Ch.66 Rheumatoid Arthritis, Juvenile Idiopathic Arthritis, Adult-Onset Still Disease, and Rheumatic Fever 類風濕性關節炎、幼年型特發性關節炎、成人型史迪爾氏病與風濕熱

1. Rheumatoid Arthritis: Definition & Epidemiology（類風濕性關節炎：定義與流行病學）

• RA 是 systemic inflammatory autoimmune disease，特徵為慢性、對稱性的 polyarthritis；extraarticular manifestations 包括 rheumatoid nodules、pyoderma gangrenosum、granulomatous 與其他皮膚病灶、vasculitis 及內臟侵犯。p.1146
• 病程常為進行性，導致關節功能受限、功能狀態下降，possibly 提早死亡；permanent remission is unusual（永久緩解不常見）。p.1146
• At-a-glance：affects roughly 1% of the world population；最常見為 proximal interphalangeal（PIP）與 metacarpophalangeal（MCP）關節的對稱性關節炎；genetics 與 environment 都參與病因。p.1146
• Annual incidence：女性約 0.4 per 1000、男性約 0.2 per 1000；prevalence 約成人的 0.4%–1%；peak onset 約 50 歲。p.1146
• 常先以 constitutional symptoms（fatigue、anorexia、模糊的肌肉骨骼不適、generalized weakness）開始，可能數週到數月後才出現典型 synovitis；此早期最難診斷，但 most joint damage occurs early，因此早期診治很重要。p.1146

2. 2010 ACR/EULAR Classification Criteria（RA 分類標準）

Target population：至少 1 個關節有明確 clinical synovitis（swelling），且無法以其他疾病更好解釋。A–D 四類加總，≥6/10 才能分類為 definite RA。p.1147

Table 66-1，p.1147。針對新就診病人；已有 erosive disease，或長期但目前不活躍、曾符合先前標準者，視為 RA。

3. Rheumatoid Nodules & Nodulosis（類風濕結節）

• Rheumatoid nodule 一直是 RA 最常見的皮膚表現101-15，但隨著病人更早、更積極治療，可能會變得較少見。p.1146
• 典型為 subcutaneous nodule，出現在約 25% 的 RA 病人；有 rheumatoid nodules 的病人 >90% 為 seropositive RA101-15。p.1146
• 常見部位為受壓點：olecranon、forearm extensor surface、Achilles tendon101-15；但幾乎各處都曾報告，包括 viscera。p.1146
• Histology：deep dermis 或 subcutaneous tissue 的 palisaded granulomas，伴 collagen 的 fibrinoid degeneration、大量 neutrophils 與 neutrophilic dust，周圍 fibrosis 與血管增生。病理鑑別：subcutaneous granuloma annulare、necrobiosis lipoidica、foreign-body 或 infectious granulomatous reaction、epithelioid sarcoid。p.1146
• 雖為良性，可併發 ulceration、infection、joint effusion（rheumatoid chyliform bursitis）與 fistulas（fistulous rheumatism），可能需手術切除；但切除無症狀結節本身也可能導致併發症。p.1146–1147

Rheumatoid nodulosis & pseudorheumatoid nodulosis

• Rheumatoid nodulosis：出現 rheumatoid nodules 但沒有 chronic synovitis 或放射學變化，systemic manifestations 輕微或沒有；以男性為主，many develop frank RA。p.1147–1148
• Pseudorheumatoid nodulosis（兒童）：分布在 tibia、dorsal foot 或 scalp；可能很大，但沒有 systemic disease，serology 也不陽性；多數在 2 年內消退，進展為 RA extremely rare。p.1148

Table 66-2 Differential Diagnosis of Rheumatoid Nodules，p.1148。

Methotrexate-related cutaneous reactions（MTX 相關皮膚反應）

• Accelerated nodulosis：low-dose MTX 可能使原有 rheumatoid nodules 變紅、變大；減量或停藥後預期會消退。p.1148
• Papular reaction to MTX：成群的紅色硬結 papules，最常見於 proximal extremities 與 buttocks；不只 RA，也見於其他疾病（尤其 collagen vascular diseases）；罕見情況下部分病灶可有 erosions 或周圍 livedo。病理多為真皮膠原束間 interstitial histiocytic infiltrate，夾雜少數 neutrophils；histiocytes 小 rosettes 可能包圍 reticular dermis 的粗膠原束。p.1148
• MTX（偶爾其他 immunosuppressive drugs）治療 RA 也可能出現 EBV-associated multifocal cutaneous lymphoproliferative disease，停藥後可能消退。p.1148

McKee 補充（臨床與病理）

• McKee：rheumatoid nodules 出現在約 30% 成人 RA；最常見於 forearm 伸側與 elbow（尤其 olecranon process）、feet、knees、knuckles、buttocks、scalp、back。McKee p.326
• 較常見於 severe RA，與 high titer RF、joint erosions 及 rheumatoid vasculitis 發生率增加相關；但不專屬 RA：約 5–7% SLE 病人可見（傾向位於手部附近），偶見於 seronegative ankylosing spondylitis。McKee p.326
• Infliximab 與 aromatase inhibitor letrozole 與 accelerated cutaneous nodulosis 相關。McKee p.326
• Histology：典型位於 subcutaneous fat 或 soft tissue，可延伸到 deeper reticular dermis（GA、NL 位置較淺）；multinodular、very extensive necrobiosis，中央常有 fibrin；necrobiotic foci 周圍為發育良好的 histiocytic palisade 及偶見 giant cells；外層為 vascular granulation tissue，舊病灶常明顯 fibrosis；常有 lymphocytes、plasma cells、eosinophils 浸潤；早期結節偶有 leukocytoclastic vasculitis。McKee p.327
• DDx：deep GA（"pseudorheumatoid nodule"）傾向 mucin 較多、fibrin 較少 → GA 稱 "blue" granuloma、rheumatoid nodule 稱 "red" granuloma（但部分 rheumatoid nodules 也有 mucin）。Epithelioid sarcoma 有 nuclear atypia／pleomorphism，可表現 keratin、EMA 並失去 INI-1。McKee p.327

4. Reactive Granulomatous Dermatitis（PNGD、IGD、IGDR）

Reactive granulomatous dermatitis 被提議作為 3 種症候群的總稱：interstitial granulomatous dermatitis（IGD）、palisaded neutrophilic and granulomatous dermatitis（PNGD）、interstitial granulomatous drug reaction（IGDR）。IGD 與 PNGD 與 autoimmune diseases（包括 RA）相關；IGDR 為藥物相關，可能被歸入 IGD 與 PNGD 中。p.1148

p.1148–1149

• PNGD：20% spontaneous resolution，有時快至 1 week；治療多針對 underlying disease；TNF inhibitors 與 allopurinol 曾被認為是誘因，停藥可能緩解；可用 intralesional corticosteroid、NSAIDs、dapsone、colchicine、systemic corticosteroids、oral tacrolimus、TNF inhibitors；topical therapy generally not effective。p.1148
• IGD：表皮旁 lymphocytes 合併 basal vacuolization 罕見，但可能用來區分 IGDR 與單純 IGD；多數藥物其實與 IGDR 相關，過去 IGD 與 TNF inhibitors、soy、ACE inhibitors、furosemide 的關聯可能其實是 IGDR。治療：停用致病藥物並治療 underlying disease。p.1149
• IGDR 常見藥物：calcium channel blockers、beta-blockers、lipid-lowering agents、ACE inhibitors；治療為停藥。p.1149

McKee 補充

• McKee 將 PNGD 與 interstitial granulomatous dermatitis 視為同一 reaction pattern（necrobiotic and granulomatous inflammation in systemic disease）；據稱（purported）相關的疾病眾多，主要為 autoimmune 與 autoinflammatory diseases（RA、LE、systemic sclerosis、Sjögren syndrome、vasculitis、drug reactions 尤其 sulfonamides、infections 等）；多數病例可找到 underlying systemic disease。McKee p.334
• 主要在四肢，較少在 trunk；children seldom affected；papules、nodules 常呈線狀排列，可能融合成 linear bands 或 cords（"rope sign"）。McKee p.334
• DIF 在部分病人可見血管內 fibrin 與 IgM；不同組織型態（interstitial GA-like、palisaded histiocytes 圍繞膠原束合併 neutrophils 與 karyorrhexis、晚期 fibrosis）可在同一病人出現，較可能代表病灶演變；mucin 不如 GA 明顯；部分病例有 frank leukocytoclastic vasculitis。McKee p.334

5. Neutrophilic Dermatoses & Drug Eruptions in RA（嗜中性皮膚病與藥物相關疹）

• Rheumatoid neutrophilic dermatosis：very rare，見於 severe RA；Ackerman 1978 年首次描述。病灶通常為慢性、紅色、urticaria-like、邊界清楚的 plaques 與 papules。病理為密集 neutrophils 浸潤 without leukocytoclasia，背景為 mixed infiltrate 與 papillary edema。可能難與 Sweet syndrome 區分（見 ch36）。p.1149
• 部分作者接受 PNGD 為符合 rheumatoid neutrophilic dermatitis 的病理表現；但沒有 granuloma 時，將其與 IGD 相關各實體分開似乎合理。已報告 5 位病人有 tense blisters，典型在 older females 的下肢。p.1149
• Autoimmune neutrophilic dermatoses syndrome：與 SLE、RA、secondary Sjögren syndrome 相關的 urticarial lesions，24 hours 內消退，但與 urticaria 不同，typically nonpruritic；病理為 interstitial 與 perivascular neutrophils 合併 leukocytoclasia 但 without vasculitis，以及 DEJ vacuolar alteration；immunomodulating drugs 可緩解。p.1149
• 另有一種 figurate erythema：annular lesions，常有 vesicles 或 purpura，病理似 mild Sweet syndrome；多為 idiopathic，曾報告與 SLE 相關（尚未見 RA）。p.1149
• TNFα inhibitors 可引起臨床與病理都無法與 psoriasis 區分的疹；任何適應症都可能發生，但 RA 病人 appear to be at greatest risk；通常停藥後消退，改用同類其他藥物時 may or may not recur。p.1149

McKee 補充

• McKee：rheumatoid neutrophilic dermatitis 為 uncommon eruption，最常為四肢伸側、頸部、軀幹的 papules、nodules、plaques；部分病人臨床上可能似 urticaria；也曾報告 bullous、pustular 病灶；常 pruritic 或 painful。McKee p.691
• 病理：dermal neutrophilic infiltrate 合併 variable karyorrhexis（部分病例 karyorrhexis 很少或沒有）；可見 histiocytes、plasma cells、eosinophils，有時形成 abscess。與 Sweet syndrome 病理可能非常相似，臨床上沒有 Sweet 的 fever 與 general malaise 可區分；有 palisading necrobiotic 與 granulomatous component 者稱 PNGD。McKee p.692

6. Rheumatoid Vasculitis & Ulcers（類風濕血管炎與潰瘍）

Epidemiology & risk factors（流行病學與危險因子）

• 估計 annual incidence <1%；most often affects 男性與吸菸者、長期病程、RF 與 citrullinated peptides 抗體 seropositive。p.1149
• 過去 rheumatoid vasculitis 影響 1/8 男性 RA 病人、1/38 女性 RA 病人；現在 male sex 的 odds ratio 為 1.98。Smoking 是最一致被證實的環境危險因子，尤其男性 seropositive 病人。p.1149
• 1990 年代起發生率下降：Norwich cohort 由 9.1 per million（1988–2002）降到 3.9 per million（2001–2010），主要歸因於 RA 治療進步（約與 biologic response modifiers 同時），另一可能解釋是吸菸率下降。p.1150
• 合併 peripheral vascular disease（OR 3.98）與 cerebrovascular disease（OR 6.48）的 RA 病人風險似乎較高。p.1150
• 大型研究：發病 median age 63 歲、RA median duration 10.8 years；one-third 為現行吸菸者；majority 為 seropositive 且發炎指標上升。RA 診斷到 vasculitis 平均 10–14 years，RA 診斷後頭 5 years 內出現 unusual。p.1150
• 最常見表現為 cutaneous vasculitis，其次 vasculitic neuropathy；病人常有 rheumatoid nodules，但新研究比例較低（44% vs 過去 86%）。p.1150
• Severe RA 會增加 rheumatoid vasculitis 的 odds101-32，但 vasculitis 常在關節炎已 burned out 時才發生。p.1150
• 發病前常有 constitutional symptoms（fever、weight loss）、ESR／CRP 上升、thrombocytosis、anemia of chronic disease。p.1150

Pathology（病理）

• 主要侵犯全身 small- to medium-sized vessels，與 polyarteritis nodosa 有許多共同特徵，但不會形成 microaneurysms。p.1150
• 血管壁有 mononuclear 或 neutrophilic 浸潤，以及血管壁破壞（necrosis、leukocytoclasis、elastic laminae 斷裂）。Isolated capillaritis 或沒有血管壁侵犯的 perivascular infiltrates 可見於 RA，但不足以診斷 rheumatoid vasculitis。p.1150

Cutaneous rheumatoid vasculitis（皮膚表現）

• Rheumatoid vasculitis 病人 75%–89% 有皮膚侵犯，常為首發表現；許多研究把 purpura、livedo reticularis、atrophie blanche、ulcers 都算作皮膚徵象，儘管病理常非 vasculitis；一項近期研究排除 nailfold 侵犯後，皮膚侵犯為 65%。p.1150
• Bywaters lesions：部分病人可能有 nailfold telangiectasias，合併細小 digital ulcerations 或 petechiae 及 digital pulp papules；這些 papules 是 mild vasculitis 的表現，typically 沒有全身性 vasculitis 徵象。p.1150

Pyoderma gangrenosum & Felty syndrome ulcers

• Vasculitis 及其他 extraarticular manifestations（pericarditis、pleuritis、amyloidosis）可表現為下肢潰瘍。若 RA 病人出現深層 liquefying ulcers、具特徵性紫色 undermined border，應懷疑 pyoderma gangrenosum（見 ch37）；可在任何部位，但最常見於 lower extremities 與 abdomen；女性較常見也較嚴重，可能需數年才癒合。p.1150
• Felty syndrome = chronic RA + hypersplenism + leukopenia，可有腿部潰瘍；部分 Felty ulcers 的型態與行為和 PG 相同，提示（suggesting）這些潰瘍不一定是 rheumatoid vasculitis 的表現。p.1150

Other vascular manifestations（其他血管表現）

• TNF-inhibitor therapy 與 rheumatoid vasculitis 的發生與改善都有關聯。p.1151
• RA 病人也曾報告 cryoglobulinemic vasculitis、erythema elevatum diutinum、benign cutaneous PAN、livedo vasculitis（atrophie blanche）、reactive angioendotheliomatosis。一例 antiphosphatidylserine prothrombin complex antibodies 病人以 argatroban 治療後潰瘍緩解，符合部分病人為 occlusive 而非 vasculitic 機轉。p.1151
• Raynaud phenomenon 影響 5%–17% RA 病人。p.1151
• Intravascular／intralymphatic histiocytosis：RA 病人曾報告（have been reported）indurated erythema、livedo-like erythema、elbows 上的 papules。p.1151
• 其他曾報告於 RA：palmar erythema、erythromelalgia、epidermolysis bullosa acquisita、yellow nail syndrome、erythema multiforme、erythema nodosum、urticaria。p.1151

Treatment of rheumatoid vasculitis（治療）

• Hydroxychloroquine 與 low-dose aspirin 與較低的 rheumatoid vasculitis odds 相關，可能具保護作用。p.1153
• 即使積極使用 cyclophosphamide 與 biologics 仍難治療，relapse 與 mortality 高，超過 40 years 沒有改變；5-year mortality 26%–60%。p.1153

7. RA: Noncutaneous Findings, Pathogenesis, Diagnosis & Treatment（關節外表現、致病機轉、診斷與治療）

Table 66-3 Nondermatologic Manifestations of RA，p.1151。

Articular manifestations（關節表現）

• Synovial inflammation 通常造成 warmth，但受侵犯處不紅；多數病人以 hand 與 foot 侵犯為主；初期手部可能不對稱，之後轉為對稱且廣泛。p.1151
• 特徵性侵犯 PIP 與 MCP 關節，而 spare DIP 關節。p.1151
• Deformities：手部 radial deviation 合併手指 ulnar deviation；swan neck（PIP hyperextension + DIP 代償性 flexion）；boutonnière（PIP flexion contracture + DIP extension）。Thoracic 與 lumbar spine 侵犯 exceptional；shoulder 常受侵犯，但通常是 rotator cuff、subacromial bursa 等軟組織有症狀。p.1151

Etiology & pathogenesis（病因與機轉）

• Arginine 轉為 citrulline（citrullination）大幅增強關節相關蛋白的免疫辨識，被 autoreactive T 與 B cells 選擇性攻擊。p.1151
• ACPA 對 RA highly specific，約 50% early RA 可測得；anti-CCP 可預測疾病嚴重度與放射學破壞；發病前 ACPA 辨識的 citrullinated antigens 經 epitope spreading 呈指數增加。p.1151
• Carbamylation：lysine 轉為 homocitrulline；smoking 可增強 carbamylation；anti-carbamylated protein antibodies 在 ACPA+ 與 ACPA− RA 病人都可見。p.1151–1152
• Twin studies：heritability 60%；>100 genetic loci，最重要的是 HLA class II 區域的 HLA-DRB1；近期證據提示（suggests）此 locus 與「成為 ACPA+」無關，而是與由 ACPA+ 進展為 ACPA+ RA 的風險相關。p.1152

Diagnosis & laboratory（診斷與檢驗）

• Early disease DDx：viral syndromes（尤其 parvovirus B19、rubella、hepatitis B 與 C）、psoriatic arthritis、polymyalgia rheumatica、remitting seronegative symmetric synovitis with pitting edema、palindromic rheumatism、adult Still disease、SLE、gout、multicentric reticulohistiocytosis、leprosy。p.1152
• 沒有單一 histologic、radiographic 或 laboratory test 可確診 RA。p.1152
• Rheumatoid factor：與 IgG Fc portion 反應的 autoantibody，85% RA 病人血清可測得；不具決定性，也見於 LE、Sjögren／sicca syndrome、myositis、sarcoidosis、liver diseases、pulmonary fibrotic processes、cryoglobulinemia，以及 3%–5% 未患病族群。False-positive RF 可來自 infective endocarditis、hepatitis C、tuberculosis、Lyme disease、rubella、infectious mononucleosis 等。p.1152
• ACPA 比 RF 更 specific，尤其早期：specificity 94%–100%（RF 23%–94%），sensitivity 大致相當。p.1152
• Ultrasonography 比標準理學檢查更 sensitive，可區分 effusion 與 synovial hypertrophy。p.1152

Management（治療）

• NSAIDs 可緩解症狀，但不改變疾病進程。p.1152
• 已核准 RA 治療標靶與易感基因重疊：CTLA-4（abatacept）、TYK-2（tofacitinib）、IL-6（tocilizumab）。p.1152
• EULAR 2016：確診後盡快開始 DMARDs，目標為 sustained remission 或 low disease activity；methotrexate 應為第一線策略的一部分，有禁忌時建議 leflunomide 或 sulfasalazine；開始或更換 conventional DMARDs 時應考慮 short-term glucocorticoids。p.1152
• 反應不佳或有不良預後因子時考慮 biologic DMARDs：TNF inhibitors（adalimumab、certolizumab、etanercept、golimumab、infliximab）、abatacept、tocilizumab、rituximab；以及 targeted synthetic DMARDs，主要為 JAK inhibitors（tofacitinib，perhaps baricitinib）。Anakinra（IL-1 inhibition）目前被認為是較無效的 biologic DMARD。p.1152–1153

8. Juvenile Idiopathic Arthritis（幼年型特發性關節炎）

Definition & classification（定義與分類）

• JIA：原因不明、持續至少 6 weeks、16 歲前發病的各種關節炎；取代舊稱 juvenile RA 與 Still disease。p.1153
• 目前分 7 類：systemic onset arthritis、oligoarthritis（persistent 或 extended）、RF-negative polyarthritis、RF-positive polyarthritis、psoriatic arthritis、enthesitis-related arthritis、undifferentiated。只有 systemic-onset（sJIA）與 psoriatic arthritis 兩型有皮膚表現。p.1153
• Juvenile psoriatic arthritis 診斷：arthritis + typical psoriatic rash；或無皮疹時 arthritis + 下列任 2 項：first-degree relative 有 psoriasis 家族史、dactylitis、nail pitting 或 onycholysis。越來越多證據顯示其並非單一疾病，至少有 2 個 subgroup（類似 early-onset ANA+ JIA，或屬 spondyloarthropathies 光譜）。p.1153

Epidemiology（流行病學）

• 歐美 incidence 2–20、prevalence 16–150 per 100,000；sJIA 佔北美與歐洲 JIA 兒童 5%–15%。p.1153
• 一項 53 年（1960–2013）研究：整體 incidence 無顯著變化，但女性下降；incidence 呈週期性，約每 10 年一個高峰。p.1153

sJIA clinical features（ILAR criteria）

• 需 arthritis，並伴隨或先有記錄的 quotidian fever 至少 2 weeks，加上至少 1 項：characteristic rash、generalized symmetrical lymphadenopathy、肝或脾腫大、serositis（pericarditis、pleural 或 pericardial effusion，［rarely］peritonitis）。p.1153
• Fever 為典型間歇型：每天 1–2 次 spikes，可達 39°C 或更高，之後快速回到基準。紅色、salmon pink、evanescent macular rash 通常與發燒同時出現。p.1153
• Arthritis 常為對稱性 polyarticular，但發病時可能沒有、很晚才出現；出現 arthritis 前不能視為 definite 診斷。全身發炎徵象 invariably present，但沒有特異的檢驗異常。p.1153
• 皮疹：very transient salmon pink、mostly macular，與發燒同時；有時可能與 urticaria 無法區分，但 typically not pruritic；與 adult-onset Still disease 常見的疹相同。AOSD 的新變異型中，persistent pruritic papules and plaques 也曾（rarely）在 sJIA 報告。p.1153–1154

Noncutaneous findings（非皮膚表現）

• Enthesitis-related arthritis：usually 見於 6 歲以上男孩，下肢不對稱關節炎合併 enthesitis；之後可出現 inflammatory lumbosacral pain，並有 acute anterior uveitis 風險；almost two-thirds 為持續性疾病；hip 或 ankle arthritis、spondyloarthropathy 家族史或發病時 polyarticular 侵犯與較差預後相關。Psoriatic arthritis 也可先以 enthesitis 表現，皮膚表現較晚出現。p.1154

Macrophage activation syndrome（MAS）

• MAS 為 secondary／acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis（HLH），是風濕病可能致命的併發症，最常見於 sJIA 與 adult-onset Still disease。p.1154
• Full syndrome 被認為發生於約 10% sJIA 兒童，partial 表現可能高達 30%–40%。p.1154
• Fever 型態由 sJIA 的間歇 spikes 轉為持續高燒，常是預告的臨床表現；hepatosplenomegaly、generalized lymphadenopathy 可能急性惡化；one-third 兒童出現 CNS dysfunction；skin 或 mucosal hemorrhage 可見於 20% MAS。典型有 cytopenia、肝功能異常、PT／PTT 延長、serum ferritin 5000–10,000 ng/mL。p.1154
• 2016 sJIA 合併 MAS 分類：發燒且已知或懷疑 sJIA、ferritin >684 ng/mL，加上下列任 2 項：platelet ≤181 × 10⁹/L、AST >48 units/L、triglycerides >156 mg/dL、fibrinogen ≤360 mg/dL。IL-1 blocker canakinumab 與 IL-6 blocker tocilizumab 可能抑制 MAS 的完整表現而使診斷不清。p.1154

Etiology, workup & differential diagnosis（病因、檢查與鑑別）

• Monozygotic twins concordance 25%–40%；RA 與 JIA 似乎有家族關聯，也有 autoimmunity（如 thyroid disease）的家族風險。sJIA seems to be strongly associated with HLA DRB1:11；HLA-B27、microbiome、γ/δ-T cells、IL-23/IL-17 axis 都 likely contribute to enthesitis-related arthritis。p.1154
• Conventional radiographs 評估關節發炎效果差；MRI 較 sensitive 但兒童難以常規使用；ultrasonography 可能非常 sensitive，但高度 operator dependent。p.1154
• 沒有皮膚線索時，JIA 基本上是 diagnosis of exclusion。sJIA 需鑑別：infections（septicemia、bacterial endocarditis、brucellosis、typhoid fever、leishmaniasis、viral）、malignancy／lymphoproliferative（leukemia、lymphoma、neuroblastoma、Castleman syndrome）、acute rheumatic fever、connective tissue diseases（尤其 systemic lupus、Kawasaki syndrome、systemic vasculitides）、inflammatory bowel disease、sarcoidosis、autoinflammatory syndromes。p.1154

Management（治療）

• 需多面向照護（counseling、physical 與 occupational therapy）；NSAIDs 曾作短期單一治療，但非 disease modifying；intraarticular corticosteroid injections 常用，尤其 oligoarthritis。p.1155
• Methotrexate 仍是 JIA 最廣泛使用的 conventional DMARD；leflunomide 可能效果相近，但兒童經驗少。Systemic glucocorticoids 主要用於嚴重 extraarticular manifestations（NSAIDs 無效的高燒、severe anemia、myocarditis、pericarditis、MAS）。p.1155
• TNF inhibitors 越來越常用；anakinra、abatacept、tocilizumab、rituximab 有成功報告，但書中寫 none are yet approved for treating JIA。TNF blockers、anti-IL-1、anti-IL-6 在改善部分病人的同時，也被認為與誘發 MAS 有關，是否為因果關係未知。p.1155
• MAS 治療較不確定：通常給 high-dose corticosteroids；cyclosporine 與 IL-1 inhibitors 在抗藥病例有部分療效，etoposide（用於 HLH）亦然。p.1155

McKee 補充

• McKee：juvenile RA 病人 RF seronegative；分 pauciarticular（最多 4 個關節，systemic manifestations 不常見，但 uveitis 常見）、polyarticular、systemic onset 三型；"Still disease" 一般限指 systemic-onset 型。Systemic 型多數有特徵性皮疹，pauci- 與 polyarticular 型只有 20–40%。McKee p.696
• McKee 描述 Still disease 皮疹為淡紅（salmon-colored）、sometimes pruritic 的 macular eruption，分布 trunk、extremities、head、neck；常於下午或傍晚發燒時出現，通常只持續數小時，但部分病灶持續 >24 hours；傾向出現在輕微外傷與受壓處。McKee p.696
• 病理 non-specific、variable：常為 perivascular neutrophilic infiltrate，部分以 mononuclear cells 為主或混合；可能合併 neutrophilic panniculitis。McKee p.697

9. Adult-Onset Still Disease（成人型史迪爾氏病）

Definition & epidemiology（定義與流行病學）

• Bywaters 1971 年提出：seronegative polyarthritis、salmon-colored、mostly macular 且 evanescent 的疹、fever、ESR 上升，加上 neutrophilic leukocytosis，與 sJIA 表現相同。p.1155
• At-a-glance：可模仿感染的多系統症候群；有數種新的非典型皮膚變異型；appears to have 與 malignancy 的關聯，perhaps 在非典型皮膚表現者更明顯。p.1155
• Most often affects younger adults；東方國家女性較西方常見。Incidence：France 0.16 per 100,000；Japan 男 0.22、女 0.34 per 100,000；Japan prevalence 男 0.73、女 1.74。p.1155

Clinical features（臨床表現）

• 多數病人以 >39°C 的 fever of unknown origin 為首發；典型為每天 1–2 次 >39°C spikes，發生於下午或傍晚，數小時內退燒。p.1155
• 731 病人彙整：61% 女性、平均發病年齡 42.4 歲、平均診斷延遲 2.33 months。p.1155
• 頻率由高到低：fever 93%、arthralgia 90%、rash 70%、sore throat 64%、lymphadenopathy／splenomegaly 53%、hepatomegaly 39%、pericarditis 13%；此研究未報告 myalgia，其他回顧為 35%–44%。p.1155
• 病程：monocyclic 24%–30%、polycyclic 41%–44%（間歇發作、其間緩解）、chronic articular 26%–36%。p.1155–1156
• 731 名有 arthritis 者：monoarthritis 23.7%、oligoarthritis 44.3%、polyarthritis 32%。Fever >39.5°C seemed predictive of monocyclic AOSD；arthritis 與 chronic AOSD 相關，thrombocytopenia 與 complicated AOSD 相關。p.1156

Cutaneous findings（皮膚表現）

• Classical：皮膚侵犯 60%–70%；febrile 表現比單純關節炎型常見；最典型位於 chest、abdomen、上臂伸側；傾向（tends to）隨發燒於下午稍晚（late afternoon）達高峰後消失，隔天再隨發燒出現。p.1156
• Discrete pink to red macules 或 slightly edematous papules，大小 5–10 mm；每日發作時形狀與位置傾向相對固定，seldom itch；may see Koebner phenomena；也是 sJIA 的典型疹。p.1156
• Atypical（81 名病人系列）：87% 女性、年齡 8–83 歲（median 36 ± 16）、64% 來自 East Asia。非典型表現常與典型 evanescent rash 並存，但 30%–43% 只有非典型皮膚表現。p.1156
• 最常報告的非典型表現為 persistent pruritic papules and plaques：見於 75%，87% 會癢；rarely 也見於 sJIA；可有 fine scale，最常位於 trunk、extremities、head 和／或 neck；部分呈線狀（Koebner）；顏色為 erythematous 或 brown，較少 violaceous。最常侵犯 back，其次 chest、abdomen、四肢伸側。p.1156

Table 66-4 Cutaneous Manifestations of Adult-Onset Still Disease，p.1156。

Complications（併發症）

• 兩個嚴重併發症：reactive hemophagocytic syndrome（2.85%–6%）與 thrombotic thrombocytopenic purpura。Reactive hemophagocytic syndrome 與 MAS similar if not identical，皆屬 HLH 光譜；兩者皆罕見，原因未明。p.1156
• Malignancy：一開始認為較常見於 classical eruption，但有矛盾資料顯示 atypical skin disease may increase the risk。Malignancy 可早於、同時或在 AOSD 後數月至數年出現；相當比例（42%）的惡性腫瘤診斷並非緊接在 AOSD 表現之前或之後；AOSD 診斷到發現 malignancy median 9 months。p.1156
• 腫瘤 50% hematopoietic（mostly lymphomas）、50% solid tumors（breast、lung、esophagus、liver angiosarcoma）；部分病人腫瘤治療成功後 AOSD 緩解。p.1156
• Hematologic malignancy red flags：LDH、血液中 atypical cells，possibly 也包括 soluble IL-2 receptor 上升；初始檢查應考慮 bone marrow biopsy，可觸及的腫大淋巴結應切片。p.1156
• Myocarditis：rare 但可能致命，對 corticosteroids 與其他 immunomodulatory drugs 反應良好。p.1157

Diagnosis（診斷標準）

AOSD 仍難診斷，必須排除 fever of unknown origin 的其他原因。標準為 Yamaguchi criteria；Fautrel criteria 包含 glycosylated ferritin，且不需 exclusion criteria。p.1157

Table 66-5 Adult-Onset Still Disease Criteria，p.1157。

Laboratory（檢驗）

• 最大型回顧：leukocytosis 85%，其中 69% 病人 ≥80% 為 PMN。依頻率遞減：CRP 上升 93%、ESR（≥20 mm/h）上升 85%、hepatic enzymes 上升 62%、thrombocytosis（>400 × 10⁹/L）46%。Anemia <10 g/dL 報告於 50%–75%。p.1157
• Serum ferritin 高於正常見於 56.4%，其中 60% 高於正常 3 倍以上。非常高的 ferritin 合併 glycosylated ferritin 降低 strongly suggestive of, but not specific for，此診斷；glycosylated ferritin fraction perhaps 更 specific：健康人 50%–80% 的 ferritin 為 glycosylated，發炎疾病降到 20%–50%。p.1157

Pathology（病理）

• Classical eruption：upper dermis 輕度發炎細胞浸潤（lymphocytic、lymphohistiocytic、mixed 或 predominantly neutrophilic，occasionally eosinophilic）、basal vacuolization、keratinocyte necrosis、karyorrhexis、dermal mucin。部分送檢為急性病灶者的 acanthosis、parakeratosis，以及罕見的 neutrophilic eccrine hidradenitis、neutrophilic urticarial dermatosis，似乎是較慢性的變化。p.1157
• Persistent pruritic papules and plaques：dyskeratosis 主要位於 superficial epidermis，沒有伴隨 basilar dyskeratosis；稀疏的 superficial dermal infiltrate，常含 neutrophils 但 without vasculitis；occasionally 有 dermal mucin、subcorneal 或 intracorneal pustules、acanthosis 或 spongiosis。p.1157
• Extracutaneous：lymph node 為 paracortical 或 diffuse hyperplasia，伴 immunoblastic 與 vascular proliferation，可模仿 angioimmunoblastic T-cell lymphoma；liver 為稀疏 portal 與 sinusoidal 浸潤及不同程度 Kupffer cell hyperplasia；bone marrow cellularity 20%–80%，myeloid hyperplasia frequent。IHC：skin、liver、bone marrow 中 CD8+ > CD4+；lymph nodes 中 CD4+ > CD8+。p.1157
• McKee：AOSD 的 persistent papules and plaques 有 dyskeratotic keratinocytes（單個或成群），傾向主要在表皮上層甚至 stratum corneum；其他變化包括 subcorneal pustules、upper dermal lymphocytes 與 neutrophils、interface change、neutrophilic eccrine hidradenitis、dermal mucin 增加。McKee p.697

Differential diagnosis & treatment（鑑別診斷與治療）

• 皮膚表現的鑑別依 Table 66-4 的型態而定；整體 AOSD 多屬 fever of unknown origin 範疇，特別要考慮急性或亞急性感染、autoinflammatory diseases、systemic autoimmune diseases。p.1158
• 急性期常用 NSAIDs，尤其 enteric-coated aspirin，但常無效，反應率 20%–25%；corticosteroids often used acutely；常需 steroid-sparing 藥物：IM gold、d-penicillamine、sulfasalazine、hydroxychloroquine、methotrexate、thalidomide、azathioprine、cyclosporine、cyclophosphamide、IV immunoglobulin。p.1158
• Biologic agents 用於 resistant 或 chronic 病例的報告越來越多（increasingly reported），有時作為 first-line：anti-TNF agents、anakinra（anti–IL-1）、rituximab、tocilizumab、canakinumab。p.1158
• AOSD 的 reactive hemophagocytic syndrome 尚無治療指引；JIA 相關者主要給 high-dose steroids；成人 refractory 病例可能有效的藥物：methotrexate、azathioprine、high-dose IVIG、cyclosporine、cyclophosphamide、plasma exchange、etoposide、anti-TNF agents。p.1158

10. Rheumatic Fever（風濕熱）

Definition & epidemiology（定義與流行病學）

• Acute rheumatic fever（ARF）是對 group A streptococcal infection 的發炎反應，典型在 throat infection 後 2–3 weeks 發生；是 oropharynx 的 group A β-hemolytic streptococcal infection 的 delayed sequel104-11。可侵犯 heart、joints、CNS、skin、subcutaneous tissues；為依 criteria（最新 2015）做的臨床診斷；若能辨識並治療潛在感染可預防 rheumatic fever。p.1158
• At-a-glance：已開發國家 incidence 快速下降；為 oropharyngeal GAS infection 的 rare complication；erythema marginatum 是特殊但 uncommon 的皮膚表現。p.1158
• 下降歸因於衛生改善、抗生素與醫療可近性、居住擁擠減少，possibly 也與 GAS 菌株流行病學改變有關。目前主要負擔在 low- 與 middle-income countries 及部分原住民族群（尤其 Pacific people、New Zealand Maori、indigenous Australians）；1980 年代美國 intermountain 地區曾再度流行。p.1158
• 高盛行地區常為 hyperendemic（全年有病例、幾乎沒有爆發）；高收入地區則為低背景發生率伴週期性爆發。多數已開發社區平均 incidence <5 per 100,000。多數病例發生於 5–15 歲兒童，occasionally 見於 young adults。p.1158
• Pathogenesis：rheumatogenic GAS 菌株引起的 pharyngitis 在易感宿主觸發異常免疫發炎反應，most probably 涉及 streptococcal antibodies 對 myocardium、synovial tissue 及（chorea 時）basal ganglia 的 cross reactivity；carditis 時 valve endothelium 有 T-cell infiltration。p.1158
• Rheumatic fever 的 morbidity 與 mortality 來自 valvular disease，而非 acute carditis104-11。p.1158

Clinical features（臨床表現）

• 典型表現為 migratory polyarthritis（尤其 knees、ankles、elbows、wrists）；carditis 發生於約 80%，常侵犯 mitral 與 aortic valves 造成 regurgitation；較少見的有 chorea，以及 erythema marginatum 與 subcutaneous nodules 等皮膚表現104-11。p.1158
• 對 salicylates 或 NSAIDs 快速改善的病史也具特徵性；ARF 關節炎即使不治療通常也是 self-limited，約 4 weeks；NSAIDs 反應好可能掩蓋症狀。高發生率族群中，monoarthritis（尤其 hip）也可為首發表現，已納入診斷指引。p.1159

Cutaneous findings（皮膚表現）

• Erythema marginatum 與 subcutaneous nodules 在 ARF 都很少見，各自 <5%112-43。p.1159
• Erythema marginatum：與 sJIA、Still disease 的疹一樣 evanescent，但傾向形成 annular 或 serpiginous erythema；典型位於 torso、upper arms、legs，spares the face；可起伏長達許多週（fluctuate over many weeks），may be exacerbated by heat，壓之褪色，不癢也不痛。病理：稀疏的 superficial perivascular lymphocytes 與 neutrophils 浸潤。p.1159
• 皮膚科文獻通常認為 erythema marginatum 是 ARF 所特有，但其他文獻也用同名稱呼不同症候群：(1) hereditary angioedema：皮膚表現 may be 發作的首發徵象，erythema marginatum prodrome 報告於 up to 25%；另一報告 87 名 HAE 病人中 49（56%）有 erythema marginatum，常被誤認為 urticaria，有疹者半數因此延誤診斷；常先於 angioedema 發作，也可同時或獨立出現；亦稱 "chicken wire erythema"。(2) oral multikinase inhibitor sorafenib 的副作用 "erythema marginatum hemorrhagicum"，以 purpuric margin 區分，presumably 較不易變動。p.1159
• Subcutaneous nodules：typically <2 cm，firm、painless、mobile，usually 在發炎期頭幾週出現；傾向位於伸側（elbows、wrists、knees、ankles），sometimes Achilles tendon、occiput、thoracic 或 lumbar spine；可持續 up to 2 weeks，often 與 carditis 同時出現。p.1159
• Nodule 病理通常（generally）為：中央 fibrinoid necrotic material，周圍 histiocytes 與 fibroblasts，小血管周圍有 lymphocytes 與 polymorphs；常見與心肌 Aschoff nodule 相似或相同的小病灶；結節癒合後不留損傷。p.1159–1160

Noncutaneous findings（非皮膚表現）

• 全球約 50%–65% rheumatic fever 病人有 clinically detectable carditis（瓣膜葉發炎導致 regurgitation）；mitral valve 最常受侵犯，其次 aortic valve。p.1160
• Pericarditis 與 myocarditis 偶爾發生，但 isolated pericarditis 或 myocarditis 永遠不應被視為 rheumatic origin。Severe carditis 可導致 congestive heart failure。p.1160
• 較輕的 carditis 可能（may）在約 30% 病人為 subclinical（echocardiography 可見但聽診聽不到）；carditis 可在數週到數月內演變，第一次 echo 正常時應在 2–4 weeks 後重複。p.1160
• Chorea：影響 up to 15% ARF 病人，女性與青少年較常見；無目的、不自主、抽動樣動作，may be asymmetrical（hemichorea），伴 facial grimacing、fidgeting、clumsiness、emotional lability。通常在較長潛伏期（up to 6 months）後出現，此時其他發炎表現已消退；可起伏數月到數年後終於緩解。p.1160

Diagnosis: 2015 Revised Jones Criteria（診斷）

診斷靠排除其他相似症候群（與 sJIA、Still disease 需排除的疾病相似）及符合 criteria；目前 criteria 也支持以 echocardiography 確認 subclinical carditis。p.1160

• Initial ARF：2 major，或 1 major + 2 minor。
• Recurrent ARF：2 major，或 1 major + 2 minor，或 3 minor。

Table 66-6，p.1159。用於有先前 GAS 感染證據的病人；LR population 定義為 ARF incidence ≤2/100,000 school-aged children 或 rheumatic heart disease prevalence ≤1 per 1,000 all-age population per year。

Treatment（治療）

• 首先根除 oropharynx 的 GAS：phenoxymethylpenicillin（penicillin VK）兒童 250 mg bid、青少年 500 mg bid，或 single dose IM benzathine penicillin；之後開始 long-term prophylaxis。Penicillin allergy 時建議 erythromycin。p.1160
• Salicylates 與 corticosteroids 都未顯示對預後有持續效果，但有時仍使用。Chorea 治療為 supportive，病程可持續數月，通常會緩解。p.1160
• 急性關節表現：naproxen 10–20 mg/kg/day，分 2 次。需長期追蹤，主要為 valvulitis 併發症。p.1160

McKee 補充

• McKee：erythema marginatum rheumaticum 為 rheumatic fever 特有的 annular 或 polycyclic 疹；nonpruritic、多發、扁平紅色 maculopapules，數小時內變化擴散、常復發；trunk 與 proximal extremities 最常見，hands 與 face 也可能侵犯；只出現於 1–18% 病人。McKee p.696
• 病理：浸潤含不等量 neutrophils（有時有 leukocytoclasis）與 mononuclear cells，但 no evidence of vasculitis；偶見 dermal papillary neutrophil microabscesses；罕見病例沒有 neutrophils。病理 non-specific，Still disease 與 acute LE 可有類似表現。McKee p.696
• Rheumatic fever nodule：舊研究約 one-third 病人出現，傾向出現在骨突處（knee、elbows、fingers、ankles、spine、scalp）；60 名病人研究中，首次發作者略多於 one-third、復發者近半有 subcutaneous nodules，有結節者全部合併 carditis。McKee p.332
• Nodule 病理：中央 gossamer fibrin，伴不等量 neutrophils、lymphocytes、plasma cells 與 karyorrhexis；邊界常不清楚，histiocytes 形成 poorly defined palisade；非 pathognomonic，只能在確認 rheumatic fever 時診斷。相較之下 RA nodules 傾向邊界較清楚、palisade 明確，中央為較密的片狀 necrobiosis。McKee p.332

11. Summary of Dermatologic Findings（皮膚表現總整理）

Table 66-7 Summary of Common Dermatologic Findings and Associations，p.1160。