Ch.145 Raynaud Phenomenon 雷諾氏現象

1. Definition & Classification（定義與分類）

• Raynaud phenomenon（RP）：反覆發作的 arterial vasoconstriction，造成手指與肢端組織 hypoperfusion；誘發因素為 cold exposure，較少見是 emotional stress110-35。p.2613
• Classic triphasic color change（三相變色）：well-demarcated pallor（vasoconstriction 與 ischemia）→ cyanosis（venous stasis）→ 回溫後 erythema（compensatory reperfusion）110-35；但不是所有病人都有典型三相。p.2613

• 兩型通常病程不同；嚴重度從 mild/benign 到組織喪失、有截肢風險。p.2613
• Connective tissue diseases，尤其 systemic sclerosis（SSc），是 secondary RP 最常見的潛在病因之一111-39。p.2613

2. Epidemiology（流行病學）

• 精確流行病學資料缺乏：許多病人從不就醫（underreporting），而文獻較偏重 secondary 型。p.2613
• RP 可能影響最多 10% 的一般人口，以及 90% 的 SSc 病人111-39。p.2613
• Primary RP 遠多於 secondary，最多佔所有病例的 90%（up to 90%）。p.2613
• 症狀常在 second decade of life 出現；強烈女性優勢，估計 female-to-male prevalence ratio 4:1。p.2613
• 月經週期中發作頻率與嚴重度增加，提示 female hormones 參與致病；季節性皮膚溫度、飲酒、年齡、抽菸、婚姻狀態的性別差異也可解釋性別差異。p.2613
• 部分系列有 familial aggregation（支持 genetic predisposition）；其他報告的關聯：住在寒冷氣候、特定職業、cardiovascular disease、low body mass index、使用 vibratory tools。p.2613

3. Clinical Features（臨床表現）

History（病史）

• 清楚描述 vasospastic attacks 是診斷的基礎：cold exposure（較少是 emotional stimuli）誘發的陣發性白色或藍色手指。p.2613
• 常只侵犯手指的一部分，thumbs are typically spared。p.2613
• 病人很少主動描述典型 tri-sequence color change，多數只注意到 pallor phase。p.2613
• 發作時手指麻木；回溫後變成 bright red，可能伴隨 throbbing pain。p.2613
• 提示 secondary 的病史：ischemic（pallor）phase 疼痛明顯；cutaneous ulceration 或 thumb involvement（primary RP 罕見）。p.2613
• 發作通常持續 30 minutes，但可持續數小時；典型侵犯手指與腳趾，但也可能侵犯 nose、earlobes、nipples。p.2613
• Review of systems：arthralgias、dysphagia、muscle weakness、photosensitivity、GERD、shortness of breath、sicca symptoms 提示 connective tissue disorder；claudication 表示 atherosclerotic arterial disease；另需檢視用藥、vibratory tools 或反覆手部外傷（occupational／hobby）。p.2613–2614

Cutaneous findings（皮膚表現）

• 從指尖延伸到較近端指節的 well-demarcated pallor 或 cyanosis；缺血線遠端冷而蒼白，近端常呈粉紅溫暖。p.2614
• 回溫時：blanched skin → cyanotic（低血流、deoxygenation）→ bright red（reactive hyperemia）。回溫後仍持續 ischemic discoloration 提示 secondary disease。p.2614
• Trophic changes 是長時間發作的徵象，也指向 secondary disease；其他可能有 atrophy、dystrophic nail changes、手指背側 alopecia。p.2614
• True sclerodactyly 要高度懷疑 SSc；長期 RP 反覆缺血可能出現 digital tapering，臨床上不易與 sclerodactyly 區分。p.2614
• Ulcerations 可能極度疼痛、夜間加劇，好發於 finger pulp 與 nail unit；癒合慢，留下特徵性小 pitted scars；可能感染，甚至造成 digital osteomyelitis；gangrene 與 autoamputation 罕見但可發生。p.2614
• Puffy hands、sclerodactyly、mat telangiectasias 或 calcinosis 指向可能的 SSc；purpura 提示 blood dyscrasia，jaundice 提示 viral hepatitis。p.2614

Nailfold capillaries（甲摺微血管）

• 以 microscopy（或 handheld dermoscopy）檢查 proximal nailfold capillaries 是評估 RP 病人的 critical part105-43 113-10。p.2614
• 一項前瞻追蹤 586 位 RP 病人的單一機構研究：基線 abnormal nailfold capillary pattern（capillary enlargement 和／或 capillary loss）在 15-year 追蹤中預測 151（25.8%） 人發展為 SSc113-10。p.2614
• 合併 SSc-specific autoantibody 時，異常微血管代表進展為 SSc 的風險增加 60-fold；作者結論：microvascular damage 是進展為 SSc 的 independent predictor113-10。p.2614

Other findings（其他檢查）

• 評估 peripheral pulses、雙臂血壓。p.2614
• Allen test：同時壓迫 radial 與 ulnar arteries、病人握拳使手掌變白，再依序放開，看顏色恢復速度。Abnormal filling 表示 microcirculation 結構性病變，懷疑 secondary RP 或 thrombus；positive Allen test 應以 Doppler study 或 angiogram 等更確定的檢查確認105-43。p.2614
• Adson maneuver：評估 thoracic outlet syndrome 造成的血管阻塞（頸肩誇大動作時 radial pulse 減弱）。p.2614
• Neurologic examination（sympathetic hyperactivity、abnormal reflexes、肌無力或萎縮）可協助找出潛在神經疾病。p.2614–2615

4. Associations & Causes of Secondary RP（相關疾病與續發病因）

Progression of primary RP（原發轉續發）

• Primary RP 在發病第一個十年內進展為 secondary form（最常是 SSc 或 SLE 等 connective tissue disease）的比例 as high as 15%。p.2615
• 預測進展的特徵：nailfold capillary abnormalities、hand edema（puffy hands）、positive Allen's test、antinuclear antibodies110-35 113-10。p.2615

Connective tissue diseases（結締組織疾病）

• Connective tissue diseases 是 secondary RP 最常見的病因。p.2615
• SSc 病人 80%–90% 有 RP 症狀；RP 是大約 one-third SSc 病人的 presenting sign，且可能多年是唯一表現111-39。p.2615
• SLE、autoimmune myositis、systemic vasculitis：最多 a third 發生 RP。p.2615
• Rheumatoid arthritis：病人常抱怨手冷伴 mottled skin，但 RP 發生率似乎與一般人口相同。p.2615
• Connective tissue disease 病人的 arteriograms 常見 digital artery 阻塞，有時也有 ulnar 或 radial artery 阻塞。p.2615

Ch63（SSc）相關考點：RP 出現在超過 90% 的 SSc 病人111-39p.1089（ch63）；cardiopulmonary involvement 最常表現為 fibrosis 與 PAH111-39p.1090（ch63）；anti-centromere 頻率 20–30%，HLA-DRB1、HLA-DQB1，臨床與 limited skin sclerosis、severe gut disease、isolated PAH、calcinosis 相關111-39Table 63-3，p.1090（ch63）；limited 與 diffuse SSc 最常見的內臟侵犯是 GI（>60%）111-39p.1091（ch63）。

Neurologic disorders（神經疾病）

• 任何造成肢體使用障礙的神經疾病都可能伴隨 sympathetic disturbances 與 RP；reflex sympathetic dystrophy 的 thermoregulatory changes 可模擬 RP。p.2615
• Carpal tunnel syndrome 不常併發 RP；若發生，分布符合 median nerve（first、index、middle fingers）。p.2615
• Thoracic outlet 的 neurovascular compression（cervical ribs、scalene muscles、頸椎或鎖骨骨缺損、shoulder compression syndromes）也可能造成 RP。p.2615

Occupational factors（職業）

• Vibratory tools（air hammers、chainsaws、rivet guns）；長時間冷暴露（butchers、ice cream workers、fish packers）。RP 盛行率似乎與工具振動程度、使用時間、冷暴露時間相關。p.2616
• Polymer industry 的 vinyl chloride manufacturing 也增加風險。p.2616

Table 145-1，p.2615。

Medications & toxins（藥物與毒物，Table 145-2）

• 機轉可能是 peripheral vasoconstriction、endothelial injury、neurotoxicity 或局部 blood viscosity 增加。p.2616
• β-adrenergic blockers 是 iatrogenic RP 最常見的原因；可能是 unopposed peripheral vasoconstriction；部分藥物（e.g. propranolol）傾向較高。p.2616
• 其他 vasoconstrictive 機轉：clonidine、ergot alkaloids、dopaminergic agonists、methylphenidate 與 dextroamphetamine、cyclosporine、sympathomimetics（pseudoephedrine、phenylephrine）、cocaine。p.2616
• Chemotherapy（尤其 bleomycin、cisplatin、vinblastine）可能經 endothelial dysfunction；風險似乎與 cumulative dose 相當，但也有單次注射 bleomycin 治療 common warts 後發生 RP 的報告，支持部分病例可能是 idiosyncratic reactions。p.2616
• Interferon-α 與 β 都可能造成嚴重 RP，部分甚至需截肢；機轉可能包括 direct vasospasm、viscosity 增加、immune complex deposition、thrombi。p.2616
• Sulfasalazine、propofol、amphotericin B、tyrosine kinase inhibitors 也有報告。p.2616
• 停藥通常可逆轉，但有時血管變化為永久性；原本就有 RP 的人，許多這些藥物可能加重症狀。p.2616

Table 145-2（p.2615）：β-adrenergic blockers、ergotamines、oral contraceptives、methysergide、bleomycin、vinblastine、clonidine、bromocriptine、cyclosporine、amphetamines、interferon-α 與 interferon-β、imatinib。

5. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

機轉未完全了解，似乎是 vasculature、nervous system 與 circulating cytokines 的複雜交互作用。p.2616

6. Diagnosis（診斷）

Primary RP criteria（原發性診斷條件）

Table 145-3，p.2617。

• Expert consensus（3-step algorithm）：手指有 unusual cold sensitivity；發作時至少 biphasic color changes（white 與 blue）；並具備以下至少 3 項：p.2617
  • Cold 以外的誘發因素（e.g. emotional stress）
  • Involvement of both hands, even if asymmetric110-35
  • 發作伴隨 numbness 或 paresthesias
  • Color changes with a well-demarcated border between affected and unaffected skin（與正常皮膚分界明顯）110-35
  • 照片強烈支持 RP
  • 其他部位發作（nose、ears、feet、nipples）
  • Triphasic color changes（white, blue, red）110-35

Secondary RP（續發性）

• 除典型症狀外，需同時找到已知會造成 RP 的 systemic disorder、medication 或 toxin exposure。p.2617
• 較可能是 secondary RP 的情境：onset age ≥30 years；發作 intense、painful、asymmetric 或伴 ischemic skin lesions；connective tissue disease 徵象（arthritis、abnormal lung function）；specific autoantibodies；nailfold microscopy 的 microvascular disease，尤其 capillary dropout 與 giant capillary loops105-43。p.2617

Laboratory studies（檢驗）

• 所有 RP 病人都應檢查 CBC、ESR、urinalysis、ANA113-10。p.2617
• ANA 異常者，加驗 specific nuclear antigens 抗體（e.g. centromere、topoisomerase）有助辨識 SSc 等疾病；沒有 antigen specificity 的 positive ANA，合併 connective tissue disorder 的風險低於 antigen-specific autoantibodies113-10。p.2617
• 依病史與理學檢查可能加做：comprehensive chemistry panel、thyroid function、C3／C4、SPEP 與 immunofixation、rheumatoid factor、cryoglobulins；chest radiograph 可能發現 cervical rib（thoracic outlet）。p.2617
• 懷疑 proximal large vessel disease（e.g. unilateral RP、周邊脈搏難觸及）時需 arterial Doppler；異常需進一步影像和／或轉介 vascular specialist105-43。p.2617

7. Special Testing（特殊檢查）

• Nailfold capillaroscopy 是預測進展為 SSc 的 helpful adjunctive tool105-43 113-10。p.2618
• 正常 nailfold（大小一致、間距規則的 capillaries）令人安心，見於多數 primary RP105-43 110-35。p.2618
• Giant capillaries（capillary dilation）伴 focal hemorrhage 與 avascular areas（capillary dropout）對 SSc highly specific，並可預測轉變為 SSc105-43 113-10。p.2618
• SSc-associated RP 連續追蹤：nailfold capillary loops 總數逐步減少；end-stage（雜亂排列的 telangiectasia、幾乎完全喪失 capillaries）與 advanced sclerodactyly 相關；primary RP 沒有這些動態變化。p.2618
• Thermography（distal–dorsal difference）可能區分 primary RP 與 SSc，參數似乎能可靠預測是否有 structural vascular defect；但仍待進一步驗證，且受 cost 與 availability 限制105-43 113-10。p.2618
• Laser Doppler imaging、plethysmography、finger systolic pressure measurements：撰寫時尚未常規用於臨床105-43，未來可能成為非侵入性輔助診斷。p.2618

Fig. 145-3（p.2618）：normal nailfold 對比 SSc 的 dilated capillaries、capillary tortuosity with dropout、telangiectatic pattern。

8. McKee Supplement（McKee 病理補充）

• SSc：血管變化常見，包括 peripheral gangrene、digital autoamputation、Raynaud phenomenon；RP 在 limited 與 diffuse 型都很常見，常被教成「有 RP 就先假設是 SSc，直到證明不是」。Limited cutaneous SSc 中，很大比例病人的 RP 可能比皮膚病灶早出現許多年。McKee p.797–798
• SSc 有用的診斷特徵：許多 nail fold capillaries 消失、其餘擴張；nail fold capillaroscopy 異常與 diffuse form、皮膚侵犯嚴重度、受侵犯器官系統數目及 anti-Scl-70 相關。McKee p.798
• CREST syndrome：RP（單獨或合併 puffy fingers）是遠比其他常見的初始表現。McKee p.798
• 2013 SSc classification criteria 中，abnormal nail fold capillaries 計 2 分，Raynaud phenomenon 計 3 分。McKee p.801
• Vinyl chloride polymerization 工人可能出現 RP、acral osteolysis、手臂／手／臉／軀幹 dermal thickening，以及肺與肝纖維化；nail fold capillaries 異常與 SSc 類似。McKee p.801
• 鑑別診斷 perniosis 的組織學：papillary dermal edema 明顯、superficial perivascular mononuclear infiltrate；血管壁特徵性顯著水腫，常有 fibrin deposition。McKee p.363

9. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 145-4，p.2618；內文 p.2618–2619。

10. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• 病程主要取決於 primary 或 secondary。Primary RP 絕大多數 indolent，通常單靠 behavioral modifications 即可控制；digital ulceration、soft-tissue atrophy、bone loss 在 primary RP 罕見。p.2619
• Secondary RP 預後較保留：反覆長時間缺血 → skin breakdown、soft-tissue injury、ulceration，偶爾 autoamputation；未適當治療者較常見；可能併發 digital pulp cellulitis（felon）與 osteomyelitis。p.2619
• Raynaud crisis：快速進展、急性且可能災難性的組織缺血，屬 medical emergency；不處理會 digital infarction，可能失去手指。徵兆：極度疼痛、手指持續白藍色且無法回溫。易感性最高者為 SSc 合併 macrovascular disease 與 positive anti-centromere antibodies。p.2619
• 一項研究 SSc 病人 RP activity 的研究（校正嚴重肺與 GI 疾病後）：RP 與 digital ulcers 的疼痛、失能與嚴重度分數高於呼吸與腸道症狀；該研究族群也有高程度的憂鬱情緒與 RP 發作相關焦慮。p.2619–2620
• Digital ulcers 是不良預後徵象，伴隨較高的失能、疼痛與手功能受限。p.2620
• Raynaud Condition Score（RCS）：結合客觀指標（每日發作次數、每次時間）與主觀嚴重度（VAS 0–100 或 11-point Likert scale，平均 1 或 2 週）；主要用於臨床試驗。Minimally important difference 為 14–15-point 改善，Patient Acceptable Symptom State 為 ≤34 points（VAS 0–100）。p.2620

11. Management（治療）

目標是減少發作的頻率、嚴重度、持續時間，並處理缺血併發症；有 secondary cause 時治療潛在疾病可能改善 RP；懷疑藥物或職業暴露時需停藥或脫離環境。p.2620

Behavioral modification（行為調整，Table 145-5）

• Mild RP 通常可靠生活調整：穿著保暖、多層衣物；室內溫度設定較高；冬季減少外出；hand／foot warmers；及早辨識並終止發作。p.2620
• 維持 core temperature（戴帽、軀幹加衣）：避免核心溫度下降引起的反射性 peripheral vasoconstriction。p.2620
• 戒菸並避免二手菸（nicotine 造成皮膚血管收縮）；caffeine 阻斷 adenosine receptors 增強 vasoconstriction，對 caffeine-sensitive 病人應考慮限制；stress modification、relaxation、biofeedback，焦慮誘發者 anxiolytics 可能有益。p.2620

Vasodilators（血管擴張劑）

• Calcium channel blockers（CCBs） 是 primary 與 SSc-associated RP 行為調整無效時的 preferred first-line therapy109-31。Dihydropyridine 類（nifedipine、amlodipine、nicardipine、felodipine）cardioselective 最低，似乎在減少發作頻率與嚴重度上最有效。p.2620
• Diltiazem（nondihydropyridine）也可減少 primary 與 secondary RP 的發作。評估 CCBs 作為 RP primary intervention 的 meta-analysis（18 trials）：每週平均減少 2.8–5 次發作、症狀嚴重度減少 33%。p.2621
• 副作用最多 15%（headache、flushing、hypotension、lower-extremity edema）；SSc 合併 esophageal dysmotility 者可能加重 GERD。低劑量開始逐步加量最有效；once-daily sustained-release 較佳，夜間給藥耐受性較好。p.2621
• Nitric oxide 途徑：topical nitrates 在 connective tissue disease–associated RP 的 RCT 減輕症狀並縮短 digital ulcer 癒合時間；L-arginine、sodium nitroprusside 也有效，但給藥困難（nitroprusside 需 IV）與取得受限使其未常規使用。p.2621
• PDE inhibitors（CCB-refractory RP）：tadalafil RCT 改善發作頻率與時間、RCS、digital ulcer healing time、預防 digital ulcers 等；sildenafil 結果類似。通常耐受良好，偶有 headache、dyspepsia、dizziness，罕見 visual disturbances。不是每個 secondary RP 試驗都有效（歸因於 power 不足），近期 meta-analysis 支持其對 secondary RP 的療效。p.2621
• Iloprost（prostacyclin analog，研究最多）：IV 減少 SSc-associated RP 發作嚴重度與次數、加速 digital ulcer 癒合；每 6 週輸注的試驗中改善 modified Rodnan skin score 與 DLCO，作者認為可能是 disease-modifying agent。Oral iloprost 在較大型多中心研究未能重現 → IV（非 oral）iloprost 建議用於 SSc 的 refractory RP。p.2621–2622

Inhibitors of vasoconstriction（抑制血管收縮）

• ACE inhibitors（enalapril、quinapril）結果不一；losartan 在 12 週平行試驗反應優於 nifedipine，支持 angiotensin receptor blocker 優於 ACEI（兩者皆有效）；scleroderma renal crisis 時 ACEI 可能較適合。p.2622
• SSRI fluoxetine：一項 RCT 在 6 週內終止發作與降低嚴重度優於 nifedipine；可能是 CCB 反應不佳者的合理選擇，對焦慮或情緒誘發者可能特別適合。p.2622
• Bosentan（oral endothelin receptor antagonist）對 SSc-associated RP 有效；在兩個 SSc-associated digital ulcers 族群中縮短 ulcer healing time，並預防新潰瘍形成109-31。Transaminase 劑量相關上升最多 10%，罕見 cirrhosis 與 fulminant liver failure；謹慎選擇下可能是 refractory digital ulcers 不可或缺的選項。p.2622
• Prazosin（α1-adrenoceptor inhibitor）：Cochrane review 有 2 個 RCT 的 high-quality evidence 支持 SSc-associated RP；postural hypotension、drowsiness、fatigue 常見但輕微，夜間給藥可避免。一項 Phase II RCT 中，新型 high-potency α2-adrenoceptor antagonist 在 cold challenge test 恢復方面未優於 placebo；原因不明，似乎選擇性阻斷 α1（而非 α2）是有效策略。p.2622
• Rho kinase inhibitor fasudil 在 SSc-associated RP 的 RCT 未顯示效益。p.2622

Other medications（其他藥物）

• Aspirin 與其他 antiplatelets 常規使用但證據缺乏；偶爾 aspirin 可能使 RP 惡化（減少 vasodilatory prostaglandins）。p.2623
• Pentoxifylline：在特定情境較適合，例如 cryoprecipitable disorders、Waldenström macroglobulinemia，或低血壓無法耐受 CCB 者；也可加在原有處方上。p.2623
• Anticoagulants／thrombolytics 在 embolus 或 vasoocclusive event 最有用；Raynaud crisis 急性期可能需要 heparin；warfarin 不常規建議（例外：thrombotic diathesis，或 SSc 用來治療 calcinosis cutis）。p.2623
• Antioxidants：IV N-acetylcysteine 在 20 位 SSc 病人減少發作頻率、嚴重度與 digital ulcers 數目；早期使用效益可能最大。Complementary and alternative medicines 目前無明確效益。p.2623

Table 145-6，p.2621（已對照原頁圖片）。Fig. 145-4（p.2625）的劑量寫法與表格略有不同：nifedipine 30–90 mg extended-release every evening、bosentan 62.5 mg twice daily × 4 weeks 再增至 125 mg twice daily、prazosin 1–5 mg daily；iloprost 0.5–2 ng/kg/min 輸注 8 小時 × 連續 5 天，之後每 6 週輸注（p.2624 內文 Raynaud crisis 則寫數小時、連續 3 天）。

Procedural interventions（處置）

• Botulinum neurotoxin（BoNT）：11 位 connective tissue disease 相關、藥物難治 RP 的前瞻研究，每人疼痛都有臨床意義改善，9/11 發作減少，9 人原本不癒合的潰瘍癒合；最早 24 小時見效，48 小時內全部止痛。併發症（dysesthesia、transient hand weakness）比例可接受地低；效果通常持續數月，部分報告最多一年。p.2623
• BoNT 技術：在 metacarpophalangeal flexion crease 每處注射 5–10 units onabotulinumtoxinA，朝近端 neurovascular plexus；每手約 40–100 units，多數不需打拇指。機轉包括阻斷 acetylcholine 釋放使血管平滑肌麻痺、阻斷 α2-adrenoceptor recruitment、降低 C-fiber nociceptor density。p.2623
• Sympathectomy：最常施行的手術；thoracocervical 與 digital 兩種途徑效益似乎相當。一篇 review 彙整：thoracic sympathectomy 短期改善 primary 92%、secondary 89%；難治 digital ulcers 癒合 98% 受益；長期改善 secondary 89% 高於 primary 58%。併發症不少見（hyperhidrosis、Horner syndrome、持續 neuropathic pain）；失敗者通常 6 個月後復發。p.2624
• Localized digital sympathectomy（剝除 palmar arch／digital arteries 的 adventitia）：效果似乎與 thoracocervical 相當，僅專門中心可做；嚴重併發症非常少。p.2624
• Surgical debridement／amputation（gangrene、osteomyelitis）；vascular reconstruction 很少需要，用於 proximal artery occlusion（多見於 severe SSc、advanced atherosclerosis、chronic thromboembolic disease）。p.2624

Ulcer care（潰瘍照護）

• Digital ulcers 可能極痛，常需數週到數月癒合；疼痛可能誘發 vasospasm，有時需 opioids。p.2624
• 每天兩次泡溫的 antiseptic solution，乾後塗 plain petrolatum 並 occlusive dressing；全程使用最大耐受藥物治療；只有局部傷口照護而不改善血流，潰瘍不太可能癒合。p.2624
• 感染常見，培養通常為 Staphylococcus species：cephalosporins；MRSA 用 trimethoprim-sulfamethoxazole、clindamycin 或 tetracycline，通常有效；應依當地 antibiogram 選藥。p.2624

Critical ischemia（Raynaud crisis）

• 總是需要緊急處置：住院與 IV prostaglandin therapy；iloprost 0.5–2 ng/kg continuous infusion，數小時、連續 3 天。Intraarterial phentolamine 也有成功使用，但需急性照護環境監測血行動力學。p.2624
• 需排除 medium-vessel vasculitis、thromboembolism、severe atherosclerotic disease 等可模擬 Raynaud crisis 但處置不同的疾病。p.2624–2625
• 積極治療仍有缺血時可考慮 heparin；lidocaine 或 bupivacaine digital block 可止痛並作為 chemical sympathectomy；無反應者可考慮手術救援。p.2625

Treatment algorithm（Fig. 145-4）

1. Behavioral modification（layered clothing、smoking cessation、limiting caffeine）。
2. 無反應 → nifedipine 30–90 mg extended-release every evening；有反應則調到最低劑量，考慮溫暖季節停藥。
3. 反應不足 → 加 sildenafil、pentoxifylline 和／或 fluoxetine；不耐受 → 停 nifedipine 改用上述藥物。
4. 加藥後仍不足 → BoNT injections（40–100 units per hand，有效則每 3–6 個月重複）；加藥不耐受或換藥後反應不足 → losartan 或 prazosin，再接 BoNT → topical nitrate 或 L-arginine → 謹慎選擇病人試用 bosentan。
5. Recalcitrant digital ulcers 或 Raynaud crisis → IV iloprost。

Fig. 145-4，p.2625（已對照原頁圖片）。