Ch.189 Antihistamines 抗組織胺

1. Histamine & Histamine Receptors（組織胺與受體）

• Histamine 由 histidine decarboxylase 從 L-histidine 合成；代謝有 2 條主要路徑：diamine oxidase 與 histamine methyl transferase。p.3451
• CNS 中由 posterior hypothalamus 的 tuberomammillary nucleus 神經元產生，調控 sleep–wake cycle、內分泌恆定、認知與記憶；histamine 也有 anticonvulsant effects。p.3451
• 共 4 種 receptors，皆為 heptahelical、G protein–coupled；具 constitutive activity（沒有配體也能啟動下游），active 與 inactive 狀態平衡，分別被 histamine 與 antihistamines 推向 active／inactive。p.3451

p.3451。

2. Classification of H1 Antihistamines（H1 抗組織胺分類）

• 第一代（1940s 起；diphenhydramine、chlorpheniramine、promethazine）；1980s 才發展出 less-sedating 第二代。p.3451
• First-generation 依化學結構分 6 組：ethylenediamines、ethanolamines、alkylamines、phenothiazines、piperazines、piperidines。p.3451
• 多個芳香／雜環與 alkyl 取代基 → lipophilicity 增加 → 穿過 blood–brain barrier → sedation。p.3451
• 許多第二代由第一代衍生：cetirizine 是 hydroxyzine 的 metabolite；loratadine 與 azatadine 相關。p.3451
• 目前全球有超過 45 種 H1 antihistamines，用於 allergic reactions、urticaria、pruritus、nausea、vertigo、sleep、anxiety。p.3451

3. Mechanism of Action（作用機轉）

• H1 與 H2 antihistamines 都是 inverse agonists：可逆地結合並穩定 receptor 的 inactive form。p.3451–3452
• 經由 H1 receptor：抑制 preformed mediators 釋放（Fig. 189-1），降低 proinflammatory cytokines 產生、cell-adhesion molecules 表現，以及 eosinophils 等免疫細胞的 chemotaxis；也可能經抑制 calcium ion channels 減少 mast cell 與 basophil 的 mediator release。p.3451–3452
• 第一代另作用於 muscarinic、α-adrenergic、serotonin receptors 與 cardiac ion channels；部分較重要的副作用（some of the more significant side effects），如 urinary retention、hypotension、cardiac arrhythmias，由這些非組織胺受體介導。p.3451
• 第二代以 noncompetitive 方式結合 H1 receptor，不易被 histamine 取代，解離慢、作用時間較長；因對 H1 的選擇性與較低 lipophilicity，遠較不會 sedation、副作用較少。p.3451–3452
• 部分 low-sedating H1 antihistamines 影響細胞移行：cetirizine 在 skin chamber model 減少 allergen challenge 後 eosinophil influx（nasal mucosa 未見相同效果），體外抑制 eosinophil、monocyte、T-lymphocyte 對 fMLP 與 platelet-activating factor 的 chemotaxis；H1 antihistamines 也可能調控 keratinocytes、Langerhans cells、endothelial cells 上 ICAM-1 的表現；desloratadine、emedastine 在體外抑制 eosinophil chemotaxis、adhesion 與 superoxide generation。p.3452

Table 189-1，p.3452。

4. Pharmacokinetics（藥物動力學）

First-generation H1

• 口服後 sedation 可在 30 min–1 h 內出現（can be observed within），一般持續 4–6 h，但部分藥物在部分人可能持續 24 h 以上。p.3452–3453
• Brompheniramine、chlorpheniramine、hydroxyzine 在成人單劑後 serum half-life 超過 20 h。p.3453
• 經 hepatic CYP3A4 代謝，形成 glucuronides 後經尿液排出。p.3453
• 通常每 4–8 h 分次給藥；half-life 較長者每天一次可能即足夠（may suffice）。p.3453
• Placebo-controlled、double-blind 研究中，3 個月內沒有 tolerance 或 tachyphylaxis 的證據111-46。p.3453
• 停藥後對 allergen-induced wheal-and-flare 的抑制最多可持續 7 days。p.3453
• Topical H1 antihistamine 製劑往往（tend to）效果較差，且可能造成 delayed allergic contact reactions108-02。p.3453

Second-generation H1

• 多數 low sedating；每天 1–2 次；一般（generally）在 1–2 h 內達 peak plasma concentration；皮膚濃度高於第一代，單劑可抑制 wheal-and-flare 1–24 h；cetirizine 連用 6 days 可抑制 7 days。p.3453

p.3453。

• 一般而言，多數第二代經尿液排出，renal insufficiency 需調整劑量111-46。p.3453
• 健康成人（healthy adults）中，cetirizine、levocetirizine 約 1 h 達峰，elimination half-life 6.5–10 h。p.3453
• Fexofenadine 一般（generally）在 2–3 h 達峰、half-life 14 h；creatinine clearance 下降時建議調整劑量，但因 minimal hepatic metabolism，肝病通常不必調整111-46。p.3453
• Loratadine half-life 平均 8–24 h，視肝功能而定；ebastine（代謝為 carebastine）half-life 15 h。p.3453
• 正常受試者（normal subjects）的單劑研究抑制 histamine wheal：cetirizine（10 mg）> fexofenadine（60 mg）> loratadine（10 mg）；levocetirizine（5 mg）與 fexofenadine（180 mg）比 desloratadine（5 mg）強。p.3453
• Pharmacogenetics：約 7% 受試者、20% African Americans 是 desloratadine 的 slow metabolizers。p.3453

5. Indications（適應症）

Table 189-2，p.3453。

• H1 antihistamines 是 chronic idiopathic 與 physical urticarias 的 first-line therapy；對 histamine-associated pruritus 可能有用108-02。p.3451、p.3454
• 對 CIU、angioedema、dermatographism，似乎可有效治療最多 50% 病人。p.3453
• 對 physical urticarias、hereditary 與 acquired angioedema、urticarial vasculitis、與 histamine 無關的 pruritus 效果較差（not as effective）。p.3453同書 At-a-glance 與 Dosing Regimens 仍將 H1 列為 physical urticarias 的 first-line therapy，兩處原文並存。p.3451、p.3454
• 第一代各組間的比較研究不多，但在 CIU 的療效似乎大致相同；某一類無效時，應考慮換另一組的 antihistamine。p.3453
• 第二代彼此比較沒有任何一種持續較優，但 cetirizine 與 levocetirizine 在比較試驗中整體表現領先（fared best overall）。p.3453

Atopic dermatitis（異位性皮膚炎）

• 第一代與第二代都被用於 AD 的 pruritus，但療效尚未經嚴謹臨床試驗證實；At-a-glance：支持 H1 用於 AD 的證據有限110-27。p.3451、p.3453–3454
• 18 個月的 Early Treatment of the Atopic Child study：cetirizine 對 severe AD 兒童有 steroid-sparing benefit，對 moderate disease 沒有一致效益。p.3454
• 16 篇研究（1966–1999）的 meta-analysis 未能證明第一代或第二代 H1 antihistamines 在 AD 治療中扮演主要角色110-27。p.3454

Mastocytosis（肥大細胞增生症）

• Histamine 被認為造成許多症狀；一般可能需要比一般過敏更高的 H1 劑量，例如部分有症狀的病人可能需要早上 fexofenadine 360 mg、晚上 cetirizine 40 mg。p.3454

6. Dosing Regimens（給藥方式）

• 以 lowest effective dosage 為原則，減少 sedation 等劑量相關副作用；治療數天後症狀控制不足可加量。p.3454
• 偶爾逐步加量可讓病人對 sedation 產生 tolerance，因而可用較高劑量治療 refractory CIU。p.3454
• 部分 CIU 病人可能需要第二代 H1 antihistamines 一般建議劑量的最多 4 倍110-10。p.3454
• 回溯研究 368 位 CIU 病人：276（75%）把劑量增加到一般建議劑量的 2–4 倍，其中一半因加量得到臨床益處；第二代組 sedation 與其他副作用較少。p.3454
• 與食物併服可能減輕（may alleviate）有時（sometimes）伴隨的 GI 不適；fexofenadine 不要與 antacids 併服（影響吸收）。p.3454
• 肝或腎疾病可能需降低劑量；children、elderly、pregnant 或 breastfeeding women 也可能需調整（Table 189-4）。p.3454
• 多數情況不需特別監測；因 hepatotoxicity 報告，部分資料建議使用 cyproheptadine 時定期檢查 liver transaminase。p.3454

Table 189-3，p.3454–3455（僅列成人／較大兒童劑量；兒童劑量與劑型見原表）。Acrivastine 在美國只有與 pseudoephedrine 120 mg 的複方；azelastine 錠劑、ebastine、mizolastine 目前在美國沒有上市。

7. Risks & Adverse Effects of H1（風險與副作用）

Sedation & CNS effects（鎮靜與中樞副作用）

• Sedation 是最常被報告的問題，主要見於第一代；尤其是 ethanolamine 與 phenothiazine 組，alkylamine 組較不明顯。p.3454–3455
• 第一代與 occupational injuries、automobile accidents 增加相關。p.3455
• 鎮靜型 H1 有時（sometimes）被用於夜間助眠，但實際會延遲 REM sleep 開始 → 睡眠品質差，隔天 memory、attention、sensory-motor performance 受損。p.3455
• 其他 CNS effects：dizziness、tinnitus、disturbed coordination、注意力不集中、blurred vision、diplopia；stimulatory effects（nervousness、irritability、insomnia、tremor）尤其見於 alkylamine 組。p.3455–3456
• 多數第二代 low sedating、耐受性較第一代好，但 cetirizine 與 levocetirizine 例外104-10；cetirizine 鎮靜比 hydroxyzine 少很多，但約 10–15% 使用者會 sedation，似乎與劑量相關。p.3456
• PET：cetirizine 10 mg、20 mg 分別佔據腦中 12%、25% H1 receptors；fexofenadine 與 loratadine/desloratadine 最不容易進入腦部，幾乎沒有 CNS effects。p.3456

Anticholinergic effects（抗膽鹼作用）

• 第一代對 cholinergic receptors 有親和力，anticholinergic side effects 遠較常見107-45 104-10：dry mucous membranes、urinary retention and hesitancy、postural hypotension、dizziness、erectile dysfunction、constipation；常見於 ethanolamine、phenothiazine、piperazine 組。p.3456
• Anticholinergic effects 使其不可用於 narrow-angle glaucoma，prostatic hypertrophy 需密切監測。p.3456
• 多數第二代對 H1 有選擇性，因此缺乏這些 anticholinergic side effects。p.3456

GI、cardiac、cutaneous（腸胃、心臟、皮膚）

• GI complaints（anorexia、nausea、vomiting、epigastric distress、diarrhea、constipation）不常見；與食物併服常可減少或消除。p.3456
• 最嚴重但罕見的心臟副作用：QT prolongation 與 torsades de pointes；劑量相關，經由阻斷與 H1 receptor 無關的 potassium channels。靜脈注射後可能出現 transient hypotension，尤其給藥太快時。p.3456
• 早期第二代 terfenadine 與 astemizole 因 QT prolongation／torsades 風險已自全球市場撤除；其他第二代對 cardiac ion channels 的親和力約低 1000 倍；目前美國上市的新第二代經廣泛研究未見 ventricular arrhythmias 證據。p.3456
• 口服 H1 後的皮膚反應極不常見：eczematous dermatitis、allergic contact dermatitis、urticaria、petechiae、fixed drug eruptions、photosensitivity；部分可能來自 excipients。p.3456

Table 189-4，p.3455。

Table 189-5，p.3455；* more common in first-generation H1 antihistamines。

8. Drug Interactions of H1（藥物交互作用）

• H1 antihistamines 可能與經 hepatic CYP 代謝的藥物交互作用，例如 imidazole antifungals、cimetidine、macrolide antibiotics。p.3456
• 第一代（diphenhydramine、chlorpheniramine、clemastine、promethazine、hydroxyzine、tripelennamine）體外抑制 CYP2D6；diphenhydramine 在體內會升高 metoprolol、venlafaxine 等 CYP2D6 受質濃度。p.3456
• 第一代 禁用於正在使用 monoamine oxidase inhibitors 的病人（可能干擾 MAOI 代謝）。p.3456
• 鎮靜型與 alcohol 或 benzodiazepines 等 CNS depressants 併用可能加重中樞抑制；第二代一般沒有此交互作用。p.3456
• 罕見情況下 phenothiazine 組可阻斷並逆轉 epinephrine 的 vasopressor effect；使用 phenothiazine 者需要升壓劑時應用 norepinephrine 或 phenylephrine。p.3456

9. Special Populations of H1（特殊族群）

Children（兒童）

• 許多 sedating 與 low-sedating H1 在適當劑量下可安全用於兒童；兒童可能較易出現 excitation、insomnia，尤其是第一代。p.3456
• 第一代 acute poisoning 罕見，主要表現為 hallucinations、ataxia、incoordination、athetosis、convulsions。p.3456
• Cetirizine、levocetirizine、loratadine 已在 6–36 個月大兒童廣泛研究，長期安全性與 placebo 相當。p.3456

Elderly（老年人）

• 老年人若有 renal insufficiency、cardiac disease、chronic hepatic disease 和／或 CNS 或 balance comorbidities，使用第一代應謹慎；老年人可能對 anticholinergic effects 較敏感，特別是 urinary retention and hesitancy、constipation、postural hypotension104-10。p.3456

Pregnant women（孕婦）

• 指引有限；多數 H1 屬 FDA pregnancy category B 或 C。p.3456
• 早期報告連結 fetal malformations（特別是 cleft palate），因此習慣上避免在 first trimester 使用；但包含 200,000 例第一孕期暴露於第一代抗組織胺的 meta-analysis 未顯示先天畸形風險增加113-45。p.3456–3457
• 前瞻性試驗中孕婦使用 astemizole 與 intrauterine growth retardation、perinatal complications 無關，先天異常率與對照組及一般族群相同。p.3457

Breastfeeding women（哺乳）

• 沒有正式研究；理論上可能經 anticholinergic effects 減少乳汁量。p.3457
• Clemastine、diphenhydramine、promethazine、triprolidine、cetirizine、loratadine、fexofenadine、desloratadine、levocetirizine 都會分泌到乳汁（對嬰兒影響未研究）；哺乳母親需要治療時，建議用副作用與毒性較少的第二代111-46。p.3457

10. H2 Antihistamines（H2 抗組織胺）

Mechanism & pharmacokinetics（機轉與藥動）

• Cimetidine、ranitidine、famotidine、nizatidine，皆為 inverse agonists；H2 receptors 分布於 epithelial、endothelial cells、chondrocytes、lymphocytes、neutrophils、eosinophils、monocytes、mast cells、dermal dendritic cells。除胃酸分泌外，似乎在 antigen presentation、cellular recruitment、cutaneous vascular permeability 與局部 mediator release 中扮演某些角色（appear to play some role），但仍不清楚。p.3457
• GI 吸收快，1–2 h 達峰；主要以原形經腎排出，只有 10–35% 經肝代謝；一般而言（in general）BBB 穿透有限。p.3457

p.3457。

Indications in dermatology（皮膚科適應症）

Table 189-6，p.3457。

• 對照研究資料少；H1 之外加上 H2 只再減少 wheal-and-flare 5–15%。p.3457
• 最常用於與 H1 併用治療 refractory CIU 與 angioedema（cimetidine + hydroxyzine 優於單用 hydroxyzine；cimetidine + chlorpheniramine 亦有類似觀察）；H1 與 H2 併用也可能有助於減輕 mastocytosis 的 GI symptoms。p.3451、p.3457
• 高劑量 cimetidine 曾被報告在部分人成功治療 verruca vulgaris。p.3457

Initiation & dosing（開始治療與劑量）

• 通常在單用 H1 失敗後才使用；多數不需特別 laboratory screening；通常（usually）最大顧慮是抑制 hepatic CYP 造成交互作用，開藥前仔細核對用藥。p.3457
• Ranitidine 對 CYP 的抑制比 cimetidine 少，交互作用特別需考量時可能是首選；creatinine clearance 下降可能需調整劑量。p.3457
• 服用 dofetilide 者禁用 cimetidine（QT prolongation 與致命心律不整風險）。p.3457

Table 189-7，p.3458。

Risks & precautions（風險）

• 一般安全、罕有重大副作用；肝腎疾病者風險較高。可能（may）有 CNS effects（confusion、headache、dizziness），似乎部分與劑量相關；較少見 drowsiness、malaise、muscular pain、diarrhea、constipation；罕見 granulocytopenia。p.3458
• 有 thrombocytopenia 病史者開始治療後可能需檢查 CBC（少數人有 idiosyncratic thrombocytopenia）。p.3458
• 抑制胃酸 → 可能促成 oral infections、增加 immunocompromised 者 pneumonia 風險；可能掩蓋 gastric carcinoma 症狀；cimetidine 與 ranitidine 抑制 alcohol dehydrogenase → 可導致（can lead to）血中酒精濃度上升。p.3458
• Cimetidine 不常見副作用：男性 gynecomastia（可伴或不伴 prolactin 上升）、女性 galactorrhea（prolactin 上升）、年輕男性 loss of libido、impotence、sperm count 下降；serum creatinine 與 transaminase 輕度上升（停藥可逆）；罕見 alopecia、urticarial vasculitis。p.3458
• Ranitidine 不結合 androgen receptors，也不像 cimetidine 會增強 cell-mediated immune responses；靜脈輸注後可能易發生 arrhythmias，特別是 bradyarrhythmias。p.3458
• Famotidine 與 nizatidine 副作用少、CYP 抑制較少、報告的交互作用較少（fewer reported drug interactions）。p.3458

Table 189-8，p.3458。

Drug interactions（交互作用）

• Cimetidine 抑制 CYP，升高多種藥物的血中濃度，例如 warfarin（可能增加出血風險）；也與 β blockers、calcium channel blockers、amiodarone、antiarrhythmic agents 等心臟用藥，以及 phenytoin、benzodiazepines、metformin、sulfonylureas、SSRIs 交互作用。p.3458–3459
• Cimetidine 與 ranitidine 都可減少 procainamide、quinidine 的尿液排泄。p.3459
• Ranitidine 交互作用較少，但與 fentanyl、metoprolol、midazolam、nifedipine、theophylline、warfarin 曾有顯著交互作用；可能減少 diazepam 吸收，使其血中濃度降低 25%。p.3459

Special populations（特殊族群）

• Children：ranitidine 與 famotidine 的兒童藥動研究較完整，在適當劑量下（with appropriate dosing）安全性可接受；cimetidine 與 nizatidine 除降低胃酸外不建議用於兒童；新生兒有不常見但整類藥物皆有的 necrotizing enterocolitis 風險。p.3459
• Elderly：可能需依腎功能減量；似乎較易出現 confusion、dizziness 等 CNS disturbances。p.3459
• Pregnancy：H2 antihistamines 屬 FDA pregnancy category B；四種都會分泌到乳汁（對嬰兒影響未研究）。p.3459

11. Other Agents with Antihistaminic Activity（其他具抗組織胺作用的藥物）

Doxepin（tricyclic antidepressant）

• Tricyclic antidepressants 同時結合 H1 與 H2 receptors；皮膚科最常用的是 doxepin，效力是 diphenhydramine 的 800 倍。p.3459
• 口服 doxepin 成功用於 refractory CIU、physical urticarias、systemic conditions 相關 pruritus；double-blind crossover 研究中治療 CIU 比 diphenhydramine 有效。p.3459
• Topical doxepin cream 已證實可治療 atopic dermatitis 與 lichen simplex chronicus 的 pruritus。p.3459
• 口服與外用最常見副作用都是 sedation（規律使用後部分人可能產生 tolerance）。p.3459
• Pregnancy：oral = category C、topical = category B；兩種劑型哺乳期皆禁用；12 歲以下安全性與療效未確立。p.3459
• 老年人應謹慎使用，可能（may）較易有 anticholinergic effects（urinary retention、blurred vision）；不可與 MAOIs 併用；可突然升高 intraocular pressure，glaucoma 病人不應使用；有憂鬱症者開始治療時應監測 suicidal ideation。數項研究顯示用於有或無心臟病的憂鬱病人是安全的。p.3459

Ketotifen

• Benzocycloheptathiophene 衍生物；H1 antihistamine 並具 mast cell– 與 basophil-stabilizing 作用。p.3459
• 用於 CIU、physical urticaria、mastocytosis 症狀；CIU double-blind 試驗中止癢效果優於 clemastine 與 placebo；尚無與 low-sedating H1 的比較研究。p.3459
• 曾報告（have been reported）sedation 與 atropine-like side effects；孕婦與哺乳安全性無研究；在美國只有 ophthalmic solution。p.3459