Ch.68 Sjögren Syndrome 修格蘭氏症候群

1. Definition & Overview（定義與概論）

• Sjögren syndrome（SS）：慢性、全身性 autoimmune disorder，特徵為 exocrine glands 與 epithelia 的 lymphocytic infiltration 及破壞 → dry mouth、dry eyes，以及 B lymphocyte hyperreactivity。p.1170
• Primary SS（pSS）：單獨發生；secondary SS：合併其他 autoimmune condition，如 rheumatoid arthritis、SLE 及其他 collagen disease。p.1170
• 疾病可能侷限於 salivary 與 lachrymal glands，但 more than one-third 的病人會出現 systemic manifestations（p.1173 寫 systemic involvement in one-third of patients）。p.1170、p.1173
• 臨床表現從輕微 sicca symptoms、fatigue、arthralgias 到侵犯多器官的嚴重全身症狀都有。p.1170
• 少數但確定的 pSS 病人會發生 lymphoma，發生率高於一般族群，也高於其他 autoimmune disease 病人。p.1170
• At-a-glance：extraglandular manifestations 包括 fatigue、Raynaud phenomenon、purpura、arthritis、vasculitis、interstitial pulmonary disease、peripheral 或 central neuropathy、autonomic nervous dysfunction；有 systemic manifestations 者 lymphoma 風險較高。p.1170

2. Epidemiology（流行病學）

• SS 是最常見的 rheumatic autoimmune diseases 之一；以女性為主，female : male = 9:1。p.1170
• 最常在 fourth and fifth decades 診斷，但任何年齡（包括老人與兒童）都可能發生；全球分布。p.1170
• pSS 年發生率估計 3.9–5.3 per 100,000（數個研究）。p.1170
• 盛行率依分類標準而差異很大：成人一般族群（主要為白人）0.2%–2.7%；亞洲研究 0.03%–0.77%。p.1170

3. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

確切致病機轉大多未明；genetic 與 epigenetic disposition、environmental factors（包括病毒等感染）與 hormones 都被認為參與。Innate 與 adaptive immunity 皆有貢獻，Type 1 interferon（IFN）signaling pathway 居核心地位。p.1170

Immunogenetic factors（免疫遺傳）

• 病人的一等親 SS 盛行率增加；anti-Ro/SSA 陽性者（不論臨床診斷是 SS、SLE 或健康人）的一等親也有家族聚集。p.1170
• 白人 pSS 顯著相關的基因座：HLA DQA1*0501 與 HLA DQB1*0201；不同族群型態不同。p.1170
• 2013 年第一個 GWAS：IRF5、STAT4、IL12A、BLK、CXCR5 等，屬 SLE 與 SS 共同的 risk variant genes。IRF5 上調 Type I IFN pathway；STAT4 參與 Type II IFN pathway 並活化 adaptive immunity。p.1170–1171
• GWAS 也找到 TNFAIP3 與 TNIP（調控 NF-κB）；TNFAIP3 coding region mutation 與 lymphoma 風險增加相關。p.1171
• EWAS（DNA methylation）與 salivary gland 的 microRNA expression patterns 顯示 epigenetic factors 可能參與；Ro60 autoantigen 會結合 endogenous retroelements 並調控發炎基因表現，但相關知識仍有限。p.1171

Innate & adaptive immunity（先天與後天免疫）

• pSS 病人血清 Type I IFN activity 上升，minor salivary glands 可測得 IFN-α；許多 IFN-stimulated genes 過度表現，稱為 “IFN signature”，見於約 50% pSS 病人（周邊血及／或 salivary glands）。p.1171
• 移除 Type I IFN receptor 或 IFN 本身時，許多疾病特徵也隨之消失，支持 Type I IFN 的核心角色。p.1171
• BAFF（B-cell activating factor，TNF family）：促進 B-cell 成熟、增生與存活；salivary glands 中 BAFF 增加並受 IFN-α 上調；過度表現 BAFF 的 transgenic mice 會出現 SS 與 SLE 表現，lymphoma 風險也增加；血清 BAFF 與 anti-Ro/SSA、anti-La/SSB、RF 濃度相關。p.1171
• BAFF 也與 germinal center（GC）-like structure 形成有關；GC-like structures 與 lymphoma 風險增加相關，可能見於 one-fifth 的 pSS 病人。p.1171

Environmental factors（環境因子）

• 女性明顯居多提示有性別特異性的易感因子，但沒有證據顯示男女差異只由 sex hormones 造成。p.1172
• Viruses：EBV 可在 oropharyngeal 與 lachrymal glands 複製；SS salivary tissue 可測到 EBV genetic material，但正常人也有，所以結果有爭議。日本 cohort 曾從 salivary gland 分離出 defective HTLV-I genome；HCV 與 HIV 也被認為（thought of as）是 initiators，並可呈現類似 SS 的症狀；CMV、coxsackie A virus、endogenous retroviruses 也被提出。p.1172
• EBV-encoded small RNA 與 La/SSB complex 可經由活化 TLR 3 誘發 Type I IFN 表現；但沒有任何單一病毒被明確證實。動物模型顯示病毒感染（如 CMV）到發病之間可能延遲數年。p.1172
• Stress、occupational exposure、personality features 也被提出為可能 triggers。p.1172

Glandular epithelium：“autoimmune epithelitis”

• Salivary 與 lachrymal glands 病理：periductal mononuclear infiltrate，多數浸潤細胞為 CD4+ T lymphocytes，也可見 CD8+ cytotoxic T cells、plasmacytoid dendritic cells（pDCs）與 activated B lymphocytes。p.1172
• Salivary glands 被認為是 pSS 第一個且主要的標的；epithelial cells 主動參與致病，稱為 “autoimmune epithelitis”。p.1172
• 機轉：glandular cells 表現 HLA class II MHC 與 costimulator CD86（與 T cell 上 CD28 作用）；受損後 apoptosis 增加、pDCs 產生 Type I IFN；apoptotic keratinocytes 會把 Ro/SSA、La/SSB 由細胞核移到細胞表面；活化的 epithelial cells 表現 TLR 3、7、9，可自行產生 Type I IFN，並產生大量 BAFF；部分 epithelial cells 表現 Fas／Fas ligand 而 apoptosis，其他可能被 perforin、granzymes 等破壞。p.1172
• Extraglandular manifestations 是其他器官出現類似 lymphocytic infiltration 的結果。p.1172

4. Autoantibodies（自體抗體）

• Autoantibodies 致病角色最有力的 in vivo 證據：母親帶 anti-Ro/SSA 及／或 anti-La/SSB 時，抗體可通過胎盤，結合胎兒心肌細胞表面的 Ro、La 抗原 → fetal heart block。p.1172
• 西班牙大型研究提示（suggested）：anti-Ro/La 陽性組多數 systemic、hematologic、immunologic 異常盛行率最高（Raynaud phenomenon、parotid scintigraphy 異常、salivary gland biopsy 陽性、peripheral neuropathy、thrombocytopenia、RF 較多）；hypocomplementemia 與 vasculitis、lymphoma、cryoglobulins 較多相關。SSA 陽性也可能與 extraglandular manifestations、vasculitis、hematologic abnormalities 相關。p.1173

5. Exocrine Gland Involvement（外分泌腺侵犯）

Xerostomia（口乾）

• 持續、日夜不斷的口乾，可明顯影響生活品質；咀嚼與吞嚥乾食物困難；味覺改變，吃酸或辣時可能有灼熱感。p.1173
• 理學檢查可能見 red and fissured tongue with atrophy of the filiform papillae（Fig. 68-2）或 angular cheilitis；戴假牙者可能在接觸處出現潰瘍。p.1173
• Oral thrush 常見（pseudomembranous 或 erythematous）；caries 增加，特徵位置在牙齒的 cervical and incisal regions。p.1173
• Parotid glands 典型為雙側腫大，常為 nontender，可反覆或慢性。Painful, unilateral 腫大應懷疑感染或 salivary gland stone；persistent unilateral 腫大須排除 lymphoma。p.1173
• 評估時要考慮其他造成口乾的醫療原因：dehydration、diabetes、viral infections、drug treatment。p.1173

Table 68-1，p.1174（依原頁圖片分列 Bilateral／Unilateral）。

Keratoconjunctivitis sicca（乾眼）

• 眼睛灼熱、癢，常因煙霧加重；常無法耐受 contact lenses；矛盾的是哭泣時淚量可能不受影響。p.1174
• 檢查：corneal injection、lower fornix 的 mucous discharge。Lachrymal glands 腫大曾被描述，但比 salivary glands 腫大少見。p.1174

Other sicca manifestations（其他乾燥表現）

• Cutaneous xerosis 在 SS 很常見，頻率 23%–68%；最常見症狀（most common symptoms）為非特異性 pruritus、灼熱、針刺感；皮膚粗糙、細屑、失去彈性。致病機轉不明，sweat gland 功能受損被認為是重要因素；近期研究顯示可能與表皮增生增加及分化異常有關。p.1174
• Xerostomia 易導致 angular cheilitis（反覆、對稱、會癢的裂口）。p.1174
• Eyelid dermatitis：眼皮紅斑、浸潤、苔蘚化，伴癢與異物感。p.1174
• Anhidrosis/hypohidrosis 曾被報告為 exocrine manifestation，但罕見。p.1174
• 上呼吸道乾燥可造成 epistaxis、hoarseness、bronchial hyperresponsiveness；女性常見 vaginal dryness，可能增加陰道感染與 dyspareunia。p.1174

6. Cutaneous Manifestations（皮膚表現）

皮膚表現是 SS 常見的 extraglandular features。p.1174

Table 68-2，p.1174。

Hypergammaglobulinemic purpura

• Purpuric macules 在 SS 非常常見。Flat、nonpalpable、blanching purpura 與 benign hyperglobulinemic purpura 相關，特徵為 polyclonal hypergammaglobulinemia 與 RF 陽性；皮膚切片可見破裂血管與 complement deposition。p.1174

Cutaneous vasculitis（CV）

• 可表現為 palpable purpura 或 urticarial vasculitis，約 9% 病人發生。p.1174
• Palpable purpura：壓不退色，由 dermal vasculitis 與紅血球外滲造成，典型在下肢與臀部（Chap. 138）。它是較嚴重疾病的重要標記，與 lymphoma 風險及 mortality 增加相關101-15。p.1175
• Palpable purpura 病理分 2 群：neutrophilic inflammatory vascular disease（以 neutrophil 為主、fibrinoid necrosis、管腔阻塞、紅血球外滲，與典型 leukocytoclastic vasculitis 無法區分）與 mononuclear inflammatory vascular disease（mononuclear 浸潤侵入血管壁，fibrinoid necrosis 較不明顯）。兩者臨床無法區分，但 neutrophilic 型與 ANA、anti-Ro/SSA、anti-La/SSB、hypergammaglobulinemia、RF、hypocomplementemia 等 systemic autoimmunity 標記關聯較強。Cryoglobulinemic vasculitis 也可見於 SS。p.1175
• Urticarial vasculitis：SS 中第二常見的 CV；與真正 urticaria 不同，單一病灶持續 >24 hours，常留下色素沉著；切片為 perivascular neutrophilic infiltrate 伴 leukocytoclasia。p.1175
• Necrotizing vasculitis：在 SS 不常見；可表現為（can present as）下肢 palpable purpuric lesions，可能潰瘍，1–4 weeks 內消退，留下萎縮或疤痕；較常見於疾病較活躍者，與 arthritis、Raynaud phenomenon、peripheral neuropathy、fever、肺或腎絲球侵犯相關。p-ANCA 可出現，但在 SS 不常見。p.1175

Annular erythema associated with pSS（環狀紅斑）

• 主要見於亞洲 pSS 病人，其 anti-Ro/SSA 陽性 >90%、anti-La/SSB 陽性 ~70%。p.1175
• 典型病灶：寬而隆起的紅色邊緣、中央消退；部分可見細屑、糜爛或結痂；通常由小的 indurated erythema 開始，擴大為環狀，有時 polycyclic，可能癒合而不留萎縮、疤痕或色素。p.1175
• 亞洲病人主要在臉部（81%），也可在手臂、軀幹、近端大腿；sunlight、cold exposure、mental stress、pregnancy 可能是誘因。p.1175
• 發生率：亞洲病人最多 up to 47%；白人較少，9%。p.1175–1176
• 是否為 SCLE 的變異型（annular SCLE，Sontheimer 1979）仍有爭論，但似乎是獨立的臨床與病理實體。目前列入 ESSDAI cutaneous domain，屬 moderate activity level。p.1176

p.1176。兩者臨床與檢驗（anti-SSA/Ro、anti-SSB/La 陽性，甚至 Ro/SS-A epitope 與力價反應）都很難區分；相似性可能是共享 IRF5、STAT4、BLK 等多型性但不同族群 risk haplotypes/alleles 不同的表型變異。

Other cutaneous findings（其他皮膚表現）

• Erythema nodosum：可能發生但在 SS 罕見，出現時應懷疑 sarcoidosis。Erythema multiforme–like lesions 與 erythema perstans 也曾被描述。p.1176
• 周邊循環與溫度相關的皮膚表現中，Raynaud phenomenon 可能是最常見的異常（probably the most common abnormality），見於 15%–35%，可早於 sicca symptoms 多年；不伴 telangiectasias（不同於 systemic sclerosis）；calcifications 曾被描述但不常見。pSS 的 Raynaud 通常輕微，但代表 extraglandular manifestations 風險較高的亞群。p.1176
• Acrocyanosis、pernio-like eruptions、livedo、periungual hemorrhage 也可能出現。p.1176
• 其他也可能出現（may be seen），但不常見：photosensitivity、indurated erythema、alopecia、vitiligo vulgaris、lichen planus、sarcoidosis、granuloma annulare、psoriasis。p.1176

7. Noncutaneous Extraglandular Manifestations（皮膚以外的腺體外表現）

• Musculoskeletal：常見 symmetric nonerosive polyarthritis；與 RA 區分可能困難，無 RF、無 anti-CCP、X 光無 erosions 支持 SS。Arthralgias 與 myalgias 常見，但真正 myositis 在 pSS 罕見。p.1176
• Fatigue 常見，機轉不明；fibromyalgia 是類似 SS 的不同疾病，鑑別診斷時應一律考慮（should always be considered）。p.1176
• Thyroid dysfunction 非常常見，10%–70%，常以 fatigue 表現。p.1176
• Lungs：tracheal mucosa 乾燥造成乾咳（tracheobronchitis sicca）常見；interstitial pneumonitis 罕見；肺部可能發生 MALT lymphoma。p.1177
• Renal/GU：interstitial cystitis（50%）、renal tubular acidosis、interstitial nephritis，glomerulonephritis 罕見。p.1177
• GI：xerostomia 與 esophageal dysmotility 造成 dysphagia 常見；Helicobacter pylori 與 MALT lymphoma 風險增加相關，gastritis 病人應檢查 H. pylori，陽性就治療；無症狀 chemical pancreatitis（血清 amylase 高）曾報告見於 25%。Celiac disease、primary biliary cirrhosis、hypothyroidism 也可能合併。p.1177
• Peripheral nervous system：約 ~20% pSS 病人；有 cutaneous vasculitis 時可增至 70%。最常見為 peripheral axonal polyneuropathies（通常為 sensory）；另曾被描述侵犯後柱 sensory ganglia 的 ganglionopathy（單側感覺異常 → 深部感覺障礙、Romberg sign 陽性、generalized areflexia、ataxia）。p.1177
• Cranial neuropathies 常見，最常見為 unilateral trigeminal neuropathy，通常不侵犯 ophthalmic division（保留 corneal reflex）；其他 cranial neuropathies 可能導致（may lead to）Bell palsy、neural deafness、vestibular dysfunction、diplopia。p.1177
• CNS：也可能受侵犯（may be involved），但盛行率與表現仍有爭議；曾被描述（have been described）類似 multiple sclerosis 的表現與 transverse myelitis，後者常與 antiaquaporin-4 autoantibodies 相關。p.1177

8. Lymphoma / Lymphoproliferative Disease（淋巴瘤）

• SS 病人 lymphoma 發生率增加 15- to 44-fold（不同研究）101-15。p.1177
• 診斷後發生 lymphoma 的比例：前 5 年 4%、15 年 10%、20 年後 18%101-15。p.1177
• 大多為 indolent、extranodal、marginal-zone B-cell lymphoma of MALT101-15，但也有 higher-grade lymphomas；部分 DLBCL 被認為由 MALT 轉化而來，pSS 合併 MALT lymphoma 建議終身追蹤。p.1177

p.1177。

9. Pregnancy & Neonatal Lupus（懷孕與新生兒紅斑狼瘡）

• pSS 女性懷孕併發症可能比健康對照多：spontaneous abortions、preterm deliveries、low-body-weight infants 曾被報告（were reported）顯著增加；低體重被認為與 autoimmune 背景相關的 placental insufficiency 有關。p.1177
• 帶 Ro/SSA 與 La/SSB 抗體的母親可經胎盤循環傳給胎兒；這些抗體（anti-Ro/SSA、anti-La/SSB）可造成 congenital heart block（CHB）或 neonatal lupus（NLE）101-02。p.1177
• NLE 特徵：scalp 與眼周的 annular rash（central regression 或 mild atrophy），以及 hepatic 與 hematologic abnormalities101-02。p.1177
• 皮疹可能多變（can be variable），在嬰兒數週大時出現，典型在 6–8 months 大時自行消退101-02。p.1177
• 但 heart block 是永久性的，約 ~60% 病人需要裝 pacemaker101-02。p.1177
• 帶 Ro/SSA、La/SSB 抗體的孕婦應被告知此風險，胎兒應密切追蹤 fetal heart block。p.1177
• ch61：neonatal LE 皮膚病灶為 transient、photosensitive、nonscarring 的 LE-specific lesions，因經胎盤接受 IgG anti-Ro/SS-A（偶爾為其他抗體），與 SCLE 有許多相似處101-02。p.1044（ch61）

McKee 補充

• NLE 非常罕見，約 1 in 20 000 live births，最常見於女嬰；與母親 anti-Ro（SS-A）（95%）及／或 anti-La（SS-B）抗體相關，也可能有 anti-U1-RNP。McKee p.783
• 經胎盤轉移 → SCLE-like eruption：erythematous annular scaly plaques，好發眼周（“owl-eye” 或 “eye-mask”）與 scalp；出生時即可存在，但典型在 4–6 weeks 出現，通常自限，多數在 15–17 weeks 前消退且無後遺症；常在 UV 暴露後出現。約 25% 留有 hypopigmentation 與 telangiectasia。McKee p.783
• Complete heart block 是最嚴重的併發症（in utero 或出生後）；cardiac involvement 相關死亡率約 19%；neonatal lupus-associated cardiac disease 整體再發率 17%。McKee p.783
• 心臟病理：atrioventricular node（較少為 sinoatrial node）fibrosis 與 calcification；可有 focal lymphocytic myocarditis、endocardial fibroelastosis。McKee p.796
• 皮膚病理與 DIF 類似 SCLE；最常記載的發現（most frequently documented）包括 basal keratinocytes 與 adnexal epithelium hydropic degeneration、dermal edema、superficial（偶爾 deep）perivascular 與 periadnexal lymphohistiocytic infiltrate；部分病人呈 neutrophilic dermatosis（Sweet syndrome-like）表現。McKee p.796

10. Diagnosis & Classification Criteria（診斷與分類標準）

• 診斷需要牙科或 salivary gland 專科（如耳鼻喉科）與眼科做量化乾燥的檢查，加上 autoantibodies 及 salivary gland biopsy。SS 仍缺乏普遍接受的分類標準。p.1177
• Revised American–European criteria（2002）：6 項；pSS 需 at least 4 項，且至少一項是 lymphocytic infiltration（histopathology）或 autoantibodies。合併其他 connective tissue disease 者稱 secondary SS。p.1178

Table 68-3，p.1178（Vitali C et al. 2002）。

Table 68-4，p.1178。新標準被認為比以前嚴格，盛行率可能下降。

Oral dryness tests（口乾檢查）

• Sialometry：測量 15 min 內所有唾液腺的總唾液量；unstimulated whole salivary flow <1.5 mL in 15 minutes 提示 SS；以 lemon juice 或 citric acid 刺激後的低值也提示 SS。p.1178
• Salivary gland scintigraphy（SGS）：以 99mTc sodium pertechnetate 評估功能，有可能（potentially）區分分泌減少及／或排出減少；因費用高與輻射，routine use 可能尚不合理，但在特定病例有用。p.1178–1179
• Sialography：逆行注射顯影劑至 parotid duct；最常見發現為 salivary ducts 擴張與 sialolithiases。p.1179

Ocular dryness tests（乾眼檢查）

• Schirmer test：標準濾紙條放在 inferior fornix，5 分鐘後量濕的長度；American–European 標準 cut-off 為 5 mm in 5 minutes，低於此值診斷 dry eye。p.1179
• Dye staining（rose Bengal 或 lissamine green）優先（preferentially）染失活的角膜與結膜，以 van Bijsterveld score ≥4 表示 keratoconjunctivitis sicca。p.1179
• 這些檢查 sensitivity 高、specificity 低：能辨認乾眼，但不能把異常歸因於 SS。p.1179

Laboratory testing（檢驗）

• ESR 高與慢性發炎（anemia、hypoalbuminemia）常見；hyperglobulinemia 見於多達 80%（as many as）pSS 病人；autoantibodies 常見 Ro/SSA、La/SSB、RF、ANA。p.1179
• Hypocomplement 與 vasculitis、lymphoma 較多相關；cryoglobulins 與 parotid enlargement、vasculitis 較多相關（p.1179 此處寫 “leukoplakia”，p.1173 相對應的研究敘述寫 leucopenia）。p.1173、p.1179

11. Histopathology（病理）

• 上述檢查都不具 SS 特異性；最可靠的客觀診斷依據是 minor salivary gland biopsy（下唇內側小切口）。p.1179
• Histologic hallmark：focal, periductal infiltrate，由 T 與 B lymphocytes 及少量 plasma cells 組成。p.1179
• 以 focus score 半定量：one or more foci 視為提示 SS；一個 focus = 每 4 mm² 腺體組織中聚集 at least 50 lymphocytes。p.1179
• 浸潤程度可由 moderate 到 diffuse；最嚴重時可見 germinal center formation（Fig. 68-6）。GC-like structures 被認為是發生 lymphoma 的危險因子。p.1179
• Atrophy 與 fat tissue 也可能見於 SS，但健康老人也可能有。p.1179
• Sensitivity 與 specificity 仍有爭議：部分依唾液量減少與 anti-SSA/SSB 診斷的 pSS 病人 biopsy 沒有 lymphocytic infiltration；部分健康人也可能有 lymphocytic foci。p.1180

McKee 補充：Hypergammaglobulinemic purpura

• Hypergammaglobulinemic purpura（of Waldenström）罕見，女性明顯居多，好發年輕與中年；反覆、對稱成批的 purpura，主要在下肢；緊身衣物、熱、劇烈運動可能誘發；petechiae 數天內消退，留下 hyperpigmented macules。McKee p.767–768
• 檢驗通常（usually）可見：ESR 上升、輕度 anemia 與 leukopenia、polyclonal hypergammaglobulinemia（通常 IgG）；許多病人有 ANA、anti-Ro、anti-La、RF。可分為（may be classified）idiopathic（Waldenström；不要與 Waldenström macroglobulinemia 混淆）與 secondary（包括 SLE、Sjögren syndrome、RA 等）；purpura 可能早於相關疾病多年，須長期追蹤。McKee p.768
• DIF：血管壁 IgM 與 C3；也有報告 perivascular IgG 與 C5b-9。可能是 immune complex-mediated vasculitis（type III hypersensitivity）的變異型。病理可能呈典型 acute leukocytoclastic vasculitis 伴紅血球外滲，偶爾只見 lymphocytic perivasculitis 與出血。McKee p.768

12. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

p.1180。

13. Treatment（治療）

Dry mouth（口乾）

• 大致為症狀治療，nonpharmacologic strategies 仍是主軸：補充水分；減少 coffee、alcohol、nicotine；可能的話替換致口乾藥物（diuretics、tricyclics、antihistamines、β-blockers）；頻繁小口喝水；sugar-free candies 與 chewing gum 增加唾液；saliva substitutes（gel、oil、spray）但需頻繁使用。p.1180
• 避免含糖食物（增加 caries 與 oral candidiasis）；嚴格口腔衛生；fluoride（處方強度牙膏、gel、漱口水）預防 caries。p.1180
• Oral candidiasis 以口服與全身性 antifungal 治療；預防：晚上不戴假牙，假牙泡 2% chlorhexidine。Angular cheilitis 可用 nystatin 或 clotrimazole cream。p.1180
• Secretagogues（替代方法控制不佳時）：pilocarpine 與 cevimeline，作用於 muscarinic receptors。禁忌：narrow-angle glaucoma、uncontrolled asthma。Cholinergic 副作用（excessive sweating、urinary frequency、flushing、headaches）常見；由低劑量開始再逐漸增加可能提高耐受性。p.1180

p.1180；pilocarpine 頻次內文與 Table 68-5 不一致，兩者並列。

Dry eyes（乾眼）

• First-line 非藥物措施：避免乾燥、煙霧、多風環境；避免 contact lenses 或選含水量高者；減少抑制淚液的藥物（diuretics、β-blockers、tricyclic antidepressants、antihistamines）。p.1180
• Tear substitutes：每天用 more than 4 times 時尤其建議 preservative-free；methylcellulose ointments 可能效果較久，但因有視線模糊風險（risk of blurred vision）限夜間使用。p.1180
• Punctal occlusion：暫時性（collagen 或 silicone plugs）或永久性（electrocautery）。p.1180
• Cyclosporine 0.05% ophthalmic solution 經 FDA 核准治療 keratoconjunctivitis sicca（Table 68-5：one drop every 12 h）。p.1180–1181
• Topical corticosteroids 很少需要，可能應只在眼科檢查後才開；感染（症狀加重或黏液增加）應立即用 topical antibiotics；pilocarpine 與 cevimeline 對乾眼也可能有效，尤其最嚴重乾燥者。p.1181

Extraglandular manifestations（腺體外表現）

• Musculoskeletal 治療類似其他 systemic rheumatologic diseases；因唾液減少與 esophageal dysmotility，對 NSAIDs 耐受性降低。p.1181
• Hydroxychloroquine 等 antimalarials 對 arthralgia/arthritis、myalgia、fatigue、annular erythema 有效；部分病例口眼乾燥也可能稍改善。p.1181
• Vasculitis、pneumonitis、glomerulonephritis 等內臟表現與神經表現：corticosteroids 與 immunosuppressive drugs，劑量類似 SLE。p.1181
• Lymphoma 治療與一般族群相同；多數為侷限於 exocrine glands 的 low-grade B-cell lymphomas，watchful waiting 可能最適當；higher-grade 需 rituximab、cytotoxic regimen 及／或 radiation。p.1181

Molecular target therapy（標靶治療）

• TNF-blocking agents（infliximab、etanercept）的 randomized studies 都沒有顯示臨床益處。p.1181
• B-cell 標靶：anti-CD20（rituximab）、anti-CD22（epratuzumab）。Rituximab 在 active pSS 的 RCT 優於 placebo：改善 stimulated salivary flow、發炎指標與主觀症狀，biopsy 顯示腺體浸潤減少與 epithelial cells 型態改善。p.1181
• 其他潛在標的：IL-6、BlyS（BAFF）、interferons、adhesion molecules、chemokines；但全身性 immunomodulatory therapy 可能有副作用，對只侷限於 exocrine glands 的 pSS 可能不合理；替代方案為侷限於 salivary 與 lachrymal glands 的 gene therapy。p.1181