Ch.9 Cutaneous Vasculature 皮膚血管系統

1. Structure & Organization（皮膚血管的構造與分層）

• Dermal vasculature 由兩個互相連通的系統組成：superficial vascular plexus（SVP）與 deep vascular plexus（DVP），另有環繞 sweat glands 與 hair follicles 的血管網（Braverman 描述，Fig. 9-1）。At-a-glance 把皮膚血管分為 superficial、deep 與 subcutaneous vascular plexus 三層。p.116
• SVP：成對的 arterioles 與 venules 在表皮下方、與表面平行的平面上互相連接；capillaries 由 arterioles 發出，在 rete ridges 之間的 papillary dermis 往上延伸，再折返接回 venules，形成 arcade-like 的 capillary loops。p.116
• Basement membrane（EM 下）：arteriole 看起來（appears）homogeneous，venule 為 multilayered；正常皮膚 capillary loop 大部分是 arteriole 型 basement membrane，只有在最深的 rete、接近與 venule 吻合處才變成 venule 型。皮膚不同部位的 capillary loops 沒有超微結構差異。p.116
• DVP：位於 reticular dermis 與 subcutis 交界上方、與 SVP 平行；由 subcutis 的 penetrating vessels 供血，venules 由含 valve 的 veins 引流回 subcutaneous fat。DVP 的 capillary networks 供應 reticular dermis 內的 adnexal structures；DVP 的 venules 是 adnexa 發炎或 reticular dermis 發炎時白血球的進入口。p.116–117
• Arteriole 管壁三層：intima（ECs）、media（SMCs）、adventitia；terminal arterioles 的 SMCs may 被位於 EC basement membrane 內的 pericytes（PCs）取代。Venous 側管腔較大、肌層較薄，並在小血管接大血管處有 valves。p.117
• Capillaries 與 postcapillary venules：單層 fenestrated ECs 坐在 simple basement membrane 上（Fig. 9-2）；capillary 管腔通常 <10 μm。Postcapillary venules 管徑稍大、由一個以上 EC 環繞、EC 間連接較鬆、basement membrane multilayered。p.117
• Dermal capillary EC 的 fenestrae 主要由 plasmalemmal vesicle protein（PV）-1 形成，即過去的 PAL-E antigen（曾作為 microvascular EC 的 marker）。p.117
• PCs：位於 microvessel basement membrane 內，提供 capillaries 與 postcapillary venules 結構支撐，參與 basement membrane 合成，並在有重塑發生時（when it occurs）參與重塑；皮膚 microvessels 中 ECs 數量多於 PCs，每個 PC 接觸多個 ECs 並形成 adherens junctions。p.117
• Perivascular extravasation unit：SVP 的 postcapillary venules 周圍有常駐 T cells、macrophages、dendritic cells、mast cells，與 ECs、PCs 共同組成；這是循環白血球可（can）被招募進 dermis 的血管節段。p.117
• Dermal dendrocytes（veil cells）：包覆 SVP microvessels，與 T cells、mast cells 相伴，表現 coagulation factor XIIIa 與 stabilin 1 及其他 macrophage-like markers；來源（bone marrow 或 mesenchyme）有爭議，may 兩者皆非。一般推測（it is proposed）所有這類 perivascular leukocytes 是感染或傷害的 sentinels，但部分族群也可能（possible）有 constitutive vascular functions。p.117
• Dermal veins 形成三種吻合（ascending veins 主幹間的大吻合、小 ascending veins 的小吻合、到達 papillary dermis 的極小吻合），排成大小不一的 polygons，被認為與 skin flap 手術結果有關。p.117

2. Functions of Normal Skin Vasculature（正常皮膚血管的功能）

Table 9-1，p.119。At-a-glance：skin microvessels 和其他 microvessels 一樣有三項 constitutive functions（調節血液流動性、屏障、調節局部血流），而控制皮膚血流在 thermoregulation 有其他血管節段沒有的特殊且關鍵（special and critical）角色，p.116。

Hemostasis（止血）

• ECs 是維持 blood fluidity 的主要細胞，必要時 may 轉為促進凝血。p.118
• EC 基礎表現的 coagulation inhibitors：p.119
  • Tissue factor pathway inhibitor（TFPI）：阻止 tissue factor 催化 factor VIIa 對 factors IX、X 的作用。
  • Thrombomodulin：讓 thrombin 不再把 fibrinogen 轉為 fibrin，改為活化 protein C（與 protein S 一起切割、失活 factors V 與 VIII，Fig. 9-3）。
  • Anticoagulant heparan sulfates：活化 antithrombin III，抑制 thrombin 與 factor Xa。
• EC 在基礎狀態下（basally）限制 platelet activation：(1) 製造 nitric oxide（↑cGMP）與 prostacyclin（PGI2）（↑cAMP）；(2) ectoenzymes 把 ATP、ADP 分解為不能活化血小板的 AMP；(3) 減少 thrombin 活化（thrombin 經切割 protease activated receptor 1 活化血小板）；(4) 遮蔽 basement membrane 與 interstitial collagens。p.119

Permselectivity（選擇性通透）

• Dermal ECs 允許有限的 fluid 與 solutes 通過，對 macromolecules 有 permselectivity；基礎狀態下（basally）對血球是幾乎無法穿透（virtually impenetrable）的屏障（high permeability 與 leukocyte trafficking 的特化部位除外）。p.119
• 一般而言（In general），arterioles 與 capillaries 對 macromolecules 較不通透：EC 間有 tight junctions，含 claudins（mostly claudin 5）、JAMs（mostly JAM-A）與 occludin（小鼠基因剔除顯示 occludin appears dispensable）。Macromolecules 穿越 capillary EC lining 只能經 fenestrae 或 vesicular transport。p.119–120
• PCs may 藉穩定 EC–EC contacts 影響屏障，但在皮膚 microvessels 太稀少，無法形成連續面直接阻擋大分子。p.120
• Capillaries 管徑雖窄，但累積表面積遠大於其他部分，大部分物質交換發生在 SVP 的 capillaries：arteriolar 端以 hydrostatic pressure 推出 fluid 與 solutes，venular 端靠管腔內蛋白形成的 oncotic gradient 拉回（Fig. 9-4）。p.120
• Postcapillary venules：幾乎沒有 tight junctions，主要靠 adherens junctions（VE-cadherin 與 catenins）連接；基礎狀態下對 macromolecules 略有滲漏，但 venular 表面積相對小而限制外漏。結論：dermal vascular ECs 是 regulate 而非 prevent 血液與組織間的分子交換。p.120

3. Perfusion（灌流調控）

• ECs 主要透過作用於 arteriole 周圍的 SMCs 調節局部血流（Fig. 9-5）；SMC tone 調節（regulates）管腔大小與阻力，阻力與血壓決定血流。PCs 也有收縮性，主要提供結構支撐，但 may 也貢獻部分阻力。p.120
• EC 合成的 vasodilators：nitric oxide（活化 soluble guanylate cyclase → ↑cGMP）、prostacyclin（G protein–coupled receptor → adenylate cyclase → ↑cAMP）。p.120–121
• EC 的 vasoconstrictors：endothelin；EC 表現 angiotensin-converting enzyme，可（can）把 angiotensin I 轉成 angiotensin II。ET 與 ATII 經 G protein–coupled receptors 提高 cytosolic free calcium，增加 actomyosin contraction；nerves may 釋放 neurotransmitters（Fig. 9-5 標示 norepinephrine and others），同樣經 G protein–coupled receptors 提高 cytosolic free calcium 與 actomyosin contraction。p.120–121
• 抑制 EC 的 NOS-3（endothelial NOS）會造成 vasoconstriction 與阻力上升，提示（suggesting）正常情況下 vasodilation 占優勢。p.120
• 近期證據提示（suggests）：對某些 oxidized lipid adducts 專一的常駐（resident）perivascular memory T cells 可經 TNF-α、IL-17A 誘發 vasoconstriction，但不知道皮膚是否如此。p.120

4. Thermoregulation（體溫調節）

• 皮膚是 thermal information 的來源，也是 thermal homeostasis 的 executive organ；溫度由 primary somatosensory afferent nerves 感知，皮膚血流經 sympathetic vasodilation 或 vasoconstriction 調整。p.121
• 保留熱量時 cutaneous vessels 收縮；為了把熱從 core 以對流（convective heat transfer）帶到 periphery，cutaneous vessels 擴張、血流增加107-45。p.121
• Skin blood flow 正常 250–300 mL/min，冷時可接近 zero，最多可達 6–8 L/min，約占 cardiac output 的 60%（approximately）。p.121

Table 9-2，p.121。手部的 thermosensitivity 明顯大於腳底；venous congestion 與 transmural pressure 上升等局部因素也會調節皮膚血流，p.121。

• Fitzpatrick 另章：hypothalamic temperature 是出汗最強的刺激；sympathetic nerves 分泌的 acetylcholine 是 eccrine sweat glands 的主要刺激107-45。p.78（ch6）
• McKee：皮膚血流（受 hypothalamic control）對 thermoregulation 極為重要，經 autonomic nervous system 改變 superficial vascular plexuses 血流以增減散熱。環境溫度超過體溫時，papillary dermis 血流增加，同時 eccrine sweat gland 分泌增加，汗液蒸發冷卻身體外層、降低循環血液溫度並維持穩定的 core temperature；體溫控制有賴 vascular 與 sweat gland 功能的相互配合107-45。McKee p.31

Disorders of thermoregulation（體溫調節異常）

• Postmenopausal hot flushes：與 estrogen 濃度改變有關；estrogen 有 vasodilator function（estrogen receptor knockout mice 證實），estrogen replacement 可緩解 hot flashes 並降低 resting body temperature。p.121–122
• Type 1 diabetes：皮膚血流較健康對照高，potentially 與 hyperinsulinemia 造成的中度 vasodilation 及 thermoregulatory response 受損有關；impaired heat responses 的相關機轉大多未明（largely unresolved），缺乏 C-peptide 或 NOS 活性下降導致 NO bioavailability 降低 may 參與。p.122
• Raynaud disease：對冷或情緒有過度的 vasospastic response，造成手指缺血；vasospasm 侷限於供應富含 arteriovenous anastomoses 部位（glabrous sites）的 cutaneous arteries；病人 sympathetic vasoconstrictive activity 增加。p.122
• Erythromelalgia：四肢 burning pain 與 vasodilation 合併 erythema；由影響 SCN9A 的 mutations 造成 channelopathies。異常血管反應的主因不明；most 病人 quantitative sudomotor axon reflex tests 異常，some 有 adrenergic function 異常，others 有 cardiovagal function 異常。最嚴重侵犯 palms 與 soles，因此被認為是 arteriole–venule shunts（主要在 glabrous skin）神經支配或反應異常。p.122

5. Immune Surveillance & Skin Homing（免疫監測與皮膚歸巢）

• 皮膚常駐的 semiprofessional APCs：keratinocytes、ECs、macrophages；professional APCs：Langerhans cells、dermal dendritic cells。多數 cutaneous T cells 是 resident，主要在 epidermis；venule 周圍 appear 也有 resident T cells。p.122
• 30 多年前提出 skin-associated lymphoid tissues（後改稱 skin immune system）：假設（postulated）存在對皮膚具特殊親和力的 T lymphocyte subsets。皮膚免疫反應後產生一群（a subset of）memory T cells，可經 lymphatics 到 draining lymph nodes，再遇同一抗原時 may 重回皮膚。p.122
• Cutaneous lymphocyte antigen（CLA）：表現於一群（a population of）memory T lymphocytes 上，是 T cells 表面的 carbohydrate moiety，與 sialylated Lewis X 密切相關；結合 activated endothelium 上的 E-selectin。但 E-selectin 在各處 activated endothelium 都有（雖然可能（perhaps）比在皮膚中更短暫），提示（suggesting）這不是唯一的 skin-specific homing 機制。p.122

p.122–123，Fig. 9-6。

• Circulating dendritic cells may 也用 CLA–E-selectin 進入皮膚；部分 B cells may 表現 CLA。正常皮膚 B cells 很少（very rare），呈 clonally restricted pattern，暗示可能有 skin-resident memory B-cell population；經 CCR6–CCL20 回到 regional lymph nodes。p.123
• Dermal microvascular ECs 在基礎（非發炎）狀態就高量表現 MHC class I 與 class II，並表現 LFA-3、4-1BB ligand、Ox40-ligand、ICOS-ligand 等 costimulation 分子，可活化 circulating effector memory T cells。p.123
• T cell 在 EC 表面辨識抗原時會變圓（而非攤開），以含 microtubule organizing center 與 granules 的突起穿越 EC 間隙；此 EC 抗原呈現功能 may 與 perivascular dendritic cells 或 macrophages 的呈現重疊。p.123
• Conclusions：postcapillary venules 恆常表現 HLA class II，暗示 ECs 參與 antigen presentation，may 增加及時辨識抗原、招募 memory T cells 的機會。p.129

6. Acute Inflammation（急性發炎的血管變化）

• 發炎部位灌流增加，主因是 arterioles（其次 capillaries）EC 釋放的 vasodilatory molecules 平衡改變；主要 mediator 是 prostacyclin 合成增加，likely 來自 cytokine 誘導的 COX-2 表現（比 constitutive COX-1 更活躍）→ 局部溫熱（calor）與發紅（rubor）。p.123
• Venular ECs 打開 adherens junctions，讓 fibronectin、fibrinogen 等大分子血漿蛋白外滲（fibrinogen 在血管外轉為 fibrin）→ 腫脹（tumor）；這些蛋白形成 provisional matrix 供白血球附著遷移及日後修復。p.123–124
• 白血球招募步驟：p.124
  • Selectins（EC 表現）→ tethering 與 rolling。
  • Chemokines：尤其（especially）IL-8（CXCL8）對 neutrophils、MCP-1（CCL2）對 monocytes → spreading 與 firm attachment。
  • ICAM-1 主要介導白血球在 EC 表面爬向 junctions；對 mononuclear leukocytes，VCAM-1 may 協助 capture、rolling 與 crawling。
  • Chemokines 可由 EC 製造，或由 perivascular sentinel cells 產生後附著於 EC 表面的 heparin sulfates 上展示。
• Type I activation（有時如此稱呼）：某些 autacoids 或 thrombin 等 enzymes may 誘發短暫、不需蛋白質合成的變化，例如 P-selectin 從 Weibel-Palade bodies 移到細胞表面、合成 platelet activating factor；通常只造成 wheal and flare 等短期效果，而白血球招募較依賴 TNF-α、IL-1α、IL-1β 誘導的新基因轉錄與蛋白合成。p.124
• Cytokine activation 也可（can）促進凝血：下調 thrombomodulin、誘導 tissue factor；EC 釋放含 tissue factor 的 microparticles 可能（may）延續凝血。p.124
• 到達 postcapillary venule EC junction 後：PECAM-1、poliovirus receptor、CD99 存放在 lateral border recycling compartment，被帶到表面與白血球受體結合；有時白血球經 transcellular channels 穿過 EC（生理意義未知）。p.124
• 穿過 EC 後與 basement membrane 及 PCs 互動（PCs 受活化 ECs 的同一批 cytokines 作用而表現較高 ICAM-1 與 chemokines），與 PCs 的互動可能（may）持續30 minutes 以上；PCs 收縮打開 basement membrane 間隙引導白血球。p.124

p.124，Fig. 9-8。

• Polarizing cytokines：IFN-γ 或 IL-4 與 IL-13 促進產生 chemokines，分別優先（preferentially）活化主要（mostly）與 TH1 或 TH2-type adaptive immunity 相關的 T cells 與 effector cells。p.124
• IL-17 對 ECs 作用很小，而是作用在 PCs，誘導延長 neutrophil 存活的 GM-CSF 與 G-CSF，延長 TH17-type 的 neutrophilic inflammation。p.124

7. Chronic Inflammation & Specific Diseases（慢性發炎與特定疾病）

• Endothelium-specific 過度表現 TNF 的 transgenic mice：皮膚發炎表現型，伴 epidermal hyperproliferation 與 fibrosis。p.124–125
• 培養中慢性 TNF 刺激的 EC：ICAM-1、VCAM-1 持續高表現，E-selectin 消失且無法再誘導（desensitized），並持續過度表現 CXCL5 與 MCP-3。p.125
• 培養的皮膚 ECs 比 umbilical vein endothelium 有更持續、更高的 E-selectin 表現（may 是 microvascular ECs 的共同特性）；sustained E-selectin expression 雖非皮膚獨有，一般被描述為慢性皮膚發炎的 skin-specific feature。p.125

p.125。

• HEV 表現 sialylated、fucosylated、sulfated carbohydrate moieties（peripheral node addressins），被 antibody MECA-79 辨識，與白血球上的 L-selectin 結合；在 lymph nodes 為 constitutive，may 也出現在 cutaneous T-cell lymphoma 等慢性皮膚病灶。p.125
• Cutaneous melanoma：MECA-79-reactive vessels 數量與 tumor infiltrating lymphocytes 及組織學 regression 相關；SCC：MECA-79+ vessels 數量與 survival 相關。p.125

Psoriasis（乾癬）

• 正常 papillary tips 的 capillary loops 為 arteriolar phenotype，白血球主要（primarily）經 postcapillary venules 離開血流，可從下方的 SVP 離開，但不在 papillae 頂端。p.125
• Psoriasis：capillary loops 延長、變形；轉折點碰到表皮（“kissing”），basement membrane 重塑成 postcapillary venule 型；loop 內 EC 增生造成延長與管徑增加。p.125
• 重塑後的 loop EC 表現 cytokine-activated venular EC 的 adhesion molecules → lymphocytes 與 neutrophils 可（can）從 papillae 頂端外滲進入表皮，稱為 “squirting papillae”（Fig. 9-9）；chronic eczema 則是經 SVP 的 postcapillary venules 外滲。p.125–126

Lichen ruber planus（扁平苔癬）

• Papillary dermis 的 blood microcirculatory bed 比健康皮膚大；oral lichen planus 有 tortuous capillaries、capillary loop 管徑變大。p.125
• 小型病例系列中，intralesional bevacizumab（anti-VEGF）使病灶消退，3-month follow-up 內未復發；VEGF 除促 angiogenesis 外也誘導 endothelial adhesion molecules（proinflammatory），may 解釋其效果。p.125

8. Angiogenesis & Vasculogenesis（血管新生）

• 健康成人血管穩定、EC turnover 很慢；chronic inflammation、tissue injury、tumor growth 時 may 形成新血管或重塑。p.125
• 胚胎：angioblasts 遷移並形成原始血管 = vasculogenesis；再由既有血管長出新血管 = angiogenesis；之後招募 mesenchymal cells 分化成 SMCs 與 PCs = vascular remodeling（Fig. 9-10）。p.126
• 成人新血管經 angiogenesis（sprouting）形成；有人提出（proposed）circulating endothelial progenitor cells 等參與 adult vasculogenesis，但 bone marrow 來源細胞是否形成穩定 EC 不明確，許多觀察已被重新解讀為表現 EC markers 的 monocytes。血管壁 resident progenitor 包括會分化成 EC 的 CD34+/CD31− cells。p.126

p.127。

• EC–pericyte interaction（Fig. 9-11）：PCs 經 N-cadherin 與 ECs 形成 adherens junctions；PC 分泌 ANGPT1 活化 EC 上的 Tie2，並阻止 EC 來源的 ANGPT2 結合。ANGPT2 是 partial agonist，濃度上升時阻止 ANGPT1 訊號，造成 EC junction 破壞，伴 capillary leak、angiogenesis 或兩者。p.127

9. Wound Healing（傷口癒合）

• Full-thickness wounds 依重疊的階段癒合：coagulation、inflammation、proliferation、remodeling。受傷後破裂血管立即收縮止血 → platelet clot → fibrin clot。p.127
• Complement 活化及 platelets、keratinocytes 釋放 CXC chemokines 招募 neutrophils；周圍 capillaries 變得 leaky，leakiness 逐漸下降但持續 3–7 days。p.127–128
• Capillary network 形成：capillary tip extension → capillary sprouts → anastomosis → 進一步分支；之後血管系統被 remodeled、regressed 或兩者。p.128
• Angiogenic response 主要由 VEGF、FGF-2、PDGF、TGF-β family 驅動（Fig. 9-12）。p.128
• 早期 VEGF 主要來源是 macrophages；後期大多數表現 VEGF 的細胞在 neoepithelium。受傷、hypoxia 或發炎時 keratinocytes 釋放多種 angiogenic factors，同時 EC 上調 VEGFR-2。p.128
• FGF-2 來自浸潤的 macrophages 與 ECs 本身；抗 FGF-2 抗體幾乎完全抑制 wound angiogenesis。p.128
• Hair follicle bulge 與 dermal sheath stem cells、epidermal stem cells、bone marrow–derived mesenchymal stem cells 支持癒合；但 stem cell 策略的臨床轉譯只有 limited success。p.128

10. Tumor Angiogenesis（腫瘤血管新生）

• 皮膚腫瘤從鄰近 capillaries 取得血液；快速生長而血供不足（without adequate blood supply）時造成 hypoxia，leaky 且雜亂的腫瘤血管使 hypoxia 加劇；腫瘤與 stroma 都表現 hypoxia-inducible factor（HIF） family。p.128
• Hypoxia 刺激 tumor cells 與 macrophages 分泌 TGF-β、PDGF、CXCL2、endothelin 活化 fibroblasts；hypoxia 也降低 PCs 與 ECs 的結合，直接影響 vascular barrier。腫瘤本身 may 產生 VEGF、FGF-2、EGF、HGF／SF。p.128
• 腫瘤也 may 經以下方式增加血供：intussusceptive angiogenesis（既有血管一分為二）、vasculogenic mimicry（tumor cells 形成導液通道）、vessel co-option（tumor cells 沿既有血管遷移）、vasculogenesis。p.128
• Vascular mimicry appears 在 metastatic melanoma（not in primary lesions）有特殊角色：有此現象的病人 5-year survival rate 較差。p.128
• Endothelial-to-mesenchymal transition：產生 cancer-associated myofibroblasts，刺激發炎與纖維化、加重血管功能失調與 hypoxia；TGF-β 是驅動因子之一。p.128–129

11. Histology of Cutaneous Vessels（組織學，McKee 補充）

• Dermal papillae 血管豐富，但沒有 capillaries 進入 epidermis，表皮靠擴散獲得營養。McKee p.29
• McKee 描述：deep vascular plexus 在 dermis 與 subcutaneous fat 交界；superficial vascular plexus 位於 reticular dermis 的淺層，以 candelabra-like capillary loop system 供應 papillary dermis。每個 loop 有 ascending arterial limb 與 descending venous limb；dermal papillae 的血管以 postcapillary venules 為主。每個 dermal papilla 由單一 capillary loop 供應。McKee p.29
• 兩個 plexus 的組織學相似，差別在大小而非結構（arterioles 直徑 <0.3 mm）。McKee p.29
• Arteriole：很薄的 intima 靠在明顯的 internal elastic lamina 上；media 為兩層 smooth muscle（占管壁主體）；adventitia 為 loose connective tissue。Small muscular arteries（arterioles 沒有）的 adventitia 常有 external elastic lamina；small arterioles 只有單層 smooth muscle。McKee p.29
• Capillaries：單層 ECs，may 有相鄰 pericytes（dense bodies 與 filaments 比 smooth muscle cells 少）；venous capillaries 有很多 pericytes 與 multilayered basement membrane，arterial vessels 的 basement membrane 則為單一、homogeneous。ECs 含 vimentin filaments、Weibel-Palade bodies（約 0.1 × 3.0 μm，含 factor VIII）與大量 pinocytotic vesicles。McKee p.29–30
• Postcapillary venules 較大但基本構造同 capillaries，管壁沒有 smooth muscle；small muscular venules 類似 small arterioles 但管腔寬得多；veins 的 internal elastic lamina 通常不明顯。McKee p.30
• Veil cells：環繞所有 microvessels，細長、較像 fibroblasts 而非 pericytes，沒有 basement membrane，位於管壁外。McKee p.30
• Capillary loops 垂直於皮膚表面，nail 例外（平行）。McKee p.31
• Dermis 有豐富的 arteriovenous anastomoses；特化 shunts glomus bodies 主要在指尖 dermis，由 arterial segment（Sucquet-Hoyer canal）直接連到 venous limb，外圍數層 modified smooth muscle cells（glomus cells）、神經支配特別豐富；作用如 sphincter，可繞過淺層 dermis 的 capillaries，增加四肢 venous return。McKee p.31
• IHC：vascular endothelial cells 可用 CD31、ERG 或 anti-von Willebrand factor 辨識；lymphatic 標記 LYVE-1、Prox-1、podoplanin may 有用（may be useful）。下肢 lymphatic trunks 很厚、有肌層，可被誤認為 artery，沒有 internal elastic lamina 可資區分。McKee p.32