Ch.173 Lymphogranuloma Venereum 性病性淋巴肉芽腫

1. Definition & Etiology（定義與病原）

• Lymphogranuloma venereum（LGV）是由 Chlamydia trachomatis 的 L serovars（L1、L2、L3）引起的 sexually transmitted infection101-26。p.3193
• 別名：tropical or climatic bubo、lymphopathia venerea、Nicolas-Favre disease。p.3193
• 近年 outbreaks 多數由 L2 serovar 的變異株 L2b 引起，提示這些 outbreaks 最可能（most likely）反映對緩慢演變的 endemic 認識增加；法國自 2013 年起 L2b 減少、L2 增加；L2c 的病例報告提示病程可能較兇猛（severe proctitis）。p.3193–3194
• McKee：C. trachomatis 依 outer membrane protein 分為 15 個 prototypic serovars，只有 L1–L3 與 LGV 相關，其中 L2 造成大多數病例。McKee p.510

Chlamydiae 與 serovars

• Obligate intracellular bacteria，有兩種型態：small、metabolically inactive、具感染力的 elementary body；larger、metabolically active、不具感染力的 reticulate body。p.3194

p.3194

• Pathogenesis：接種到黏膜後，病原在 macrophages 內複製，經 draining lymph nodes 造成 lymphadenitis。p.3194

2. Epidemiology（流行病學）

• 已開發國家罕見；endemic 於 East and West Africa、India、Southeast Asia、South and Central America 及部分 Caribbean Islands；在非洲與印度部分地區佔 genital ulcer diseases 的 7%–19%。p.3193
• Peak incidence：性活躍的 15–40 歲、都市地區、社經地位較低者。
• 男性出現臨床感染的機會是女性的 6 倍。
• 已開發國家病例通常限於從 endemic 地區返國的 travelers 或 military personnel。
• 自 2003 年起，歐洲、澳洲、北美出現 outbreaks，特別是以 proctitis 型態出現於 HIV-positive MSM。2013 年向 ECDC 通報超過 1000 例，約 50% 來自英國；美國全國通報在 1995 年停止，真實發生率未知。p.3193
• Transmission：直接接觸感染性分泌物，通常經任何型式的無保護性交（oral、vaginal、anal）；transmission efficiency 未知。Asymptomatic rectal 及／或 penile、oral infection 可能是持續傳播的來源；fisting 與 sex-toy sharing 可能是其他傳播途徑（一項研究中 fisting 是主要 predisposing factor）。p.3193
• Underdiagnosis：常規檢驗無法區分 LGV serovars，許多病例被誤診為一般 chlamydial urogenital infection；另有 asymptomatic carrier state，女性尤其可能在 cervical epithelium 帶有無症狀持續感染而成為 reservoir。p.3193
• 英國大型研究：只有 6% MSM 為 asymptomatic carriers，直腸與尿道的 LGV 多數有症狀；另一較新研究則報告 asymptomatic rectal infection prevalence 19%。男性的感染力通常在 primary mucosal lesion 癒合後停止。p.3193
• 近期 outbreaks 偵測到的病例多為 receptive anal sex 的男性，提示許多 insertive 者可能被誤診或未診斷。LGV 的「再興」可能只是反映 awareness 增加，而非 incidence 增加。p.3193

3. Clinical Findings（臨床表現：三期）

表現多變（protean），取決於性別、感染途徑與分期。任何一期都可能出現 nonspecific cutaneous lesions：erythema nodosum、erythema multiforme、urticaria、scarlatiniform exanthema。p.3194

Primary stage（第一期）

• 感染後 3–30 days，於接種處出現 5–8 mm 的 painless erythematous papule(s) 或 small herpetiform ulcers；painful ulcerations 與 nonspecific urethritis 較少見112-03 114-02。p.3194
• 因此 initial lesions 可能（may）可藉「病灶不痛」與較常見的 herpetic lesions 區分。
• 位置：男性通常在 coronal sulcus、prepuce 或 glans penis；女性在 posterior wall of vagina、vulva，偶爾 cervix；接種也可能在 rectum、lip 或 pharynx。
• Primary lesion 為 transient，常在數天內癒合，可能不被注意112-03 114-02。p.3194
• McKee：primary lesion 於接觸後 3–30 days 出現，為小、短暫、常無症狀的 papulovesicle 或 ulcer（penis、scrotum、rectum、vulva（最常見於 fourchette）、vagina、cervix）；手指與舌頭也有報告；罕見以 psoas abscess 表現；cat scratch disease 可能在臨床上類似 LGV。McKee p.510

Secondary stage（第二期）

• Primary lesion 出現數週後，發生明顯 lymph node involvement 與 hematogenous dissemination：fever、myalgia、食慾下降、vomiting。p.3194
• Bubo：painful inflammation of lymph node，特徵為單側腫大、化膿、膿瘍，也是 firm and tender immovable mass112-03。p.3194
• Photosensitivity 可能出現於最多 35% 病人，常在 bubo 形成後 1–2 months。p.3194
• 較少見者可能出現 meningoencephalitis、hepatosplenomegaly、arthralgia、iritis。
• Lymphadenitis episodes 常在 8–12 weeks 內自行緩解。依傳染途徑分兩大 syndrome（下表）。p.3194

p.3195

• Groove sign：inguinal ligament 兩側的淋巴結腫大，為 LGV 的 pathognomonic sign，但只見於 10%–20% 病例，且很少是雙側。p.3195
• 女性 inguinal lymphadenitis 不常見，因 vagina 與 cervix 引流到 deep pelvic／retroperitoneal lymph nodes；侵犯時可有平躺加劇的下腹／背痛與 pelvic adhesions。女性直腸擴散的主要來源是 lower two-thirds of vagina 的內部淋巴引流。p.3195
• 西歐一次 outbreak 中 96% MSM 病人有 proctitis 的症狀與徵象。LGV proctitis 在臨床與病理上都類似 chronic inflammatory bowel disease，可能沒有典型的 adenopathy。p.3195
• MSM 在 LGV proctitis 後的 reactive arthritis 近年有數例報告。雖然多見於 HIV-positive MSM，LGV 在這波 outbreak 中並未表現為 opportunistic infection，HIV 陽性與陰性者臨床表現沒有差異。p.3195
• McKee：第二期 lymphadenopathy 嚴重，initially painless and hard，之後 buboes 變軟並流出 viscous pus；周圍組織發炎使淋巴結 matted together；erythema nodosum、light-sensitive eruptions、erythema multiforme 可能併發，女性較常見。McKee p.510

Tertiary stage（第三期）

• 較常見於未治療 anorectal syndrome 的女性，同性戀男性也可見（因受侵犯淋巴管的位置）。p.3195
• 包括 rectal strictures（最常見）與 abscesses、perineal sinuses、rectovaginal fistulae（造成 “watering can perineum”）、“lymphorrhoids”（perianal 淋巴組織增生）。
• Esthiomene（希臘文 “eating away”）：罕見，外生殖器的 primary infection（多為女性），造成進行性 lymphangitis 與生殖器破壞。
• 女性 deep pelvic nodes 破裂可能造成 infertility 與 “frozen pelvis”。
• Genital syndrome 的晚期後遺症較少見：urethral strictures、genital elephantiasis 合併 ulcers 與 fistulas（4%）；也可能出現 penile deformities，例如 saxophone penis。p.3195–3196
• McKee：deep iliac 與 perirectal nodes 受侵犯可併發 rectal stricture（距肛門 5–10 cm），伴 periproctitis、proctocolitis，有時形成 fistula；rectal carcinoma 是偶發的晚期併發症；兩性都可發生 genital lymphedema 甚至 elephantiasis。McKee p.510

Other unusual manifestations（其他少見表現）

• Extragenital-anal inoculation 罕見。Oropharyngeal infection 可能起初表現為唇上 pinhead-sized vesicles，之後 cervical lymphadenopathy 伴全身症狀，極似 lymphoma；tonsillitis、supraclavicular 與 mediastinal lymphadenopathy、pericarditis 罕見。p.3196
• Ocular autoinoculation 可能造成 conjunctivitis 伴 marginal corneal perforation，常有 preauricular lymphadenopathy。
• McKee：systemic lesions 罕見，包括 cardiac、pulmonary involvement、keratoconjunctivitis、episcleritis、uveitis、papilledema、retinal hemorrhages、meningitis、hepatitis。McKee p.510

4. Laboratory Tests & Diagnosis（檢驗與診斷）

• 有感染的性伴侶、genital ulcer、perianal fistula 或 bubo 的病人都應懷疑 LGV；臨床診斷準確度據報告可低至 20%。p.3196
• 實務上，lymph node aspirate 檢驗陽性即視為 LGV 的診斷；primary genital 或 anorectal lesion 陽性則需進一步 specific testing 排除一般 chlamydial infection。p.3196

Specific tests（LGV 特異檢驗）

• 確診需鑑定 genotype L1、L2 或 L3；分型重要，因為 LGV 的建議治療療程比 non-LGV 長。p.3196
• NAAT（如 PCR）可用於所有檢體，是近年 outbreaks 的 diagnostic method of choice；數種（several）現有市售 NAAT 可 sensitive、specific 地偵測 C. trachomatis，但不提供 genotype，需另外分析。
• 分型方法：genotype-specific PCR、multiplex-nested PCR、omp1 基因的 RFLP 或 sequence analysis；以 pmpH 或 omp1 為標的的 real-time PCR 可區分 LGV 與 non-LGV。
• 這些 assays 都是 commercially unavailable 的 in-house developments，未經 FDA 核准；經 CLIA 等品質評估後可使用。p.3196

Nonspecific chlamydial tests（非特異檢驗）

p.3196；complement fixation test 是最常用的檢驗。

• Microimmunofluorescence test（L-type serovar）較 sensitive 與 specific，但較不易取得；目前尚未找到 LGV-specific serologic marker。p.3196
• 可對 bubo 材料或 genital swab 抹片做 direct fluorescence microscopy（conjugated monoclonal antibody）。
• Serology sensitive 但 nonspecific（與其他 chlamydial infections cross-reactivity），且無法區分現在或過去感染。p.3196–3197
• Frei test：最早的診斷方法，為評估對 chlamydial antigens delayed hypersensitivity 的 intradermal skin test；因 sensitivity 低、specificity 有限（與 serovars D–K cross-reaction），已不再使用。p.3197
• 其他非特異發現：mild leukocytosis、false-positive VDRL、cryoprecipitates、rheumatoid factor、IgA 與 IgG 升高。p.3197

Diagnostic procedures（診斷程序）

• Anorectal syndrome 的 proctoscopy：多發、分散、不規則的 superficial ulcerations 與 friable granulation tissue，通常侷限於 anorectal canal 遠端 10 cm。p.3197
• PCR-based assays 因 sensitivity 較高而優於 culture。適合檢體：anorectal swabs、可疑上皮病灶的 genital swabs、bubo aspirates；European guideline 建議 proctoscopy 下取 anorectal swab，blind swab 也可接受。
• 市售 C. trachomatis NAAT 未核准用於 anorectal 檢體，但多項研究顯示 NAAT 檢測此類檢體優於其他直接偵測法。
• C. trachomatis 陽性時，需第二個 assay 鑑定 LGV genotype（或單一 assay 同時偵測並區分）。
• 無上皮病灶且取不到 lymph node aspirate 時可用 serology：高 complement fixation titer 或 anti-C. trachomatis IgA 支持診斷，但不是確證；serology 的 negative predictive value 高，抗體陰性大致可排除 LGV。p.3197
• McKee：目前的 diagnostic standard 是 nucleic acid amplification testing；PCR 也可用來確診。McKee p.510

5. Histopathology（病理）

• Primary lesions：nonspecific ulceration 伴 granulation tissue 與 endothelial swelling；Giemsa stain 很少看到病原。p.3197
• Lymph node：suppurative granulomatous inflammation；necrotic foci 可能擴大成 stellate abscesses，再可能融合成 discharging sinuses。
• 這些變化不具特異性，也可見於 chancroid、cat-scratch disease、tularemia 與某些 deep fungal infections。
• LGV proctocolitis 的病理類似 Crohn disease：crypt distortion、submucosal fibrosis、follicular inflammation，偶有 granuloma；也類似 syphilitic proctocolitis。p.3197

McKee 補充

• Chlamydiae 為 nonmobile、coccoid 的 obligate intracellular parasites，在 host macrophage cytoplasm 的 membrane-bound vacuoles 內增殖。McKee p.510
• 染色：H&E 呈淡藍色；Brown-Hopps tissue Gram stain 為 Gram-negative；Warthin-Starry silver impregnation 呈黑色。
• 少數能看到的 primary lesion：潰瘍底部為強烈發炎的 fibrous granulation tissue，有 plasma cells 與 microabscesses。
• Lymphadenitis 的特徵：stellate central necrosis with neutrophils，周圍為 palisaded granulomatous reaction，偶有 giant cells；中央壞死逐漸吸收被 fibrosis 取代，造成遠端 lymphedema；淋巴管通常（typically）發炎，可能見到 granulomata。McKee p.510
• McKee Table 24.1 將 LGV 列為 squamous cell carcinoma 病因中的 chronic infection 之一（與 lupus vulgaris、leprosy、cutaneous syphilis、granuloma inguinale 並列）。McKee p.1202

6. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 173-1，p.3197。

• 與 LGV primary stage 相比，chancroid 潰瘍通常較大且較痛；donovanosis（granuloma inguinale）潰瘍有大量易碎 granulation tissue，且沒有 associated lymphadenitis。p.3197
• Acute genital syndrome 可能難與 chancroid 區分；但含少量或沒有膿的 buboes 較可能是 LGV。
• HIV-positive MSM 出現類似 Crohn disease 或 malignancy 的表現時，即使沒有 pathognomonic findings 也要懷疑 LGV proctitis；兩者 proctoscopic findings 相似，但 Crohn disease 位置較近端（more proximally localized）。p.3197
• 荷蘭、英國、澳洲的研究顯示，有 rectal chlamydial infection 且有 proctitis 徵象或症狀（signs or symptoms）者中 7%–23% 為 LGV。p.3198

Genital ulcer + lymph node：疼痛比較（跨章整理）

7. Complications & Prognosis（併發症與預後）

• 除了第三期的併發症外，LGV 的潰瘍性質可能促進 bloodborne pathogens（如 HIV、hepatitis C）的感染與傳播。p.3198
• 數個病例報告描述 LGV 與 HLA-B27 陽性者的 sexually acquired reactive arthritis 相關。
• Prognosis：早期給予抗生素可治癒（curative），acute anorectal syndrome 的反應比 acute genital syndrome 更顯著。p.3198

8. Treatment（治療）

Table 173-2，p.3198。

• Doxycycline 為 treatment of choice；禁忌時可用 azithromycin 或 erythromycin。p.3198
• 懷孕與哺乳婦女可用 azithromycin 或 erythromycin；doxycycline 在 second and third trimester 應避免（牙齒、骨骼變色風險），但可與 breastfeeding 併用（compatible）。
• LGV serovars 需要比其他較不具侵襲性 serovars 更長的療程，因此對 serovar 有疑慮時建議 3-week 療程。p.3198
• HIV-positive 病人療程可能延長；一般而言應治療到所有症狀與徵象完全消失。
• Surgery 在晚期常需要：buboes 以 lateral aspiration through intact skin（direct incision 有高 fistula 形成風險）、rectal stricture dilation、abscess drainage、rectovaginal fistula repair、genital reconstruction、colostomy。p.3198
• 症狀與徵象完全消失前應避免性行為。

9. Prevention（預防）

• LGV 似乎是（seems to be）快速擴散的全球問題；控制措施包括定期評估高風險族群、衛教、提升社群與臨床醫師認知、增加 specific diagnostic tests 的可及性。p.3198
• 所有性接觸者應追蹤並治療：病人發病前 60 days 內的性接觸者應依暴露部位檢查 urethral、cervical 或 rectal chlamydial infection，並以 Chlamydia regimen 做 presumptive treatment。p.3198–3199
• 無症狀者篩檢的角色仍不清楚，無法建議。作者主張 LGV 應依法強制通報。p.3199
• 為排除再感染，診斷後 3 months 追蹤時應提供 NAAT 複檢（也包括 HIV、syphilis、hepatitis C）。p.3199