Ch.170 Syphilis 梅毒

1. Definition & History（定義與歷史）

• Syphilis 是由 spirochete Treponema pallidum subspecies pallidum 引起的性傳染病101-26 102-12 107-21，成人幾乎只經性行為傳染；最常見、最容易辨認的表現通常在皮膚。p.3145
• 四個臨床階段：Primary（chancre）→ Secondary（典型為皮疹 ± lymphadenopathy、器官侵犯）→ Latent（無症狀，只有血清陽性）→ Tertiary（皮膚、神經或心血管表現）。p.3145
• Neurosyphilis 與 ophthalmic syphilis 可發生在任何階段111-41。p.3145
• 多數類型的建議治療是 benzathine penicillin G，劑量與給藥時程依分期決定；任何梅毒病人都要檢查其他 STI，包括 HIV。p.3145
• 別名：lues、Great Pox、Morbus Gallicus、Great Mimic／Great Imitator、Neapolitan disease；病名來自 Fracastoro 於 1530 年的詩作。p.3145

p.3145–3146。自然史資料主要來自 Oslo study（約 2000 名未治療者，回溯）與 Tuskegee study（399 名黑人男性，1932–1972 前瞻追蹤、刻意不給治療）。

2. Epidemiology（流行病學）

• 美國 primary + secondary syphilis 發生率在 2000–2001 年最低（2.1/100,000），之後持續上升，2014 年 6.3/100,000（1994 年以來最高）。p.3146
• 目前的流行主要由 MSM 推動：2014 年有性伴性別資料的男性病例中 82.9% 是 MSM；MSM 的 P&S syphilis 中 51.2% 同時 HIV 陽性。p.3146–3147
• MSM 病例增加被歸因於多項因素：HIV 治療成功後安全性行為減少、網路找性伴、serosorting、recreational drugs（包括 methamphetamine 與 erectile dysfunction 藥物）使用增加。p.3146
• 新發梅毒感染與感染 HIV 的風險顯著增加相關；所有梅毒病人要驗 HIV，所有 HIV 病人也要驗梅毒。p.3147
• 2013–2014 年 P&S syphilis 男性增加 14.4%、女性 22.7%；congenital syphilis 2012–2014 年增加 38%，黑人約為白人的 10 倍。p.3147
• 好發 20–29 歲；黑人發生率為非西裔白人的 5 倍以上。p.3147
• Ocular syphilis 近年增加（部分永久失明），CDC 於 2015 年發布 clinical advisory，呼籲對任何有梅毒風險的病人提高警覺並仔細篩檢視覺症狀。p.3147
• 全球每年約 12 million 新病例，1 million 次懷孕受梅毒影響。p.3147

3. Natural History & Transmission（自然史與傳染）

Table 170-1，p.3147；tertiary 進展時間見 p.3154。

• 只有 primary 與 secondary 才有傳染性病灶；但 early latent（感染第一年內）可 relapse 成 secondary 而再具傳染性。p.3147
• Infectious lesions（chancre、condyloma lata、mucous patches）可出現在身體任何部位111-41，只是通常在 genital、anal 或 oral 區域。p.3147
• 角化皮膚上的病灶（e.g. secondary syphilis 的 palmoplantar lesions、軀幹 maculopapular rash）通常沒有足夠的 treponemes 而不具傳染性；接觸這類病灶者不需要也不建議預防性治療111-41。p.3147
• Congenital syphilis 的傳染性病灶：rhinitis 分泌物（「snuffles」）與 bullous skin lesions。p.3147
• 非性傳染很少見，發生時通常經：輸血（未篩檢血品）、職業場合（實驗室、醫護）或非職業場合（e.g. tattooing）的意外接種、in utero 暴露；胎兒感染可發生在母親任何階段，但早期遠較可能。p.3147
• Transmission efficiency：預防性治療的 placebo-controlled trials 中 9%、28%、63% 接觸者被感染；contact tracing 研究為 18–88%。已暴露、已感染但尚未出現症狀者稱 incubating syphilis。p.3148
• McKee：由感染伴侶傳染的風險估計可達 60%，取決於暴露次數、性行為方式與對方病灶位置及數目。McKee p.500

4. Primary Syphilis（一期梅毒）

Chancre（硬性下疳）

• Incubation 10–90 days（平均 3 weeks）；dusky red macule → papule → 圓到橢圓形 ulcer。p.3148
• 典型 chancre（Hunterian chancre、ulcus durum／hard ulcer）：直徑數 mm 到 2 cm，邊界清楚、邊緣規則隆起且 indurated（軟骨樣觸感），base 通常 clean，典型為 painless112-03 114-02。p.3148
• 也可能有疼痛；multiple chancres 曾報告見於 32–47%。缺少典型特徵不能排除梅毒（受接種菌量、免疫狀態、同時使用抗生素、impetiginization 影響）。p.3148
• 因無痛，位於看不到的部位（未割包皮的陰莖腹側、anus、vagina、cervix、口腔）時病人可能不自知。p.3148
• 男性好發：glans、coronal sulcus、foreskin。Dory flop sign：chancre 位於 underside（下側）時，翻開包皮會使包皮突然翻轉；有助於區分 chancre 與沒有硬結的 genital ulcer（HSV、chancroid）114-02。p.3148
• 少見表現：giant necrotic chancre；phagedenic chancre（深、鮮紅、壞死、底部軟且有滲出，為免疫抑制下的次發細菌感染）；包皮與龜頭沾黏造成 phimosis；endourethral ulcers；balanitis。p.3148–3149
• 女性好發：cervix、labia majora/minora、fourchette、urethra、perineum；女性的 chancre（尤其陰唇）可能較水腫而非硬結。Edema indurativum：單側陰唇橡膠樣腫脹、表面完整，代表深部 chancre。p.3149
• Extragenital chancre 以 oropharynx 最常見；口腔病灶常較大且可能沒有硬邊。肛交可造成不易發現的 perianal／anal chancre；手指接觸或咬傷（e.g. 乳頭）也可。p.3149
• 自然病程：未治療 3–6 weeks 癒合，治療後 1–2 weeks；通常不留疤（但可能留薄的 atrophic scar）。p.3149
• 罕見合併 HSV 或 Haemophilus ducreyi（chancroid）共同感染。未治療或治療不足而 primary 復發稱 monorecidive syphilis（chancre redux），罕見。p.3149
• CSF 中可找到 treponemes 的比例在 primary 與 secondary 可達 30%；primary 可能與 secondary 甚至 neurosyphilis 的表現重疊。p.3148

Lymphadenopathy（淋巴結）

• 60–70% 在 chancre 出現後 7–10 days 出現 painless regional lymphadenopathy112-03 114-02，genital chancre 尤其明顯；早期多單側，後期變雙側。p.3149

McKee 補充

• Chancre 於暴露後 20–30 days 出現；至少 5% 在生殖器外（最常口腔，口腔 chancre 最常在唇），也可在 tonsils、fingers、eyelids、nipples；陰道與子宮頸病灶可能被忽略。McKee p.500–501
• Indurated、punched-out、painless ulcer，通常合併 painless lymphadenopathy；1–5 weeks 消退不留疤。外陰前庭可見「kissing ulcers」。McKee p.501

5. Secondary Syphilis（二期梅毒）

本質上是 infectious vasculitis：局部或廣泛的 mucocutaneous lesions，常合併 generalized lymphadenopathy103-04，加上組織或血清的實驗室證據。p.3149

Timing（時間）

• Syphilids 通常在 chancre 出現後 3–12 weeks（暴露後最多 6 months）出現。p.3150
• 部分病人 chancre 仍在時就出現 secondary lesions，這種重疊在 HIV 感染者較常見111-41 115-07。p.3150
• 未治療時 secondary 通常在出現後 4–12 weeks 消退；通常不留疤。p.3153

Cutaneous findings（皮膚表現）

• 幾乎所有 secondary 都有皮疹。Erythematous macules（roseola syphilitica）或 maculopapules 對稱分布於軀幹與四肢，佔 40–70%；papular、papulosquamous、lichenoid 較少。p.3150
• Biett collarette：papulosquamous 病灶表面的白色鱗屑環，具特徵性但非 pathognomonic。p.3150
• Generalized syphilids 通常不侵犯臉，但髮際可有 seborrheic dermatitis 樣病灶，呈冠狀排列（Crown of Venus、corona veneris）。p.3150
• 通常不癢，但一項研究中高達 40% 有搔癢。p.3150
• Palms and soles：紅到銅色、邊界清楚的圓形丘疹或斑，有時帶環狀鱗屑，見於近 75%103-04，典型會跨越 palmar creases；足底病灶可被誤認為胼胝（clavi syphilitici），也可延伸到足側與足跟。p.3150
• Alopecia：patchy nonscarring moth-eaten alopecia，較少為 diffuse；可有眉毛外側 1/3 脫落。p.3150
• 口鼻周圍環狀丘疹、斑塊：「nickels and dimes」；陰莖、陰囊也可有丘疹斑塊。p.3150–3151
• 曾報告的 nail changes：fissuring、onycholysis、Beau lines、onychomadesis。p.3153
• 少見型：hyperkeratotic、lichenoid、nodular、follicular、pustular、frambesiform、corymbose eruptions、palmoplantar keratoderma。p.3153圖示另有手臂上的 psoriasiform lesions（Fig. 170-26）。p.3154
• Malignant lues：罕見，結痂或鱗屑的丘疹斑塊，可潰瘍壞死、呈 oyster shell 樣表面（rupioid）；常合併高 nontreponemal titer 與全身症狀。p.3153
• 消退後的色素變化：leukoderma colli syphiliticum（頸部稱「necklace of Venus」），源於 melanogenesis 受抑制；也可能有 dermal atrophy（可能與 elastin 分解有關）。含 cinnabar（汞）的紅色刺青處曾報告沒有 syphilids。p.3153

Mucosal lesions（黏膜病灶，具高度傳染性）

• Mucous patches：舌頭白到黃色糜爛，抹平舌乳頭；舌上融合者稱 plaques fauchée en prairie；可見於口腔其他處、生殖器黏膜，或嘴角呈「split papules」（中央有裂隙）。Mucous patches 充滿 spirochetes，highly infectious。p.3151–3152
• Condyloma lata：濕潤、扁平、邊界清楚、表面浸軟或糜爛的丘疹斑塊，常在女性陰唇皺摺與所有病人的 perianal 區；任何潮濕皺褶都可發生，包括 axillae、趾縫、乳房下、umbilicus、腹部 panniculus111-41；同樣 highly infectious。p.3152
• Mucous patches 與 condyloma lata 曾報告分別見於 8% 與 17% 的 secondary syphilis。p.3152–3153
• 除 mucous patches 與 condyloma lata 外，secondary 的皮膚病灶 treponeme 數量不多，通常不具傳染性。p.3153

Noncutaneous findings（皮膚外表現）

• 可能有全身症狀：sore throat、malaise、headache、weight loss、fever、musculoskeletal aches、pruritus、hoarseness。p.3153
• 器官侵犯報告：pharyngitis/tonsillitis、laryngitis、gastritis、hepatitis、renal disease（membranous glomerulopathy）、periostitis；血液學 lymphopenia、anemia、ESR 上升。p.3153
• Lymphadenopathy 常見，常為雙側對稱103-04。p.3153

McKee 補充

• Secondary 在 chancre 出現後 6–8 weeks 出現（Fitzpatrick 為 3–12 weeks，p.3150）；最多 80% 為逐漸出現的 roseolar macular rash，先頭、臉、頸，之後多形性丘疹；斑 5–10 mm、丘疹 3–10 mm 呈 coppery red。McKee p.501
• 頸部色素減退稱「collar of venus」；黏膜 erosive ulcers 常呈「snail track」；大型肥厚 condylomata 稱 framboiseform syphilids；另有 acneiform、varioliform、罕見 necrotic，以及 EM-like、bullous 等變異。McKee p.501
• Chapel 的 105 例中 42% 有搔癢；lymphadenopathy 為 painless、rubbery，見於 50–85%。McKee p.501
• 罕見的 lues maligna 主要在臉與四肢，可有發燒、眼部侵犯、myalgia、hepatosplenomegaly，曾被描述與 HIV 感染相關。McKee p.501
• 未治療病灶 2–10 weeks 消退；uveitis、retinitis 可在任何階段發生。McKee p.502
• Syphilitic alopecia（McCarthy 1940）：symptomatic（合併其他 secondary 表現）與 essential（無其他表現，屬 latent syphilis 變異；moth-eaten 最常見、多在枕部，另有 diffuse 與 mixed）；secondary 或 latent syphilis 中 alopecia 曾報告發生率 2.9–12.5%，原因不明的落髮應考慮驗梅毒。McKee p.1087–1088

6. Latent Syphilis（潛伏梅毒）

• 沒有臨床表現，只有 seroreactivity；是 diagnosis of exclusion（先排除 primary、secondary、tertiary 與 neurosyphilis）。p.3154
• Early latent：過去 1 year 內感染；late latent：>1 year。區分的兩個理由：early latent 最多 25% 可能 relapse 成 secondary（可能經性行為傳染）；治療不同（early latent 同 primary/secondary，合稱 early syphilis；late 需較長療程）。p.3154
• Early latent 判定（發現陽性前一年內符合其一）：p.3154
  1. Documented seroconversion，或 nontreponemal titer 持續（>2 weeks）上升 ≥4 倍；
  2. 明確的 primary 或 secondary 症狀；
  3. 性伴侶有 documented primary、secondary 或 early latent syphilis；
  4. 唯一可能暴露在過去 12 months 內，且 nontreponemal 與 treponemal test 皆陽性。
• 無法確定感染時間者，一律當作 late latent 處理。Latent 可無限期持續或進展到 tertiary。p.3154

7. Tertiary Syphilis（三期梅毒）

• Late manifestations 現已罕見；歷史上依 Oslo 與 Tuskegee 資料，未治療 latent 約 1/3 進展為 tertiary（通常在 15–40 years 後），2/3 維持 latent。表現可包括：gummas、cardiovascular syphilis；late neurosyphilis 也屬 tertiary。p.3154

Late benign syphilis（皮膚黏膜）

• 對組織中少量 treponemes 的 delayed-type hypersensitivity 反應。p.3155
• Gumma：granulomatous nodular lesion，中央壞死程度不一；80% 的 gummas 侵犯皮膚或黏膜。無壓痛、粉紅到暗紅結節或斑塊，大小從 mm 到數 cm；好發先前外傷處、scalp、forehead、buttocks、presternal、supraclavicular、pretibial。p.3155
• 初期硬，壞死累積後變成 gummy consistency；許多呈幾何形狀；中央癒合時周邊可能長新病灶，形成 scalloped borders；壞死後形成圓柱狀 punched-out ulcer，乾淨的 granulomatous 底部覆蓋黏附的黃白色 slough。淺層者癒合留 atrophic scar，深層留增厚凹陷的疤。p.3155
• Pseudochancre redux：陰莖單一 gumma。p.3155
• 黏膜 gumma 通常侵犯：palate、nasal mucosa、tongue、tonsils、pharynx；可造成 saddle-nose deformity、鼻或上顎穿孔。p.3155–3156
• Gummas 不經適當抗生素不會癒合，治療後反應迅速但留疤。Chronic interstitial glossitis 即使 penicillin 治療後仍可發生，且可能惡性變化（premalignant）。p.3156
• Nodular／noduloulcerative lesions：比 gumma 表淺、較不具破壞性；硬、無痛、暗紅發亮的扁平結節，數 mm 到 2 cm，成群排列，可融合或潰瘍，可像 granuloma annulare。Psoriasiform plaques 多在手臂、背、臉。p.3156

Noncutaneous（皮膚外）

• Gummas 可侵犯幾乎任何器官，尤其 bones，也見於 liver、heart、brain、stomach、上呼吸道。p.3156
• Cardiovascular syphilis 過去影響 10–40%，被認為是多數梅毒死亡的原因：syphilitic aortitis → 未治療者 10% 有 aortic regurgitation；另有 coronary ostial stenosis、saccular aneurysm；曾在主動脈瘤中測到 T. pallidum DNA。p.3156

McKee 補充

• Gummata 可在初次感染後 15 years 內出現，為無痛、常潰瘍、硬的皮下結節，好發 scalp、face、chest、legs；noduloulcerative lesions 向外擴展、中央癒合形成 serpiginous plaques；內臟病灶可臨床上像癌症。McKee p.502

8. Neurosyphilis & Ocular Syphilis（神經與眼梅毒）

• CNS 感染可發生於任何階段111-41；neuroinvasion（散播到 CSF 與 meninges）在非常早期就發生，可短暫被清除，或持續成為 asymptomatic neurosyphilis（以 CSF 異常定義；若發現通常會治療以防進展，但治療效益未有充分記載）。p.3157
• Early symptomatic neurosyphilis 典型表現為：meningitis（meningismus、fever、cranial nerve 異常，尤其 II、III、IV、VI、VII、VIII）或 meningovasculitis（stroke，多在 middle cerebral artery 區）。p.3157
• Uveitis 是早期 neurosyphilis 最常見的眼部表現（眼痛、紅、畏光）；sensorineural hearing loss 是 otologic syphilis 最常見表現；眼與耳的表現與神經表現同樣處理111-41。p.3157
• 美國 4 個大城市 2002–2004 年 HIV 感染男性梅毒病例回顧中，近 2%（各分期都有）有 symptomatic early neurosyphilis（以眼部最常見）；其中近 1/3 在適當治療 6 個月後仍有神經缺損。p.3157
• Late neurosyphilis：general paresis（dementia paralytica；快速進展的失智與人格改變）與 tabes dorsalis（posterior columns 受損 → sensory ataxia、大小便功能障礙；可合併 Argyll Robertson pupil：能調節但對光無反應，以及 optic atrophy）。p.3157
• CDC 的 CSF examination 適應症：neurologic、ophthalmic 或 otologic 症狀徵象；active tertiary syphilis；treatment failure。HIV 本身不是適應症。p.3157

Ocular syphilis（眼梅毒）

• 一般被視為 neurosyphilis 的一部分（兩者症候群未必總是重疊），依 CDC 建議以 neurosyphilis 方式處理；可在任何階段發生111-41，評估疑似梅毒病人都要問眼部症狀。p.3157
• 可侵犯眼睛幾乎任何部位：結膜 chancre／gumma、conjunctivitis、scleroconjunctivitis、interstitial keratitis、anterior/posterior/pan uveitis、retinal detachment、cataract、glaucoma、optic nerve 侵犯（papillitis、retrobulbar neuritis、optic atrophy、gumma）。p.3157
• 其他：Argyll Robertson pupil、第 III/IV/VI 對腦神經麻痺（多因 basilar meningitis）、chiasmal syndrome 伴 bitemporal hemianopia；眼瞼 chancre 或 condyloma lata 不直接侵犯眼球。p.3157
• Neurosyphilis 與 ocular syphilis 需要 IV penicillin。p.3166

9. Congenital Syphilis（先天梅毒）

• Transplacental infection 可發生在懷孕任何時期、母親任何分期。p.3157
• 未治療母親的垂直傳染率：primary 70–100%、early latent 40%、late latent 10%112-02。p.3157
• 因為是血行散播，胎兒或嬰兒沒有 chancre112-02。p.3157
• 30–40% 造成 stillbirth；存活嬰兒中 2/3 出生時無症狀，之後才出現症狀112-02。p.3157
• 症狀與 CMV、toxoplasmosis、HSV、rubella 等先天感染相似。p.3157

Early congenital syphilis（<2 歲）

• 最突出：fever、rash、hepatosplenomegaly、persistent rhinitis（snuffles）。p.3157
• 也可能有：hydrops fetalis、lymphadenopathy、neurosyphilis112-02、leukocytosis、thrombocytopenia、periostitis、osteochondritis（疼痛使嬰兒不動患肢：pseudoparalysis of Parrot）。p.3157–3158
• 出生時即有的皮疹通常為 bullous（syphilitic pemphigus），傳染性很高；出生 ≥2 weeks 後出現者多為 maculopapular112-02，小型銅紅色、類似 secondary，多在手腳，之後可脫屑結痂。p.3158
• 其他皮膚：condyloma lata、mucous patches、唇／鼻孔／肛門周圍裂隙、thrombocytopenia 造成的 petechiae；皮膚常乾燥皺縮，膚色淺者可呈 café-au-lait hue（「wrinkled potbellied old man」外觀）。p.3158

Late congenital syphilis（≥2 歲，通常在前 20 年）

p.3158。許多 late 表現源於早期感染的損傷，治療後不可逆。

• Hutchinson triad：Hutchinson teeth + interstitial keratitis + eighth nerve deafness。p.3158
• 新生兒期以後的兒童診斷梅毒，要考慮 child abuse。p.3158
• McKee：主要與缺乏產前篩檢有關；受感染嬰兒可見多器官纖維化（骨與肺發炎明顯），有時可見 vesicular skin lesions 與牙齒、骨骼發育異常；later changes 另列 short maxilla、high arched palate；其他表現包括 painless hydroarthrosis、鼻中隔與上顎穿孔。McKee p.502

10. Syphilis & HIV Infection（梅毒與 HIV）

• 臨床表現只有小差異：HIV 感染者 primary 較常有 多個 chancre，且 chancre 較大、較深；較常在至少一個 chancre 仍存在時出現 secondary 表現115-07；atypical、aggressive 表現可能較多，但不被認為是 HIV 共同感染獨有。p.3159
• 部分研究顯示梅毒可短暫增加 HIV viral load、降低 CD4 count（治療後恢復），可能促進合併感染者的 HIV 傳播；尚未發現梅毒對進展到 AIDS 或死亡率的影響。p.3159
• 可能的協同機轉：潰瘍破壞上皮屏障、HIV 標的發炎細胞聚集到病灶；共同行為因素（不用保險套）可能也有貢獻。p.3159
• 所有進入 HIV 照護者要驗梅毒，有性生活者每年重驗，高風險者每 3–6 months。HIV 也與 repeat syphilis 相關。p.3159
• HIV 被認為增加 neurosyphilis 風險（CSF 異常與 advanced HIV 相關、CSF-VDRL 不易正常化，尤其低 CD4）；可發生 neurorelapse（early syphilis 適當治療且 titer 下降後仍發展出 neurosyphilis）。p.3159
• 血清學可能不典型：prozone phenomenon 造成偽陰性、seronegative syphilis、serofast reaction；臨床懷疑但血清陰性時可做 skin biopsy、darkfield 或 PCR。p.3159
• CDC 治療建議不因 HIV 狀態而不同；有限資料顯示加強或延長治療並不改善結果109-35 115-07。Titer 下降可能較慢（尤其初始 titer 較低者）。p.3159
• HIV 感染者的 primary／secondary syphilis 追蹤較頻繁：3、6、9、12、24 months（HIV 陰性者為 6、12 months）115-07。p.3160、p.3167
• 治療失敗在 HIV 感染者可能較常見115-07。p.3166

11. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

Organism（病原）

• T. pallidum subsp. pallidum：會動的螺旋菌，人類是唯一自然宿主；長 5–16 µm、直徑 0.2–0.3 µm。p.3159
• 構造：cytoplasmic membrane 外有鬆散的 outer membrane，中間薄層 peptidoglycan 內有 endoflagella（corkscrew motility）。p.3159
• 顯微鏡下與造成非性病的致病 treponemes 無法區分：subsp. endemicum（bejel）、subsp. pertenue（yaws）、subsp. carateum（pinta）。Genome 1.14 Mb（1998 定序），對細菌而言很小。p.3159
• 代謝能力有限，離開宿主只能存活數小時到數天，無法輕易長期體外培養，需在哺乳動物中繁殖（偏好 rabbit：testis 接種後會發病，mice 則否）。p.3159–3160
• 分裂很慢（體外 30–50 hours）→ 藥物必須長時間存在體內才有效。p.3160
• McKee：長 6–16 µm，T. pallidum 為 left-handed spiral，牙齦共生的非致病 treponemes 為 right-handed；產生 nonantigenic mucin coat（早期感染可能有保護作用），表面 hyaluronidase 可能促進組織散播；McKee 寫「can also be grown in culture」。McKee p.502–503

Pathogenesis（機轉）

• 附著於 epithelial、fibroblast-like、endothelial cells（可能經 fibronectin、laminin）；兔子模型中接種數分鐘內即入血，可穿過 blood–brain barrier 與 placenta。p.3160
• 缺乏 LPS endotoxin 等常見毒力因子；免疫反應由 membrane lipoproteins 引發。p.3160
• 各期皆有 lymphocytes、macrophages、plasma cells 浸潤；chancre 以 CD4+ T cells 為主，secondary 以 CD8+ T cells 為主。Th1 cytokines（IL-2、interferon-γ 等）上升，secondary 時 Th1 下調、抗體 titer 達高峰，可能助其逃避免疫。p.3160
• Humoral response：暴露後約 2 weeks 產生 IgM，再 2 週後產生 IgG114-03；抗體 titer 在 secondary 散播期達高峰。p.3160
• Law of Colles（chancre immunity）：未治療者不會再出現另一次 primary；但免疫無法清除病菌，也無法預防治療成功後再感染（與初次感染相比，再感染者可能較常無症狀）。p.3160–3161
• 免疫逃脫（被認為的機轉）：藏於 immune-privileged tissues（CNS、eye、placenta）、latent 時菌量太少、gene conversion 改變表面蛋白、克服宿主對 iron 的限制。p.3161
• Chancre 無痛可能因附近 axons 受損。疫苗開發仍有多項障礙。p.3161

12. Diagnosis: Direct Detection（直接檢測）

• 臨床高度懷疑時不需等檢驗結果就應給予治療；primary syphilis 最多 30% 血清陰性。p.3161
• 直接檢測提供確定證據，在 primary（血清可能陰性）尤其重要，但在專門場所以外很少能取得。p.3161

p.3161–3162。Darkfield 採檢：去痂、生理食鹽水紗布清潔、戴手套擠壓病灶基部取 serous exudate；需 universal precautions。

13. Histopathology（病理）

病理不是診斷必需，但在不典型或可疑病例可能有幫助。p.3162

Fitzpatrick p.3162。

Organism detection in tissue（組織中找菌，McKee）

• 傳統用 silver stain（Warthin-Starry），費時且難判讀；polyclonal anti-T. pallidum IHC 與 PCR 的特異性都遠高於 histochemistry。McKee p.504–505
• 菌體分布：primary 在表皮內與血管周圍都有，secondary 主要在表皮內，提示可協助區分分期；一例 malignant syphilis 病灶中菌量意外地很少；電顯常見於 macrophages、endothelial cells、plasma cells 與小血管旁細胞間隙。McKee p.504–505
• Syphilitic alopecia：symptomatic 型病理同 secondary；essential 型表皮變化較少，anagen 減少、telogen／catagen 增加，bulbar、peribulbar、peri-isthmic 淋巴球浸潤伴不等量 plasma cells，很像 alopecia areata；有 plasma cells、浸潤避開毛球而在較高位置侵犯 outer root sheath、無 eosinophils 有助區分；IHC 比 silver stain 可靠。McKee p.1088

14. Serology（血清學）

Nontreponemal tests 偵測對受損宿主細胞（可能也來自 T. pallidum）釋出之 lipoidal material 的 IgG 與 IgM；treponemal tests 偵測對 T. pallidum 本身的抗體。正確的血清診斷兩類都需要。p.3162

Nontreponemal tests（VDRL、RPR）

• 用於診斷與監測治療反應。p.3162–3163
• 感染後 4–5 weeks 開始陽性，約 12 weeks 時 sensitivity 100%；late latent 時 25–30% 轉陰114-03。HIV 感染者曾報告 seronegative secondary syphilis。p.3163
• Titer 以 2 倍連續稀釋表示（1:2、1:4、1:8…），取最稀仍陽性者；RPR 與 VDRL titer 不能直接比較。每位病人都必須有 day-of-treatment titer。p.3163
• 治療成功＝titer 下降 4 倍（two dilutions）。Primary 治療後 60% 在 4 個月、幾乎全部在 12 個月轉陰；secondary 通常 12–24 months 轉陰109-35；部分病例（latent 期治療者較常見）可能以低 titer 持續陽性達 5 年或更久；部分人可長期持續、有時終身。p.3163
• Serofast：未達 4 倍下降，或下降足夠但持續可測得；CDC 只對「未達 4 倍下降」者建議額外追蹤與檢查。p.3163
• False-negative：極早期感染、latent 與 late syphilis；少數 secondary 因抗體 titer 極高抑制反應而偽陰性，稱 prozone phenomenon；需以稀釋血清重驗，許多實驗室不會常規檢查，臨床疑似（e.g. 可疑皮疹但 nontreponemal 陰性）時要主動要求114-03。p.3163–3164
• 未治療的 late latent 其 nontreponemal titer 也可能隨時間自行下降到陰性。p.3164
• Biologic false-positive 約佔陽性 nontreponemal test 的 1%，通常低 titer（<1:8）。p.3164

Treponemal tests（TPPA、MHA-TP、FTA-ABS、TPHA、EIA、CIA）

• 使用完整或片段 T. pallidum 為抗原，偵測針對 T. pallidum 的抗體109-35。p.3164
• 相較 nontreponemal：操作較麻煩（EIA 除外），但 primary 與 late stage 的 sensitivity 較高、specificity 略高；陽性基本上排除 biologic false-positive，因此「nontreponemal 陽性 + treponemal 陽性」確診。p.3164
• 曾得梅毒者通常終身陽性（即使治療成功），但 primary 治療後 2–3 years 有 15–25% 轉陰109-35 114-03。p.3164
• 在 secondary 與 late phases 高度特異且敏感；感染後數週內 sensitivity 低，約 12 weeks 接近 100%109-35。Titer 與疾病活性無關，不用來監測治療。p.3164
• False-positive 罕見，與感染、autoimmune／connective tissue disease、narcotic addiction 相關。p.3164

Table 170-6，p.3162。

Causes of biologic false-positive nontreponemal tests（Table 170-7）

Table 170-7，p.3164（原表另分 acute／chronic）。

Algorithms（檢驗流程）

• Traditional algorithm：先 nontreponemal，陽性再以 treponemal 確認。p.3164
• Reverse sequence algorithm：許多大型實驗室因 EIA 自動化較便宜，已開始先做 treponemal EIA/CIA，陽性才做 nontreponemal；兩者皆陽性確診。約 3% 為 EIA 陽性、nontreponemal 陰性 → 可以另一種 treponemal test（e.g. TPPA）作 tie-breaker，並結合臨床懷疑判定。p.3165
• EIA+／RPR−／TPPA+：可能為 prozone、early primary、已適當治療的過去感染、或長期未治療；有治療史者除非近期再暴露不需處理，無治療史者應治療。EIA+／RPR−／TPPA−：syphilis unlikely，若擔心 incubating 或 very early primary，2–4 weeks 後重驗。EIA−：syphilis unlikely，但極早期可能偽陰性。p.3165
• 美國已有一種 rapid point-of-care 血清檢驗獲准在實驗室外使用。p.3166

Congenital syphilis serology（先天梅毒血清）

• 母體 IgG 經胎盤傳給胎兒，使診斷複雜；母親兩類檢驗皆陽性時，嬰兒要做嬰兒血清的 quantitative nontreponemal test（臍帶血可能混到母血而偽陽性）。CDC 不建議在此情況用 treponemal test。p.3166
• 可行時，可疑病灶或體液（e.g. 鼻分泌物）做 darkfield 或 PCR；考慮胎盤病理或 PCR。確定、高度可能或可能的先天梅毒都要驗 CSF（VDRL、WBC、protein），視需要加長骨與胸部 X 光、肝功能、神經影像、眼科檢查、auditory brainstem response。p.3166

15. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 170-2，p.3149；Table 170-3，p.3154；Table 170-4，p.3156。

• Dory flop sign 有助區分有硬結的 chancre 與沒有硬結的 HSV、chancroid114-02。p.3148
• Secondary 的 maculopapular rash 幾乎可模仿任何泛發或局部疹；黏膜病灶要與其他皮膚病的黏膜表現區分，落髮要與其他原因的 alopecia 區分。p.3153
• Fitzpatrick Ch31：有利於 syphilis 而非 pityriasis rosea 的特徵包括口腔病灶、palms and soles 侵犯、persistent lymphadenopathy103-04（但這些特徵 PR 也可能出現，需血清學區分）；鑑別表寫 secondary syphilis 無 herald patch。p.523（ch31）本章：palms and soles 病灶見於近 75%、lymphadenopathy 常見。p.3150、p.3153
• Gumma 可像破壞性 BCC（侵蝕 calvarium）；nodular tertiary lesions 可像 granuloma annulare。p.3155–3156

16. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• T. pallidum 數十年來仍對 penicillin 敏感；治療失敗會發生（HIV 感染者可能較多），但 penicillin 對各期一般都非常有效。p.3166
• 雖然 secondary 可有嚴重、少數罕見病例甚至危及生命的併發症，絕大多數 primary 與 secondary 即使未治療，症狀也會消退且無永久後遺症；治療目的還包括阻斷傳給性伴侶與預防進展到 tertiary。p.3166
• Tertiary 可經 gummas、心血管或 CNS 造成不可逆損傷；neurosyphilis（可發生於任何階段）可能危及生命。Ocular syphilis cluster 中 12 人有 2 人即使適當治療仍成為 legally blind。p.3166

17. Treatment & Follow-up（治療與追蹤）

• 各期都以 penicillin 為建議治療，劑型、劑量、療程依臨床表現、分期與年齡而定。Benzathine penicillin G half-life 長，配合 T. pallidum 分裂慢的特性。p.3166
• 美國治療 primary、secondary、latent 唯一合適的產品是 Bicillin L-A（只含 benzathine penicillin G）；Bicillin C-R（另含 procaine penicillin G）不適合，兩者曾有大量混淆與用錯的報告。p.3166
• Penicillin allergy：非懷孕且非 neurosyphilis 者可用 doxycycline。孕婦禁用 doxycycline，penicillin 過敏的孕婦必須 desensitization 後用 penicillin（目前已知能預防母嬰傳染並治療胎兒感染的藥物只有 penicillin）。p.3160、p.3166
• Macrolides（含 azithromycin）因治療失敗與抗藥性，美國與世界多數地區已不使用（部分地區仍謹慎使用）。p.3166
• CDC 治療不因 HIV 狀態而改變109-35 115-07；兒童、先天梅毒、neurosyphilis 與 ocular syphilis（需 IV penicillin）請參考 CDC guideline。p.3166

Table 170-5，p.3160。初始治療 HIV 陰性與陽性相同；若在預期時間內未下降 4 倍，或治療後任何時間出現症狀，考慮 reinfection 或 treatment failure（含 neurosyphilis）。

Serologic follow-up（血清追蹤）

• 治療成功一般定義為：適當治療後 nontreponemal titer 下降 4 倍（或轉陰）、無持續症狀，且在依分期與 HIV 狀態而定的時間內達成；例如 1:64 → 1:16、1:16 → 1:4。p.3166
• CDC：每 6 months 追蹤直到確認 4 倍下降；例外為 HIV 感染者的 P&S（3、6、9、12、24 months）與 congenital syphilis（每 2–3 months）。p.3166–3167
• 適當治療的 P&S 約 15–20% 會 serofast（未達 4 倍下降）→ 額外臨床追蹤，部分需 retreatment 或 CSF 檢查。p.3167
• 治療後 titer 上升 4 倍 → reinfection 或 treatment failure（有時與 neurosyphilis 相關）；若無法排除 treatment failure：benzathine penicillin G 7.2 million units（分 3 週），並做 CSF 檢查，若有 neurosyphilis 也要治療。p.3167

Complications of treatment（治療併發症）

• Jarisch-Herxheimer reaction：自限性，fever、headache、mucocutaneous lesions flare、tender lymphadenopathy、pharyngitis、malaise、myalgia、leukocytosis；治療後 24 hours 內發生，發燒在發作後 6–8 hours 達高峰，通常約 39°C，可達 42°C。p.3167
• 治療前先告知；acetaminophen 可嘗試減輕（證據很少），休息、補充水分。機轉不明，推測為死亡菌體釋出 lipoproteins 引起 cytokine release。p.3167
• 孕婦可能引發早產或 fetal distress，但因先天梅毒後果嚴重，仍須及時治療母親。p.3167
• Penicillin anaphylaxis 以 epinephrine 等處理；要教病人區分 allergic reaction（之後不能再用 penicillin）與 Jarisch-Herxheimer reaction（不影響後續使用）。p.3167
• McKee 同樣描述治療後可出現自限性發燒反應（Jarisch-Herxheimer reaction）。McKee p.502

18. Reporting, Partner Management & Screening（通報、性伴侶處置與篩檢）

• 美國為 nationally notifiable disease，醫師與實驗室依法通報；衛生單位資料庫可協助判定 early latent；要保護 source patient 的隱私。p.3167
• 需通知的性伴侶回溯期間：primary 為 3 months + 症狀期間；secondary 為 6 months + 症狀期間；early latent 與 unknown duration 為 1 year。p.3167
• Primary、secondary、early latent 診斷前 90 days 內暴露的性伴侶：檢查並驗血，但不論結果都 presumptive treatment（最多 63% 可能已感染但尚未顯現）。p.3167–3168
• 超過 90 天前暴露者：檢查並驗血，若血清結果無法立即取得且追蹤不確定，也 presumptive treatment。Late latent 病人的性伴侶：先評估檢驗，再依結果處置。p.3168

Screening（篩檢）

• 所有孕婦在 first prenatal visit 篩檢；高風險者在 third trimester 早期與分娩時再驗。p.3168
• 有性生活的 MSM 至少每年一次，風險高者每 3–6 months。p.3168
• 有性生活的 HIV 感染者：初次 HIV 評估時篩檢，之後至少每年一次，依風險增加頻率。p.3168