variants）、acquired（generalized＝Lawrence；partial＝Barraquer-Simons；HIV-associated）、localized lipoatrophy（drug-induced、pressure-induced、panniculitis-associated、centrifugal variant、idiopathic）。McKee p.380

2. Epidemiology（流行病學）

• 依約 1200 例文獻，genetic lipodystrophies 盛行率可能 <1 in a million；女性較易辨識，因此報告較多。p.1295
• CGL：約 500 例，在 consanguinity 較高的 Lebanon 與 Brazil 群聚；土耳其盛行率約 1 in 2 million。p.1295
• FPL Dunnigan variety 最常見（約 500 例）；PPARG 型約 40 例。因 founder mutations，FPL Dunnigan type 在 Ontario 盛行率估計可高達 1:200,000，Reunion Island 約 1:20,000。p.1295
• MAD：LMNA 型約 30 例，ZMPSTE24 型 15 例。p.1295
• Acquired partial lipodystrophy：約 250–300 例，各種族，M:F 1:4。p.1295
• Acquired generalized lipodystrophy：<100 例，多為白人，M:F 1:3。p.1295
• 目前最常見的類型是 HIV 病人使用含 protease inhibitors（PIs）的 HAART 所致 lipodystrophy，估計美國超過 100,000 人。p.1295

3. Congenital Generalized Lipodystrophy（Berardinelli-Seip syndrome）

Clinical features（臨床表現）

• Autosomal recessive，4 個 subtypes；出生時或之後不久即因幾乎完全沒有體脂肪而可辨識。p.1296
• Marked muscularity、prominent subcutaneous veins、acromegaloid features、acanthosis nigricans、hepatomegaly、umbilical prominence。
• 兒童期 voracious appetite 與 accelerated linear growth。
• 女性通常有 hirsutism、clitoromegaly、oligomenorrhea、polycystic ovaries；只有少數女性成功懷孕；部分男性可能因 teratozoospermia 影響生育。
• 部分病人青春期後出現 hypertrophic cardiomyopathy、mild mental retardation、appendicular bones 的 focal lytic lesions。
• Insulin resistance 相關代謝異常（diabetes、hyperlipidemia、hepatic steatosis）可能在年輕時出現，常難以控制。p.1296

Genetics（基因與機轉）

p.1296。

• BSCL2 突變者連 mechanical fat（orbital、palm、sole、periarticular）也缺乏，另加 metabolically active fat；AGPAT2、CAV1、PTRF 突變者 mechanical fat 保留。p.1296
• 唯一報告的 CAV1 突變病人另有 short stature 與 presumed vitamin D resistance。p.1296
• CAVIN1 突變僅約 15 例：congenital myopathy、CK 上升、percussion-induced myoedema、pyloric stenosis、atlantoaxial instability、cardiac rhythm disturbances（prolonged QT、exercise-induced ventricular tachycardia，可導致 sudden death）。p.1296–1297
• Lebanese 病人帶 homozygous BSCL2 突變；African origin 病人幾乎都是 AGPAT2 c.589–2A>G 突變（homozygous 或 compound heterozygous）。p.1297

Table 74-2，p.1298（−, absent；+/−, absent/present；+, mild；++, moderate；+++, severe）。

• McKee 補充：CGL 有 hypermetabolic state 與 marked hyperhidrosis、abundant curly scalp hair、hypertrichosis、umbilical hernia、phlebomegaly 等；diabetes 被認為是廣泛 pancreatic amyloid deposition 合併 β cells 流失的結果；約 95% 病人基因位於 9q34 與 11q13（AGPAT2、BSCL2）。McKee p.380

4. Familial Partial Lipodystrophy（家族性部分脂肪失養症）

Clinical features（臨床表現）

• 多數為 autosomal dominant：四肢脂肪流失、軀幹不定程度流失，非 lipodystrophic 區域皮下脂肪增加。p.1297
• 多數為 Dunnigan variety（heterozygous LMNA／lamin A/C 突變）：幼兒期體脂分布正常，約青春期起四肢與軀幹皮下脂肪漸進流失；face、neck、intraabdominal region 不受影響，且常有過多脂肪堆積。p.1297
• 男性常較難臨床診斷（許多正常男性也很 muscular）；女性代謝上受影響較嚴重。p.1297
• PPARG 型：四肢（尤其遠端）脂肪流失，face、neck、trunk 不受影響；受影響者 hypertension 盛行率增加。p.1297
• AKT2：單一家族 4 人（diabetes、insulin resistance）；PLIN1：12 例；ADRA2A：單一家族 3 人，atypical FPL 合併 marked buffalo hump。p.1297–1298

Etiology（基因）

• FPL 來自 5 個基因之一的 heterozygous missense mutations：LMNA（1q21–22，nuclear lamina）、PPARG（3p25，adipocyte differentiation 的關鍵 transcription factor）、AKT2（19q13，insulin signaling 下游）、PLIN1（15q26，lipid droplets 關鍵成分）、ADRA2A（調控 norepinephrine 釋放的主要 presynaptic inhibitory feedback receptor）。p.1298
• LMNA 突變的 adipocyte 流失可能是 nuclear envelope 功能與完整性受破壞導致 premature cell death。p.1298
• 部分 lamin A/C aminoterminal region 突變者另有 myopathy、cardiomyopathy、conduction system abnormalities（multisystem dystrophy）；lamin A extreme C-terminal region 突變者則可能呈 mild lipodystrophy。p.1298

• McKee 補充：Dunnigan variant（type 2 FPLD）中超過 85% 病人帶有 arginine 482 的單一 allele 突變；部分病人 face／neck 過多脂肪堆積而呈 cushingoid appearance。Köbberling variant（type 1 FPLD）脂肪流失限於四肢，多為 autosomal dominant，已報告病人皆為女性。McKee p.380

5. Mandibuloacral Dysplasia & Other Genetic Types（MAD 與其他遺傳型）

MAD-associated lipodystrophy

• Skeletal abnormalities：mandible 與 clavicles hypoplasia、acroosteolysis；cutaneous atrophy；progeroid features（thin beaked nose、hair loss、thin skin with prominent superficial vasculature、mottled hyperpigmentation）；delayed dentition 與 cranial sutures closure、joint stiffness、lipodystrophy。p.1298–1299
• Autosomal recessive；LMNA 與 ZMPSTE24（1p34）突變。ZMPSTE24 參與 prelamin A 轉為 mature lamin A 的轉譯後蛋白分解處理，缺乏時可導致細胞內 prelamin A 累積，推測造成毒性。p.1299
• ZMPSTE24 突變者較早發病、早產，可出現 focal segmental glomerulosclerosis、calcified skin nodules、thin shiny skin。p.1299

Other types（其他類型）

• MDP syndrome（mandibular hypoplasia, deafness, progeroid features）：所有男性 undescended testes、hypogonadal；病人中報告有 de novo recurrent heterozygous POLD1 突變。p.1299
• Autoinflammatory lipodystrophy（PSMB8，immunoproteasome β5i subunit）：發病從出生頭幾個月到兒童期；早期 recurrent fevers、annular violaceous plaques、生長不良、persistent violaceous eyelid swelling、hepatomegaly、arthralgias、variable muscle atrophy、progressive lipodystrophy。p.1299
  • 病理：myeloid lineage 的 atypical mononuclear infiltrates 與 mature neutrophils；檢驗 chronic anemia、acute-phase reactants 與肝指數上升，cytokine profile 符合 interferon signaling signature → 稱 CANDLE syndrome（chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature）。p.1299
  • 較年長者呈 JMP（joint contractures、muscle atrophy、microcytic anemia、panniculitis-induced childhood-onset lipodystrophy）；JMP syndrome 的其他特徵包括 hypergammaglobulinemia、ESR 上升、hepatosplenomegaly、basal ganglia calcification。p.1299
• SHORT syndrome（short stature、hyperextensibility 或 inguinal hernia、ocular depression、Rieger anomaly、teething delay）：多數為 de novo recurrent heterozygous PIK3R1 missense 突變。AR FPL 與 SHORT syndrome 這類罕見症候群，脂肪流失通常限於 face、upper extremities、trunk，有時 buttocks。p.1299
• Neonatal progeroid（Wiedemann-Rautenstrauch）syndrome：出生即全身脂肪與肌肉流失、progeroid appearance，表現型高度異質；報告有 FBN1、CAV1（de novo heterozygous）與 POLR3A（biallelic）突變。p.1299
• AR FPL：CIDEC（單一病人，3p25，lipid droplet formation；脂肪細胞呈 multilocular small lipid droplets）；PCYT1A（phosphatidylcholine 合成 rate-limiting enzyme；另兩位 AR partial 與 generalized lipodystrophy 表現型病人）；LIPE（hormone sensitive lipase）loss-of-function 據報告造成 FPL 合併 multiple symmetric lipomatosis 與 myopathy；WRN null mutations 據報告見於兩位具 Werner syndrome 特徵的 FPL 女性。p.1299
• Heterozygous LMNA 突變也可造成 atypical progeroid syndrome 的 partial 或 generalized lipodystrophy，以及 Hutchinson-Gilford progeria syndrome 的全身皮下脂肪流失。p.1299

• McKee 補充：MAD 依脂肪流失範圍分 type A（限於四肢）到 type B（generalized）。McKee p.380

6. Acquired Lipodystrophies（後天性脂肪失養症）

Acquired generalized 與 acquired partial lipodystrophy 主要為 autoimmune 起源。p.1295

Acquired partial lipodystrophy（Barraquer-Simons syndrome）

• 多數病人在 15 歲前發病；對稱、漸進的皮下脂肪流失，從臉開始向下擴展。p.1301
• 多數為 face、neck、upper extremities、trunk 脂肪流失，abdomen 皮下脂肪與 lower extremities 不受影響。
• 約 20% 發生 mesangiocapillary（membranoproliferative）glomerulonephritis，部分出現 drusen；通常沒有代謝併發症。p.1301
• Pathogenesis：超過 80% 病人 C3 低，並有循環 IgG C3-nephritic factor（阻斷 C3 convertase 降解）；脂肪流失可能是 C3-nephritic factor 誘導表現 factor D 的 adipocytes 溶解。p.1301
• McKee 補充：C3 通常低，C1q、C4、C5、C6、factor B、properdin 正常；有報告與 Sjögren syndrome、dermatomyositis、SLE、vitiligo 等 autoimmune diseases 相關；病人可能另外出現 hyperlipidemia、hypertriglyceridemia、低 HDL、nonketotic diabetes mellitus、acanthosis nigricans、hirsutism。McKee p.381–382

Acquired generalized lipodystrophy（Lawrence syndrome）

• 通常在兒童期出現不同程度的皮下脂肪流失；許多為全身性，但部分區域保留；intraabdominal 或 bone marrow fat 通常保留。p.1301
• 仍會出現 extremely severe hepatic steatosis 與 fibrosis、diabetes、hypertriglyceridemia，難以控制。p.1301
• 約 25%：先有皮下 inflammatory nodules（panniculitis），局部流失後變全身流失；此型脂肪流失與代謝併發症較輕。p.1301
• 另約 25% 合併 autoimmune diseases，尤其 juvenile dermatomyositis；其餘為 idiopathic。部分病人報告有 low serum complement 4。p.1301
• 部分病人被報告發生 peripheral T-cell lymphomas。p.1304
• McKee 補充：panniculitis／autoimmune／idiopathic 三型分別約 25%、25%、50%；女性較多（3:1）；有發生 lymphoma（尤其 peripheral T-cell lymphoma）的風險增加，也報告過 ALK-positive anaplastic large cell lymphoma、mycosis fungoides、Burkitt lymphoma。McKee p.381

HAART-induced lipodystrophy in HIV-infected patients

• 接受含 PI 的 HAART 的 HIV 病人，通常在開始治療 2 years or more 後，face、trunk、extremities 皮下脂肪流失112-44；臉部可嚴重到 emaciated appearance。p.1301
• 部分出現 buffalo hump、double chin、intraabdominal fat 增加。
• 持續 HAART 會漸進惡化，停用 PIs 也不會恢復；部分發生 diabetes，許多發生 combined hyperlipidemia，可能易致 coronary heart disease。p.1301
• 機轉：許多（但非全部）PIs 可能抑制 ZMPSTE24 → prelamin A 累積；也可能改變 SREBP-1c 與 PPARG 表現；PIs 降低 GLUT4 表現，可能是 insulin resistance 的機轉之一。p.1301
• Nucleoside analogs，尤其 zidovudine 與 stavudine，可能藉抑制 mitochondrial polymerase-γ 造成脂肪流失；因多藥併用，個別藥物效應不明。p.1301

Localized lipodystrophy

• 局部皮下脂肪流失形成 dimple 或 crater，上方皮膚通常不受影響；部分病人可有大片連續或不同部位受侵犯。p.1302
• 病因：皮下注射各種藥物、panniculitis、pressure 等。p.1302
• McKee 補充：報告於皮下注射 insulin、penicillin、amikacin、methotrexate、corticosteroids、glatiramer acetate、iron dextran 與疫苗之後；也見於 LE profundus、dermatomyositis、linear morphea 等；lipoatrophia semicircularis 等 annular 病灶可能來自緊身衣物等局部壓力。McKee p.382

7. Diagnosis（診斷）

• 「Lean or nonobese」病人出現 premature diabetes、hypertriglyceridemia、hepatic steatosis、acanthosis nigricans、PCOS 時要強烈懷疑；仔細檢查 hips 與 thighs 的脂肪流失及其他部位脂肪堆積。p.1302
• 兒童期 generalized lipodystrophy 要看出生照片：出生或之後不久即有表現型 → 考慮 CGL；否則可能是 acquired。p.1302
• History：發病年齡與進展、family history 與 consanguinity；acquired 型考慮 autoimmune diseases（尤其 juvenile dermatomyositis）；localized 型問局部注射、外傷、壓力；HIV 病人問 antiretroviral therapy 種類與時間。p.1302

Cutaneous lesions（皮膚表現）

• 最常見：acanthosis nigricans（axillae、groins、neck，有時 knuckles、Achilles tendons、trunk）。p.1302–1303
• 許多病人因 PCOS 有 clitoromegaly 與 hirsutism；一位 atypical progeroid syndrome 病人曾見 freckles。p.1303
• Progeroid syndromes 與 MAD 可見 thin beaked nose、scalp／眉毛／腋毛脫落、cutaneous atrophy、mottled hyperpigmentation、acroosteolysis；罕見的 MAD 病人（rare patients）出現 shiny、taut、atrophic skin，易破損。p.1303
• Extreme hypertriglyceridemia 常見 eruptive、tuberous、planar xanthomas；soles 脂肪流失可造成 plantar calluses；panniculitis 型可見表面紅斑的皮下結節。p.1303

Laboratory（檢驗）

• Localized 型以外：glucose、lipids、liver enzymes、uric acid；OGTT 時測空腹與餐後 glucose、insulin 可提供 insulin resistance 的部分估計。p.1303
• Serum leptin 不具診斷性，但可協助決定 metreleptin 治療；generalized 型 leptin 與 adiponectin 非常低。p.1303
• Acquired partial lipodystrophy：測 serum C3 與 C3-nephritic factor，每年檢查 proteinuria。p.1303–1304
• X-ray：CGL 的 appendicular bones lytic lesions、MAD 的 skeletal defects；skin biopsy 適用於 localized 或 panniculitis-associated 型。p.1304
• Anthropometry（calipers 量 skinfold thickness）、whole-body DXA、T1-weighted MRI 評估脂肪分布；分子基礎已知的 genetic lipodystrophies 可做 genetic testing，prenatal genetic testing 也可行。p.1304
• FPL、atypical progeroid syndrome、CGL type 4 易有 cardiomyopathy → ECG、Holter、echocardiography。p.1304

• McKee Table 10.3 列出各型 essential／confirmatory diagnostic criteria，例如 acquired partial lipodystrophy 的 confirmatory criteria 包括 proteinuria、biopsy-proven mesangiocapillary GN、low C3、C3 nephritic factor、absence of insulin resistance。McKee p.381

8. Histopathology（病理，McKee 補充）

• Lipodystrophy 的病理一般為 noninflammatory：adipocyte 內脂質漸減、細胞變小而彼此分開；stroma hyalinized 或 myxomatous，含成簇 tortuous capillaries。McKee p.382
• 結果類似 embryonic fat，因此有時稱 “reversal of embryogenesis”。McKee p.382
• 多處 localized lipoatrophy 的病人可能有輕微發炎（perivascular 與 periseptal lymphocytic infiltration、minor septal fibrosis）。McKee p.382
• Lipoatrophic panniculitis（atrophic connective tissue panniculitis）：呈 lobular panniculitis；deep dermis 可能有 perivascular lymphocytic 與 histiocytic infiltrate；lymphocytes 與 mononuclear phagocytes 廣泛浸潤脂肪小葉，eosinophils 與 multinucleate giant cells 不常見；較晚期病灶為 fatty atrophy 合併以 foamy macrophages 為主的浸潤；vasculitis 不是此病的特徵。McKee p.382–383
• Fitzpatrick：該位 CIDEC 突變病人（單一病例）皮下脂肪細胞呈 multilocular、small lipid droplets；CANDLE 病灶皮膚有 myeloid lineage atypical mononuclear infiltrates 與 mature neutrophils。p.1299

9. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

p.1304。

10. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• 部分病人 extreme hypertriglyceridemia 與 chylomicronemia → acute pancreatitis，甚至死亡。p.1304
• Diabetes 長期併發症（nephropathy、neuropathy、retinopathy）常見；許多發生 coronary heart disease；hepatic steatosis 可進展為 cirrhosis 而需肝移植。p.1304
• CGL 已發表病例多為兒童，預後資料缺乏；作者經驗中部分病人死於 acute pancreatitis 或 cirrhosis 併發症，或發生 end-stage renal disease 需腎移植、因 diabetic retinopathy 失明。p.1304
• CGL type 4：曾報告兒童期 sudden death，可能來自 arrhythmias。p.1304
• Acquired partial lipodystrophy 合併 MPGN：會發生 renal failure，部分可能需腎移植；其他 APL 病人與 localized 型一樣壽命正常。p.1304
• Hutchinson-Gilford progeria：青少年期死於 acute MI 或 cerebrovascular accidents。p.1304
• 部分 atypical progeroid syndrome 與 FPL-Dunnigan 發生 cardiomyopathy（valvular dysfunction、CHF、需 pacemaker 的 arrhythmias）。p.1304
• MAD：兩位 ZMPSTE24 突變的成人 MAD 病人死於 FSGS 腎衰竭；另據報告部分 MAD 病人兒童期死亡，部分在 third 與 fourth decades 死於腎衰竭併發症。p.1304
• FPL 易有代謝併發症，死於 atherosclerotic vascular／coronary heart disease 或 cardiomyopathy 與 rhythm disturbances；acquired generalized 型代謝併發症嚴重；HIV lipodystrophy 易發生 coronary heart disease。p.1304

11. Management（治療）

• 沒有能逆轉脂肪流失的特定治療；主軸是 cosmetic surgery 與併發症處理。p.1304
• Partial 型：autologous adipose tissue transplantation 或 dermal fillers（hyaluronic acid、calcium hydroxylapatite、silicone、polyacrylamide gels、poly-L-lactic acid）；多餘脂肪可切除或 liposuction。CGL 可做 reconstructive facial surgery。p.1304
• 所有病人建議 low-fat diet（可改善 extreme hypertriglyceridemia 病人的 chylomicronemia），但高碳水化合物攝取也可能升高 VLDL triglyceride；鼓勵增加活動，cardiomyopathy 者除外。CGL 的 lytic bone lesions 通常不增加骨折風險。p.1304
• 沒有 well-controlled trials 指引代謝併發症治療。p.1305
• Severe hypertriglyceridemia：extremely low-fat diet ＋ fibrates ＋ fish oil n-3 PUFA，需要時加 statins；避免任何形式的 estrogen（可能有 severe hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis 的風險）。p.1305
• Diabetes：先用 metformin；thiazolidinediones 在 partial 型要小心（可能增加非 lipodystrophic 區的脂肪堆積），在 PPARG FPL 可能有用但證據 equivocal；仍高血糖則用 insulin，extreme insulin resistance 用 U-200 或 U-500 insulin。p.1305
• Metreleptin：皮下注射可改善 markedly hypoleptinemic generalized lipodystrophy 的 diabetes、hepatic steatosis、hypertriglyceridemia；FPL 效果目前 equivocal，可能對部分代謝嚴重或 leptin 低的 FPL 有效。p.1305
• US FDA 核准 metreleptin 用於 generalized lipodystrophies 的代謝併發症；Japan 核准 generalized 與 partial。常見副作用：injection-site reactions、hypoglycemia（併用 insulin 時）；neutralizing antibodies 意義不明；acquired generalized lipodystrophy 病人有發生 T-cell lymphoma 的風險。p.1305
• HIV：由與 lipodystrophy 高度相關的 PIs 與 NRTIs 改用其他 regimens，可能改善 dyslipidemia 與 insulin resistance，但皮下脂肪流失可能不會改善。p.1305
• Prevention：已有患病孩子的家庭（families with an affected child）可提供 prenatal diagnosis；Lebanon 與 Brazil 部分地區等 consanguinity 與 CGL 高盛行族群可提供 premarital genetic counseling。p.1305