Ch.21 Neurobiology of the Skin 皮膚神經生物學

1. Overview & Anatomy of Cutaneous Nerves（皮膚神經總覽與解剖）

Functions（功能）

• 皮膚神經系統的功能：傳遞 touch、pain、pruritus、temperature 資訊到腦；受 ligands 刺激時經 antidromic release of neuropeptides 引發血管與發炎反應；與免疫、內分泌系統的皮膚細胞溝通；參與 thermoregulation、cell growth、inflammation、host defense、apoptosis、wound healing。p.351
• 在病理狀態下，神經系統參與維持 pruritus、pain 與發炎性皮膚病（e.g. psoriasis vulgaris、atopic dermatitis）106-29。p.351
• 神經系統與 chronic pain 的發展有關；近年發現也與 chronic pruritus 有關（本章重點）。p.351

Anatomy（解剖）

• Barring the stratum corneum，整個人類皮膚都有神經支配（除角質層外）。p.351
• 除臉部外，皮膚神經是由 spinal nerves 節段性發出的 musculocutaneous nerves 之 cutaneous branches；臉部由 trigeminal nerve 分支支配。p.351
• 在 dermal–subcutaneous junction，主要神經幹進入皮下脂肪並分支成 plexus，支配血管、附屬器與 encapsulated sensory nerves（e.g. Pacinian corpuscles）；再重組成小神經束，與血管、淋巴管形成表皮下與表皮內的網絡（Fig. 21-1）。p.351
• Cutaneous nerve fibers 包含 sensory 與 autonomic 兩類。感覺神經的 afferent impulses 傳到 dorsal root ganglia（DRG）；臉部傳到 trigeminal ganglion。感覺神經元為 unipolar：單一 axon 一支向周邊、一支向 CNS。p.351
• Sensory innervation 依 dermatomes 分節，但可能（possibly）有重疊支配。p.351
• Autonomic：兩神經元序列路徑，spinal nerve 的 preganglionic fibers 先與 postganglionic fibers 形成 synapse，再支配 skin glands、blood vessels、arrector pili muscles。p.351
• Sensory nerve 的 free nerve endings 位於 epidermis 與 papillary dermis（Fig. 21-2）；特化構造包括 hair disk（毛囊周圍的上皮增厚）與 encapsulated endings：Ruffini、Pacinian、Meissner、Krause corpuscles，可感知不同機械刺激（vibration、pressure 等）。p.351–352

Nerves and epidermal cells（神經與表皮細胞）

• 表皮內的 sensory nerves 與 keratinocytes、melanocytes、Langerhans cells、Merkel cells 緊鄰102-24。p.352
• Electron 與 confocal microscopy 顯示 intraepidermal nerves 輕微凹入 keratinocyte 細胞質，keratinocyte 相鄰細胞膜略增厚，類似神經組織的 postsynaptic membrane specialization。p.352
• Fig. 21-1（PGP 9.5 免疫染色）：真皮神經有 myelin 且比表皮內神經粗；真皮神經分支進入表皮，支配所有 vital epidermal layers，只有 stratum corneum 除外。p.352
• Autonomic nerves 與 sensory nerves 不同，不支配哺乳類表皮（do not innervate the mammalian epidermis）103-01。p.352

2. Functional Subgroups of Sensory Nerves（感覺神經纖維分類）

依 myelination 程度，皮膚感覺神經可分為三群（亦依傳導速度、對 trophic stimuli 如 GDNF／NGF 的反應、neuropeptide 與 neuroreceptor 表現區分）。p.353

功能欄見 p.353 內文；直徑與傳導速度見 p.353 與 Fig. 21-3 附表（p.354；該表另列 Aα 12–22 µm、70–120 m/s）。

• Nav1.8（SNS/PN3）與 Nav1.9（SNS/SNS2）sodium channels 表現在 peptidergic neurons，與特定 pain subtypes 密切相關。p.353
• TRPV1 表現在 C 與 Aδ fibers；TRPV1 屬於 thermosensors，表現在 keratinocytes 與 sensory nerves。TRPV1 活化可介導 heat、pain 與 pruritus112-35。p.353
• Thermosensors 感知溫度範圍：cold 為 TRPA1、TRPM8；warmth 與 heat 為 TRPV1–TRPV4。p.353
• CNS 可依不同神經元傳來的訊號分辨其性質與位置。p.353
• Peripheral 與 CNS 的交互作用被推測（It is suspected）參與 thermoregulation，以及 psoriasis、atopic dermatitis、acne、wound healing、hair loss／regrowth 等疾病的病理生理。p.353

3. C and A Fibers in Pruritus（傳遞癢的神經纖維）

• Burning、pain、pruritus、warmth、touch 由 C fibers 傳遞；C fibers 是 polymodal nociceptors（可對 chemical、mechanical、thermal 刺激起反應），但不是每個亞群都能感知全部刺激。p.353
• 兩個 C fiber 亞群作為 pruriceptors；另有近期研究提示（recent studies suggest）Aδ fibers 在多種 pruritogens 活化時也可傳遞 pruritus。p.353

Fig. 21-3，p.354；CMIA 對 mechanical stimuli 不敏感、經 PLCβ3 與 TRPV1 傳遞 histamine 訊號，p.353。

• 人類已驗證上述亞群；動物（多在脊髓層級）另發現 GRP／GRPR、Nppb／Npra、somatostatin、表現 receptor tyrosine kinase Ret 的神經元等 pruritus-transmitting 分子特徵。p.353

4. Efferent Function & Neurogenic Inflammation（傳出功能與神經源性發炎）

• 皮膚中已發現 >20 種 neuropeptides（在感覺神經或 keratinocytes 等其他細胞），包括 substance P（SP）、neurokinin A、VIP、CGRP、PACAP、NPY、somatostatin、dynorphin、β-endorphin、CRH 等；未受刺激的感覺神經以 cytoplasmic vesicles 儲存。p.353
• Peptidergic CMIA fibers 受刺激時 antidromic activation 可（can）釋放 vasoactive neuropeptides（SP、CGRP）106-29，其釋放可經 autocrine／paracrine 造成 neurogenic inflammation：vasodilation 與 mast cell degranulation。p.353–354
• 神經纖維因此可影響 epidermal growth、cytokine expression 與 keratinocyte proliferation。p.354
• Papillary dermis 中 unmyelinated nerve fibers 與 mast cells 經 neuropeptides 直接溝通。實驗上 intradermal SP 經 mast cell 上的受體造成 histamine 釋放而有 pruritogenic effect；但這在健康人皮膚是否成立仍有爭議。p.354
• Neuropeptide 受體包括 GPCRs、ion channels 與特定 cytokine receptors。Keratinocytes、Merkel cells、microvascular endothelial cells、leukocytes、fibroblasts 在特定情況下也會釋放 neuropeptides。p.354
• Endopeptidases（neutral endopeptidase、endothelin converting enzyme、angiotensin-converting enzyme）廣泛表現在皮膚，降解 neuropeptides 並終止其誘發的發炎與免疫反應。p.354
• 神經網絡影響 host defense、inflammation、pruritus、pain、burning、wound healing，可能還有 cancer（e.g. 調節 angiogenesis）。p.354

5. Autonomic Nerves（自主神經）

• 相對於感覺神經，autonomic nerves 只佔皮膚神經纖維的較小部分。人類皮膚的自主神經很少來自 parasympathetic，幾乎全由 sympathetic neurons 組成103-01。p.354
• 支配 arteriovenous anastomoses、blood vessels、apocrine glands、lymphatic vessels、arrector pili muscles、eccrine glands、hair follicles，且嚴格分布在 dermis103-01。p.354
• 主要透過釋放 classic neurotransmitters（acetylcholine、noradrenaline）作用；VIP、NPY、atrial natriuretic peptide 等 neuropeptides 只是 to a lesser extent103-01。p.354
• 影響 sweat glands 功能，調節 body temperature、water modulation 與 electrolyte balance。p.354

Vascular regulation（血管調節）

p.354–355。

• Sensory 與 autonomic fibers 都與 dermal blood vessels 密切相關；血管本身可合成 neuropeptides 並表現其受體。神經分布看似最密的是 arteriovenous anastomoses 的動脈段、arteries、capillaries、metarterioles、precapillary sphincters。p.355
• Sensory nerves 對 vasodilation 是必要的；交感神經的 neuropeptides（e.g. NPY）介導 vasoconstriction。p.355
• 皮膚血流大幅增加提供熱症與運動時 convective heat loss；遇冷則 reflex cutaneous vasoconstriction 避免過度散熱。p.355
• Autonomic nerves 在特定病理狀態下與 hyperhidrosis、hypohidrosis 有關，並在 progressive segmental hypohidrosis、congenital sensory neuropathy type IV 等先天疾病，以及 diabetic neuropathy、complex regional pain syndrome、syringomyelia、sympathectomy 後功能異常扮演角色。p.355
• 創傷或發炎時受體 upregulation，使 C-fiber nociceptors 可能對 adrenergic neurotransmitters 產生反應。p.355

McKee 補充：汗腺神經

• 支配人類汗腺的 secretory nerve fibers 屬 sympathetic，似乎（appear to be）具 cholinergic 性質（因 pilocarpine 可誘發出汗、atropine 可阻止出汗）102-04 103-01。McKee p.21
• Acetylcholine 是 cholinergic sudomotor nerves 釋放的 primary neurotransmitter，作用於 eccrine gland 上的 muscarinic receptors；與其共存的 VIP 被推測可能調控汗腺血流102-04 103-01；外源性給予 α- 或 β-adrenergic agonists 也可誘發出汗。McKee p.21
• McKee 另寫人類皮膚神經網絡含 cholinergic 與 adrenergic nerves、myelinated 與 unmyelinated sensory fibers；這些神經元的 cell bodies 都在 dorsal root ganglion。McKee p.14

6. Spinal Cord（脊髓傳遞）

• 脊髓含 ascending afferent、descending inhibitory neurons 與 interneurons，構成傳遞 pruritus 與 pain 的迴路；pruritus 與 pain 共用 spinothalamic tract 等 ascending sensory pathways，兩者有數種共通的機制與神經解剖（several mechanisms and neuroanatomy），但許多功能不同。p.355
• κ-opioids 有 analgesic 與 antipruritic 作用；µ-opioids（e.g. morphine）雖有 analgesic 作用，卻可能誘發 pruritus108-02。p.355
• 動物研究：GRPR 與 µ-opioid receptor isoform MOR1D 在淺層脊髓大量 colocalize，GRPR antagonist 可消除 morphine-induced scratching（小鼠實驗）；提示可能有專屬 pruritus 的脊髓路徑。另有 glutamate／AMPA／kainate receptor、Nppb／Npra、somatostatin／Ret 在評估中；Nppb 推測由 primary afferent pruriceptors 釋放，興奮 second-order spinal interneurons。p.355
• 近期動物模型研究（recent studies have used animal models）探討 spinal 與 trigeminal pruritus transmission 的 neurotransmitters，特別著重 GRPR 與 Neurokinin-1 receptor（NK1R；SP receptor）。p.355
• 抓癢可緩解癢，推測 scratching 活化調節 pain 的 interneurons，進而抑制 pruritus 傳導；µ- 與 κ-opioid receptors 都被認為表現在 pruritus 相關 interneurons。p.355
• 全身性 µ-antagonists（naltrexone、naloxone）與 κ-agonist（nalfurafine）可能控制多種 chronic pruritus，包括 cholestatic 與 uremic pruritus108-02。p.355

7. Neurobiology of Pruritus（癢的神經生物學）

Receptors and signaling（受體與訊號）

• Pruriceptors 主要表現 GPCRs、TRP channels、cytokine receptors 與 toll-like receptors（TLRs）。GPCR 本身不直接產生 action potential，而是經細胞內訊號與 TRP channels 連結；TRP channels 活化且離子流入足夠時才產生 action potential。p.355
• Histamine 活化 CMIA 上的 H1 receptor → PLCβ3 與細胞內訊號 → TRPV1 活化 → 離子流入 → action potential108-02。p.355
• Mas-related GPCRs（Mrgprs）與 TSLP receptor 有關，並被指出參與 chloroquine-induced 與 atopic pruritus；Mrgprs 經冷感受體 TRPA1 在 CMH fibers 引起 pruritus。p.355–356
• Cowhage：Mucuna pruriens 刺毛中的 cysteine protease，可選擇性活化 CMH fibers；被認為經 CMH 上的 PAR2 與 PAR4 作用；PARs 與 Mrgprs 可能功能重疊。Cowhage 與 histamine 常用於人類實驗性 pruritus 研究。p.356
• Cathepsin S（人類 cysteine protease，與 cowhage 高度同源）在特定病理條件下由 γ-interferon 誘導於 keratinocytes；與 atopic dermatitis、seborrheic dermatitis 的 pruritus 有關，並結合 PAR 與 Mrgprs。p.356
• Keratinocytes 在 atopic dermatitis 釋放的 TSLP，可經 keratinocytes 上 PARs 活化而上調。p.356
• TLR3、TLR4、TLR7 表現在 DRGs、周邊感覺神經、spinal glial cells、淺層 dorsal horn neurons。TLRs 被認為（thought to）在 pruritus 中有角色；knockout mice 實驗顯示 TLRs 促進多種 pruritogens（chloroquine、endothelin-1、imiquimod、Mrgpr agonists）造成的 pruritus 傳遞，但不直接誘發癢；TLR3 在 DRG 增強 TRPV1 活性而放大 histamine-induced pruritus。p.356–357

Pruritogens（致癢物質）

已知可直接經 neuroreceptor 活化、或間接經上調神經 ligands 與使神經敏感化而致癢的介質：endothelin、cytokines（IL-6、IL-8、IL-31、IL-33）、leukotrienes、neuropeptides（SP、CGRP）、serotonin、prostaglandins。p.356

Table 21-1，p.356（已對照原頁圖片）。

IL-31

• IL-31 在 atopic dermatitis 病人的皮膚病灶與血清濃度都升高，並活化 IL-31 receptor108-50；其對應抗體可迅速減輕病人的 pruritus。p.356
• IL-31 由發炎細胞釋放（e.g. T cells，包括 atopic dermatitis 中的 Th2 cells，以及 eosinophils）108-50 112-35；推測 pruritic inflammatory skin diseases 中 eosinophils 與 keratinocytes 之間有溝通。p.356
• Histamine 經 Th2 cells 上的 H4 receptor 增加 IL-31 產生（Table 21-1）。p.356
• Serum IL-31 levels 與 atopic dermatitis 的 disease severity 直接相關（directly correlated）；IL-31 主要來源為活化的 CD4+ T lymphocytes，特別是 Th2 cells（另有 mast cells、macrophages、DCs）108-50；針對 IL-31 的 monoclonal antibodies 在 atopic dermatitis 早期試驗中有效減輕 pruritus 與 sleeplessness。p.172（ch12）

Acute vs chronic（急性與慢性）

• 人類 chronic pruritus 的病理生理仍不清楚，acute pruritus 機轉則明確得多。可推測（It can be assumed）皮膚與 CNS 的複雜機制促成 chronic pruritus 並導致 peripheral sensitization、central sensitization、impaired interneuron function 與 descending inhibitory neurons 在脊髓層級的異常。p.357
• 動物模型提示部分 pruritogens 在發炎性皮膚病與 systemic pruritus 有臨床角色；多數仍待人類臨床驗證。p.357

8. Nerve Changes & Role in Skin Diseases（神經變化與在皮膚病的角色）

Cutaneous neuroanatomy in pruritic disease（癢性疾病的神經解剖變化）

• Keratinocytes、mast cells 與 inflammatory cells 在 pruritus 的誘發與維持扮演重要角色。p.357
• Transgenic mice 過度表現 IL-31 會造成 pruritic skin；IL-31 影響皮膚神經解剖，誘發 dermal nerve elongation 與 branching，可能也促成 atopic dermatitis 的 cutaneous hyperinnervation。在人類，這可能與 keratinocytes 產生的 nerve elongation factor（e.g. NGF）與 nerve repulsion factor（e.g. semaphorin 3A）比例失衡（disproportionate）有關112-35。p.357
• Dermal nerves 的 hyperinnervation 已在 chronic pruritus 與 prurigo nodularis 被證實111-01 112-35；穿過 basement membrane 的 intraepidermal nerves 數量減少，可能與搔抓有關。p.357
• Intraepidermal nerves（搔抓造成）與 dermal nerves（keratinocytes 與發炎細胞釋放的致癢介質造成）之間的神經解剖失衡，對 pruritus 的功能與誘發有意義。p.357
• Substance P 在 Table 21-1 列於 atopic dermatitis、eczema、prurigo nodularis、psoriasis vulgaris 的 pruritus 角色。p.356

Diseases with neurogenic component（具神經成分的疾病）

• Atopic dermatitis、prurigo nodularis、psoriasis vulgaris、rosacea、herpes zoster、urticaria、wound healing 都有重要的 neurogenic component（除 pruritus 誘發之外）。p.357
• Urticaria：neuropeptides 可刺激人類 mast cells 並誘發 urticaria；chronic spontaneous urticaria（pressure urticaria 程度較低，to a lesser extent）SP 增加，且有 CGRP-induced wheal and flare；sensory nerves 與 mast cells 的 TRP ion channels 可被 warmth、cold、food allergens 觸發。p.357
• Psoriasis：一群（a subset of）表現 TRPV1 與 Nav1.8 的感覺神經元參與發炎反應；IL-23-producing dermal dendritic cells 與這些 nociceptors 緊鄰；選擇性藥理或基因 ablation nociceptors 後，dermal dendritic cells 不再產生 IL-23，也不再引起 psoriasiform skin inflammation；topical capsaicin（耗竭感覺神經的 neuropeptides、破壞表淺感覺神經）可使 psoriasis 顯著改善，並已開發含 capsaicin 的 liposome topical 劑型。p.357

Wound healing（傷口癒合）

p.357。

9. Pruritus: Classification & Clinical Manifestation（癢的分類與臨床）

• Pruritus 是皮膚科最常見的症狀；WHO Global Burden of Disease study 列為 50 種最常見跨科症狀之一。p.357
• Chronic pruritus：持續 >6 weeks。估計全球 one-fifth 人口有 chronic pruritus，其中許多人生活品質明顯受損。p.357
• Acute pruritus 的原因常（often）易找（e.g. allergen 反應、urticaria）且易治療；chronic pruritus 則不然，被認為（believed）涉及 peripheral 與 central sensitization，即使原因已消除癢仍可持續。p.357

IFSI clinical classification（International Forum for the Study of Itch）

p.358，Fig. 21-4、Fig. 21-5。

• 診斷意義：發炎皮膚（group I）或有慢性搔抓病灶（group III）的病人，skin biopsy 組織學檢查可能有助釐清可能的皮膚病；正常皮膚（group II）或有慢性搔抓病灶（group III）的病人，則 laboratory workup 對評估 systemic 或 neurologic 疾病更重要。p.358
• Etiologic classification：dermatologic、systemic、neurologic、somatoform，另有 multifactorial 與 unknown origin101-03 102-28；同一病人可能（may）有多重病因，或可能找不到病因。p.358
• Fig. 21-5 例子：A 58 歲男性 atopic dermatitis（inflamed skin）；B 45 歲男性 liver transplant 後 cholestatic pruritus（normal-appearing skin）101-03 102-28；C 60 歲男性 chronic prurigo 合併 advanced renal insufficiency（chronic scratch lesions）101-03。p.359
• Table 21-1 中 cholestatic pruritus 相關介質：bile acids（TGR5）與 autotaxin／LPA。p.356
• 慢性化後，即使原始病因已排除癢仍可能（may）持續，可能需要 centrally acting drugs。p.359
• Itch–scratch cycle：長期癢性疾病後可能（may）出現，病人有想抓的衝動，即使已不癢仍有 automatic scratching behavior；behavioral therapies 在此情況有用，應與病人討論106-29。p.359–360

10. Therapeutic Approach（治療）

Chronic pruritus 採逐步（stepwise）治療（Fig. 21-6）：elementary measures → targeted therapy（病因已知）→ symptomatic therapy（病因不明或無效）；並同時處理 accompanying disorders。p.358–359

p.358–359。

11. New Drugs（新藥）

• NK1R antagonists：mouse atopic dermatitis 模型顯著減少 scratching；chronic pruritus 病人 off-label 使用有 promising 的症狀改善；topical 與 systemic NK1R antagonists 的 phase II 試驗進行中，對象包括發炎性皮膚病、prurigo nodularis111-01、cutaneous T-cell lymphoma、epidermolysis bullosa。p.360
• IL-31 receptor 抗體／antagonists：在 atopic dermatitis 研究有 promising findings（有前景的結果），目前仍在進一步臨床試驗108-50。p.360；p.356
• Topical 靶向 TRPV1 與 TrkA（NGF receptor）的藥物開發中。p.360
• Systemic disease：κ-opioid receptor agonists 對 uremic pruritus 有 antipruritic 效果；bile acid transporter inhibitors 對 cholestatic pruritus 有前景。p.360
• Summary（p.360）：neuromodulators 在病理狀態下可加重（proinflammatory）或減輕（antiinflammatory）疾病發展；NK1R antagonists、IL-31 receptor antagonists 與其他靶向 TRPV1 的藥物是發炎性皮膚病的新藥；κ-opioid receptor agonists（部分兼具 µ-opioid receptor antagonist 性質）正在測試用於 uremic pruritus。p.360

12. McKee 補充：Merkel Cells、Atopic Dermatitis 與 Prurigo Nodularis 病理

Merkel cells 與感覺神經（McKee）

• Merkel cells 是 postmitotic cells，約佔表皮細胞 0.2–0.5%，是 cutaneous slowly adapting type-1（SA1）mechanoreceptors affector limb 的一部分，因此特別與觸覺有關102-24；位於基底 keratinocytes 之間，主要在 hairy skin、glabrous skin 的 tactile areas、taste buds、anal canal、labial epithelium 與 eccrine sweat glands。McKee p.13
• H&E 切片無法辨識 Merkel cells；需靠 immunohistochemistry（特別是 keratin 20 等 antikeratin 抗體；CAM 5.2 也可標出）或電子顯微鏡。McKee p.13–14
• 電顯：卵圓形，長軸約 15 µm、平行於 basement membrane，大型 bilobed nucleus 與 clear cytoplasm；含大量 neurosecretory granules（50–160 nm），位於與 sensory nerve ending 相接處。McKee p.13
• 表現 keratin 8、18、19、20；neuropeptides／標記：synaptophysin、VIP、CGRP；neuron-specific enolase（NSE）、PGP 9.5；uranaffin reaction 陽性。McKee p.13–14
• Merkel cells 與 sensory nerve endings 形成 Merkel cell–neurite complex（又稱 hair discs、touch domes、touch corpuscles 或 Iggo discs），由單一 SA1 神經纖維支配；認為經 Piezo2-dependent channels 傳遞觸覺102-24；McKee 指出目前沒有明確的 synaptic transmission 證據，但可見許多 vesicles。McKee p.14
• 皮膚中其他 transducers：Ruffini organs（毛囊周圍）、Meissner corpuscles、Vater–Pacini corpuscles（深層真皮）、穿過表皮 basement membrane 的神經末梢；cell bodies 都在 dorsal root ganglion。McKee p.14
• Merkel cell hyperplasia 與神經末梢增生有關，見於 neurofibromas、neurilemomas、nodular prurigo、neurodermatitis。McKee p.14–15

Atopic dermatitis 免疫（McKee）

• Disease onset 與 Th2 cytokines IL-4、IL-5、IL-13、IL-31 有關；IL-4、IL-13、IL-4 receptor 與 IL-31 的基因變異都曾被連結到疾病108-50；TSLP 表現增加；disease maintenance（chronic phase）與 Th1 cytokines 有關。McKee p.203
• 多數 atopic dermatitis 病人皮膚被 Staphylococcus aureus colonize（對照組僅少數）；disease severity 與 toxigenic S. aureus 有相關；staphylococcal superantigens（SEA、SEB）被認為（It is thought）活化 T cells108-50；superantigens 是否為發病關鍵或只是惡化症狀仍待研究。McKee p.203
• 早期機械創傷與 barrier 破壞釋放 IL-1α、IL-1β、TNF-α、GM-CSF；CCL27、CCL22、CCL17 增加且與疾病活動度相關。McKee p.203

Spongiotic dermatitis 病理（McKee）

• Hallmark：spongiosis（intercellular edema），可進展為 intraepidermal vesicle；常伴 lymphocytic exocytosis。McKee p.207
• 真皮表淺血管叢周圍為 lymphocytes、histiocytes 混合浸潤，occasional eosinophils 或 neutrophils；allergic contact dermatitis 可有許多 eosinophils108-50。McKee p.208
• Spongiotic dermatitis 不少見地被細菌或真菌 superimposed infection，可能（may）大幅改變組織像；需 Gram、PAS stain 或 culture 評估感染108-50。McKee p.207–208

Prurigo nodularis 病理（McKee）

• Nodular prurigo：globular nodules，其間皮膚外觀正常；prurigo nodule 是局部搔抓或摳抓造成的 solitary variant。McKee p.211
• 偶可合併 bullous pemphigoid 特徵（pemphigoid nodularis）；此時通常無水疱，需高度臨床懷疑加 immunofluorescence studies 確診111-01。McKee p.211
• 多數病人其他方面健康；偶見於 gluten enteropathy；pruritus 為 episodic，可能（may）被 heat 與 anxiety 誘發或加重；檢驗可有 anemia、eosinophilia、血清 IgE 升高。McKee p.211
• 表皮：orthohyperkeratosis、hypergranulosis、acanthosis，有時（sometimes）可達 pseudoepitheliomatous hyperplasia；真皮：血管增生（含新生血管）、perivascular 輕度發炎浸潤（主要為 lymphocytes，另有部分 histiocytes、plasma cells、偶見 eosinophils）與散在的 Montgomery giant cells；papillary dermis 纖維化。McKee p.212
• 神經：光鏡下可正常、數量增加或偶爾 hyperplastic；special neural stains 或 S100 可凸顯輕度增生；神經變化似乎對診斷並非必要（do not appear to be essential），部分作者認為是長期搔抓的續發變化；研究未見真正 neuroma 形成的證據，極罕見才有 hyperplastic nerve trunks 合併 Schwann cell 增生而形成小 neuromata111-01。McKee p.212

Fitzpatrick 與 McKee 對 PN 神經變化的講法：Fitzpatrick 寫 dermal nerves hyperinnervation 已被證實（p.357）；McKee 則寫神經變化似乎並非診斷必要，部分作者認為可能是續發（p.212）。