Ch.61 Lupus Erythematosus 紅斑性狼瘡

1. Definition & Classification（定義與分類）

Lupus erythematosus（LE）是一群以主要針對 nucleosome 與 ribonucleoprotein 分子成分的自體免疫為共同點的疾病，呈一個光譜：一端只有局部 DLE 皮膚病灶，另一端是可致命的 SLE（nephritis、CNS disease、vasculitis）。皮膚表現型態可推測病人在光譜上的位置。p.1037

• Gilliam classification：依病理分成 LE-specific（有 interface dermatitis，即 cutaneous LE，CLE）與 LE-nonspecific（病理不具 LE 特異性，也可見於其他疾病）。p.1037–1038
• CLE 三大類：ACLE、SCLE、CCLE。「acute／subacute／chronic」指的是合併 SLE 的步調與嚴重度，不一定與單一病灶存在多久有關（not necessarily related）。p.1041
• ACLE（malar rash）幾乎都合併內臟侵犯110-30；SCLE 約 50% 符合 ACR SLE criteria，但通常只有輕微全身表現；CCLE 多為 skin-only 或 skin-predominant。p.1037
• Classic DLE 會留疤、可永久毀容；ACLE 與 SCLE 高度光敏感、特徵是不留疤。p.1037
• SLE 與 CLE 都與 type 1 interferon signaling 上調有關。p.1037

Table 61-1，p.1038。

Table 61-1，p.1038；At-a-glance 另列 mouth ulcers、photosensitivity，p.1037。

• LE-nonspecific 病灶常預告 SLE flare；出現 LE-nonspecific 皮膚變化（尤其與 LE-specific rash 同時出現時）與較高的全身疾病活性相關。Livedo reticularis、thrombophlebitis、cutaneous infarct 可能提示（may suggest）secondary antiphospholipid syndrome。p.1037、p.1048

2. Epidemiology（流行病學）

• LE 女性遠多於男性（F:M 9:1）。p.1037
• 皮膚是 LE 第二常見的臨床表現（僅次於 joint inflammation）；CLE 病人最多 45% 有某種程度的工作障礙；近期生活品質研究提示（suggested）SLE 病人皮膚表現的影響僅次於 pain 與 fatigue；以 DLQI、SF-36 評估 CLE 病人，有活動性皮膚病灶者生活品質較低，合併 alopecia 者影響尤大。p.1038
• ACLE：malar rash 見於 20–60% LE cohort；有限資料提示（limited data suggest）generalized ACLE 見於約 35–60% SLE；ACLE 女性為男性 8 倍；深膚色者早期表現可能被漏看。p.1038–1039
• SCLE：佔 LE 病人 7–27%；主要是白人女性，平均發病於 fifth decade；drug-induced SCLE 發病年齡稍大（somewhat older）。p.1039
• DLE：classic DLE 見於 15–30% SLE；isolated localized DLE 約 5% 之後發展成 SLE；好發 20–40 歲；F:M 3:2 至 3:1（遠低於 SLE）；黑人可能較多。已發表的族群資料強烈主張（argued strongly）isolated CLE 的發生率與盛行率和 SLE 相當。p.1039

3. Classification Criteria for SLE（SLE 分類標準）

Table 61-2，p.1039。為了在臨床研究中辨識病人，11 項中任何時間（先後或同時）出現 ≥4 項即可分類為 SLE。

• McKee：2012 SLICC criteria 將項目由 11 增為 17；需 ≥4 項且至少 1 項 clinical、1 項 immunological，或在 ANA／anti-dsDNA 陽性下以 lupus nephritis 為單一標準。McKee p.779
• SLICC clinical criteria 把 cutaneous 分成 acute cutaneous lupus（malar rash、bullous lupus、TEN variant、maculopapular、photosensitive rash，或 SCLE）、chronic cutaneous lupus（classic discoid、hypertrophic、panniculitis、mucosal、tumidus、chilblains、DLE/LP overlap）、oral／nasal ulcers、nonscarring alopecia；immunological criteria 含 ANA、anti-dsDNA、anti-Sm、antiphospholipid、low complement、direct Coombs test。McKee p.780

4. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

宿主因素（susceptibility genes、hormonal milieu）與環境因素（UV、viruses、drugs）交互作用 → 失去 self-tolerance → 自體免疫與器官傷害。p.1040

Immunologic factors（免疫因素）

• Plasmacytoid dendritic cells（PDCs）與 type 1 IFN（IFN-α、IFN-β）：type 1 IFN 是 SLE microarray 中上調最多的 pathway；CLE 病灶內有大量 PDCs。p.1040
• PDCs 經 TLR7 與 TLR9 感應 DNA/RNA；正常只認 viral nucleic acid，但 autoantibody 與 apoptotic cell DNA/RNA 形成的 immune complexes 可活化 PDCs 產生 type 1 IFN，進而經 B、T cells 促成失去耐受。
• Cytoplasmic immunostimulatory DNA pathway：Aicardi-Goutières syndrome、SAVI 等 monogenic interferonopathies 造成慢性 IFN-β 產生，與 spontaneous LE 有許多共同特徵（share many features）；此 pathway 基因的 SNP 與 CLE、SLE 相關。p.1040

Environmental factors（環境因素）

• UV radiation 可能是誘發期最重要的環境因素：造成 keratinocyte apoptosis，暴露原本隱藏的 peptides；UVB 使 Ro/SS-A、La/SS-B、calreticulin 移到細胞表面；UVB 誘導 CCL27（cutaneous T cell-attracting chemokine）釋放。p.1041
• Smoking：吸菸者 SLE 風險較高；treatment-resistant CLE 病人明顯較常吸菸（much more likely to smoke）；吸菸者對 antimalarials 反應較差。p.1041
• Drugs：誘發 CLE 的藥物共同點是 photosensitizing，可能增加 keratinocyte apoptosis、使細胞內 peptides 外露、增強 TNF-α 與 type 1 IFN。p.1041
• Viruses：SLE 病人 EBV seroconversion 幾乎是全面性，且對 latent EBV 的控制有缺陷。p.1041

Drug-induced lupus（藥物引起的紅斑性狼瘡）

Table 61-4，p.1041。本章未列各藥物的潛伏期。有報告 anti-TNF 治療 recalcitrant CLE 有效，但本身也會誘發 SLE 與 CLE，p.1057。

• McKee：Antihistone antibodies 在 idiopathic SLE 約 30%，但特別與 drug-induced lupus 相關；多數 drug-induced lupus 不產生 anti-DNA antibodies，anti-native DNA 在 drug-induced variant 很少見111-40。McKee p.784–785
• McKee：procainamide 使用者最多 20% 出現症狀、50% ANA 陽性；臨床以 malaise、pneumonitis 合併 pleural effusion、arthralgia、arthritis、serositis 為主，腎、CNS、皮膚少且輕；通常停藥後緩解。HLA-DR4 與 hydralazine-induced LE 相關。McKee p.785–786

5. Acute Cutaneous LE（ACLE，急性皮膚紅斑性狼瘡）

• ACLE 幾乎都發生在 acutely flaring SLE；CCLE 常無 SLE 或只有輕微 smoldering SLE；SCLE 居中。同一病人出現一種以上的 LE-specific 亞型並不少見（not uncommon），尤其是 SLE 病人，因此次分類有時困難。p.1041
• Localized ACLE（butterfly／malar rash）：對稱、融合的紅斑與水腫，位於 malar eminences 並橫跨鼻樑，典型不侵犯 nasolabial folds；可侵犯額頭、下巴、頸部 V 區，可有嚴重臉部腫脹；也有單側病例。p.1041–1042
• Generalized ACLE：廣泛 morbilliform／exanthematous 疹，常集中在手臂與手背伸側，特徵性不侵犯 knuckles112-50（dermatomyositis 則偏好 knuckles）。p.1042
• Periungual（perivascular nail fold）erythema 與 telangiectasia 在 LE 也可見，但在 dermatomyositis 與 systemic sclerosis 更常見、更誇張112-21。p.1042
• TEN-like ACLE：罕見的極急性型，屬 LE-specific vesiculobullous disease110-30；機轉是廣泛 keratinocyte apoptosis → 全層表皮壞死剝落。與真正 TEN 的區分：以曝光處為主、發病較緩（more insidious onset）；黏膜可有可無。p.1042
• 病例圖示：TEN-like ACLE 病人出現 SLE 典型的 painless palatal ulceration，而非 TEN 的嚴重黏膜侵犯。p.1043
• ACLE 典型（typically）由 UV 誘發或加重；可短暫至數小時、數天或數週。深膚色者 postinflammatory pigmentary change 明顯。除非合併次發性細菌感染，否則不留 atrophic scarring。p.1042

6. Subacute Cutaneous LE（SCLE，亞急性皮膚紅斑性狼瘡）

• 1979 年被定義為獨特的 immunogenetic subset。Circulating anti-Ro/SS-A 強烈支持診斷，但不是診斷必要條件。p.1042
• 由紅色 macules／papules 演變為 hyperkeratotic papulosquamous（psoriasiform）或 annular／polycyclic plaques110-30；多數病人只有其中一型，少數兩型兼具。p.1042、p.1044
• 光敏感，分布於曝光處：上背、肩、手臂伸側、頸部 V 區，臉部較少。通常癒合不留疤，但可留下持久的 vitiligo-like leukoderma 與 telangiectasias。p.1044

Variants（變異型）

• EM-like SCLE：偶爾 SCLE 初發即呈 EM 樣，類似 Rowell syndrome（SLE 病人出現 EM-like 病灶，並帶有 La/SS-B autoantibodies）112-43。p.1044
• Annular 病灶活動邊緣偶爾因基底細胞強烈受損而 vesiculobullous、結痂，可類似 SJS/TEN（機轉同 TEN-like ACLE）。
• 罕見：exfoliative erythroderma、肢端 annular 分布；另有 pityriasiform、exanthematous variants 的報告。
• Neonatal LE：新生兒經胎盤接受 IgG anti-Ro/SS-A（偶爾其他抗體）而出現短暫、光敏感、不留疤的 LE-specific 病灶，與 SCLE 有許多共同特徵101-02。p.1044

Comparison（ACLE／SCLE／DLE 比較）

p.1044–1045。DLE 與 SCLE 一個一致的臨床差異（a consistent clinical difference）是 DLE 典型有 induration、SCLE 沒有。

Systemic association（與全身疾病關係）

• 約 1/2 符合 ACR SLE criteria，但 nephritis、CNS disease、systemic vasculitis 只見於 10–15%。p.1044
• 有人提出（suggested）SCLE 病人發展成 SLE 的危險因子：papulosquamous SCLE、leukopenia、high-titer ANA（>1:640）、anti-dsDNA。
• 可與共享 8.1 ancestral haplotype（HLA-A1-B8-DR3-DQ2）的疾病重疊：Sjögren syndrome、dermatitis herpetiformis、sarcoidosis、Hashimoto thyroiditis。零星報告：RA、Sweet syndrome、PCT、gluten-sensitive enteropathy、Crohn disease、internal malignancy（但化療藥本身可誘發 drug-induced SCLE，可能混淆此關聯）。p.1044
• McKee：SCLE 中 HLA-DR3 約 75%，並與 homozygous C2、C4 deficiency 相關；pruritus 非常罕見（very rare）；15–30% 出現典型 DLE（多在頭皮或臉）；SCLE 在白人（Caucasians）為主，在黑人、韓國人與華人少見。McKee p.777–778

7. Chronic Cutaneous LE（CCLE，慢性皮膚紅斑性狼瘡）

Classic DLE（典型盤狀紅斑性狼瘡）

• CCLE 最常見型。紅紫色 macules／papules → 快速角化 → 界線清楚的錢幣狀（discoid）斑塊，覆 adherent scale 並深入擴張的毛囊口。p.1044
• 周邊擴張、紅斑與色素沉著，中央留下標誌性的 atrophic scarring、telangiectasia、hypopigmentation；可融合成大片毀容斑塊。Asian Indian 等族群可只表現為色素沉著斑。p.1044–1045
• 掀起 adherent scale 可見角化尖刺突出於底面：「carpet tack」sign110-30。白人常缺乏特徵性的周邊色素沉著，可能較難診斷。Hypertrophic DLE 易與 hypertrophic AK、KA、SCC 混淆。p.1045
• 好發：臉、頭皮、耳、頸 V 區、手臂伸側；臉部 DLE 通常也避開 nasolabial folds。Malar DLE 與 ACLE 區分：induration、對 topical steroids/calcineurin inhibitors 頑抗傾向 DLE。口周 DLE 可留下 acneiform pitted scarring；典型侵犯外耳 conchal bowl 與外耳道外側。p.1045
• DLE 病人頭皮侵犯 60%；由此造成的不可逆 scarring alopecia 據報見於約 1/3 病人（reported in one-third of patients）；SLE 活動期的可逆性 nonscarring 落髮（「lupus hair」）可能是 telogen effluvium。p.1045
• Localized DLE：只在頭頸；generalized DLE：頸部上下都有，較常合併 SLE、常較難治（常需併用 antimalarial 與 immunosuppressive）。手掌腳掌可有疼痛的 erosive DLE；偶爾 follicular DLE 見於手肘等處。作者觀察：手肘／手臂伸側病灶似乎與手指 DLE 並存，且這種組合的病人較常有活動性全身疾病。p.1045
• 指甲：DLE 活性可侵犯 nail unit；其他型 CLE 與 SLE 也可侵犯指甲，產生 nail fold erythema、telangiectasia、red lunulae、clubbing、paronychia、pitting、leukonychia striata、onycholysis。p.1045
• 日光可加重，但程度小於 ACLE、SCLE。任何皮膚外傷都可誘發 DLE 及其他 LE 病灶：Koebner phenomenon（isomorphic effect）110-30。p.1045
• DLE 與 SLE：classic DLE 約 5% 之後出現明確 SLE；generalized DLE 免疫異常稍多（somewhat higher）、進展成 SLE 風險與嚴重度較高。約 1/4 SLE 病人病程中出現 DLE，且這些人 SLE 傾向較輕。p.1045

Hypertrophic（verrucous）DLE（肥厚型）

• 罕見，角化極度誇大；好發手臂伸側、上背、臉。與 LP 重疊者稱 lupus planus；LE hypertrophicus et profundus 似乎是其罕見型。SLE 風險可能不高於 classic DLE。p.1046
• McKee：約佔慢性 discoid 病人 2%；病理有明顯 hyperkeratosis、hypergranulosis、不規則 acanthosis，常與 hypertrophic LP 難分；曾報告 hypertrophic LE 有 intraepidermal elastic fibers（常伴 transepidermal elimination），LP 則無此特徵。McKee p.772、p.791–792

Mucosal DLE（黏膜型）

• 約 25% CCLE 病人有黏膜 DLE；口腔最常見，其中 buccal mucosa 最常受侵犯，palate、alveolar processes、tongue 較少受侵犯（less frequent）。p.1046
• 無痛紅斑 → 慢性斑塊，邊緣不規則 scalloped 白色、伴放射狀白紋與 telangiectasia，易與 LP 混淆；palate 表面常呈 honeycomb；舊病灶常中央凹陷，可疼痛潰瘍。罕見轉為 SCC，結節性不對稱要評估惡變。唇紅 DLE 可呈 diffuse cheilitis（下唇較常）。p.1046
• Nasal septum perforation 較常與 SLE（而非 DLE）相關；conjunctival DLE 下眼瞼多於上眼瞼，可致睫毛永久脫落與 ectropion。p.1047

LE profundus／LE panniculitis（深部狼瘡）

• 又稱 Kaposi-Irrgang disease；發炎位於下層真皮與皮下組織。約 70% 同時有典型 DLE（常在 panniculitis 上方）；有人以「LE profundus」指合併 DLE、「LE panniculitis」指只有皮下侵犯。p.1047
• 堅硬結節 1–3 cm，表皮常被往內拉成深凹陷；好發頭、上臂近端、胸、背、乳房、臀、大腿。無上覆 DLE 的 LE panniculitis 可能產生乳房結節，臨床與影像上類似癌（lupus mastitis）；舊病灶常有 dystrophic calcification，疼痛有時可成主要問題。
• 約 50% 有 SLE 證據，但全身表現傾向較輕。p.1047
• McKee：SLE 中 lupus panniculitis 佔 2–10%；DLE 見於 33–70%；Mayo 系列 50% 無其他自體免疫疾病；F:M 4:1，多為中年；常與外傷相關。McKee p.383–384

Chilblain LE（凍瘡樣狼瘡）

• 腳趾、手指、臉出現紫紅 patches／papules／plaques，由寒冷潮濕氣候誘發，臨床與病理都類似 idiopathic chilblains（pernio）；後期通常變成萎縮性疤痕斑塊伴 telangiectases，可類似舊 DLE 或 small vessel vasculitis。p.1047
• 病理：superficial and deep lymphocytic vascular reaction，加上 reticular dermis 血管 fibrin deposition。
• 病人常在臉與頭部有典型 DLE；可能是寒冷誘發的肢端病灶再 Koebnerize 成 DLE114-36。
• 似乎與 anti-Ro/SS-A 相關（appears to be associated），且許多病例與 Raynaud phenomenon 相關112-50。p.1047
• 與 idiopathic chilblains 的區分：病灶在寒冷季節之後仍持續、ANA 陽性、或診斷時已有其他 ACR SLE criteria114-36。
• 約 20% 之後發展為 SLE114-36；是未被充分認識的疾病（underrecognized entity），但很可能是 LE 病人指（趾）病灶最常見的原因之一114-36；有時被誤診為 vasculitis，可能與 acral DLE 重疊。p.1047
• Familial chilblain LE：autosomal dominant，TREX1（endonuclease repair）missense mutation。p.1047–1048
• McKee：chilblain LE 約佔 DLE 病例 11%；sporadic 型約 20% 發展為 SLE，familial 型則無人進展為 SLE114-36；familial 型多於幼兒期發病，sporadic 型多為中年女性；另有 SAMHD1 mutation 的單一家族報告。McKee p.772、p.774

LE tumidus（LET，腫脹型狼瘡）

• 有 DLE 的真皮變化（大量 mucin、superficial perivascular／periadnexal inflammation），但表皮變化極少或沒有 → 多汁、水腫、urticaria-like plaques，表面幾乎無變化；也可呈 annular。p.1048
• 多數 ANA 陰性、病程良性；似乎是 CLE 中最光敏感的亞型；通常對 antimalarials 反應良好；傾向完全消退且不留疤、不萎縮。
• 是否屬真正 CLE 仍有爭議：有人認為 LET 可能其實不是 CLE；也有人認為應列為獨立的 CLE 型（intermittent CLE），與 ACLE、SCLE、CCLE 同等重要。UV 誘發的 LET 病灶有 type I IFN 上調，支持後者的看法。p.1048
• McKee：無 follicular plugging；男女約相等、多為年輕成人；多數可由 UVA 或 UVB 重現。McKee p.293–294

Other rare variants（其他罕見型）

LE hypertrophicus et profundus、lichenoid DLE、LE vermiculatus、LE telangiectaticus、linear CLE、LE edematous（可能是 urticaria-like DLE 或 tumid LE 的舊稱）。p.1048

8. Special Forms in McKee（McKee 補充：Rowell、Neonatal LE、Bullous SLE）

Rowell syndrome（LE–EM-like syndrome）

• 罕見，多為中年女性；除了任一型 LE 的表現之外，另反覆出現四肢（臉、頸、胸、口較少）annular 病灶，早期紅色 papules 變 annular、邊緣可起水疱；通常不留疤。病人也有 erythrocyanosis、chilblains、Raynaud phenomenon。McKee p.775
• 血清最一致的發現是 speckled antinuclear factor（88%），並有 rheumatoid factor 與 anti-Ro/La 抗體112-43；罕見情況下（in rare cases）anti-Ro/La 與 RF 陰性。有人認為 Rowell syndrome 與 SLE 的 TEN-like lesions 是同一光譜的兩端。McKee p.775

Neonatal LE（新生兒紅斑性狼瘡）

• 約 1/20,000 活產，女嬰較多；與母親 anti-Ro/SS-A（95%）及／或 anti-La/SS-B 相關，經胎盤傳給胎兒，造成 SCLE-like 紅色環狀脫屑斑塊101-02，好發眼周（「owl-eye」／「eye-mask」）與頭皮。McKee p.783
• 皮疹可出生時即有，但典型在 4–6 週大出現，多自限，大多在 15–17 週消退、無後遺症101-02；約 25% 殘留 hypopigmentation 與 telangiectasia，萎縮與疤痕非常罕見（very rare）。McKee p.783
• Complete heart block 是最嚴重的併發症（子宮內或出生後發生）；心臟侵犯相關死亡率約 19%101-02；neonatal lupus 相關心臟病整體再發率 17%。血液異常見於 10–35%（最常見為輕度貧血與輕度血小板低下）；肝侵犯罕見（rare），通常表現為 cholestatic hepatitis。McKee p.783
• 母體抗體在出生後頭幾週快速下降，通常到 1 歲時已測不到。無症狀母親之後約 20% 發展成 SLE，也可發生 Sjögren syndrome。McKee p.783
• 病理與 DIF 類似 SCLE；心臟病理為 AV node（較少 SA node）fibrosis 與 calcification。McKee p.796

Bullous SLE（水疱性 SLE）

• Fitzpatrick 將 bullous SLE 列為 LE-nonspecific 皮膚病灶107-47（Table 61-1，p.1037–1038）。McKee：診斷需先依 ACR criteria 確立 SLE；SLE 病人 <5% 病程中出現水疱；最常見於年輕黑人女性。McKee p.161
• 急性、廣泛、緊繃的 vesiculobullous eruption，以曝光處為主，但非曝光處與口腔、咽部黏膜也常受侵犯107-47；與 EBA 不同，沒有 mechanobullous lesions 與疤痕；常伴 SLE flare（尤其 lupus nephritis）。對 dapsone 反應顯著。McKee p.161
• 病理：subepidermal vesicle，常與 DH 難分；水疱腔含 fibrin、大量 neutrophils 與 karyorrhectic debris，旁邊皮膚有 subepidermal neutrophil microabscesses；lymphocytes、histiocytes、eosinophils 只偶見107-47 112-50。McKee p.161
• 有時同時有 leukocytoclastic vasculitis 的特徵107-47；EM 顯示裂隙在 lamina densa 下方。McKee p.162
• DIF：基底膜區免疫球蛋白與補體（IgG 100%、IgA 67%、IgM 50%）；granular 約 40%、linear 約 60%。抗體針對 type VII collagen（NC1、NC2 domain，290/145 kD），於 salt-split skin 通常標記 floor（dermal side），同 EBA107-47。McKee p.162–163
• 與 EBA 區分：無 mechanobullous、無疤痕、較年輕、DH-like 病理、dapsone 顯著有效；IgG subclass：bullous SLE 為 IgG2、IgG3，EBA 為 IgG1、IgG4。McKee p.163

9. Laboratory Findings（檢驗）

• ACLE：同 SLE 的免疫學特徵：high-titer ANA、anti-dsDNA、anti-Smith、hypocomplementemia、hypergammaglobulinemia；cytopenias、腎功能下降、血尿蛋白尿反映疾病活性。p.1048
• DLE：低效價 ANA 30–40%，但 <5% 有 overt SLE 那種高效價（>1:320）；anti-ssDNA 不少見，anti-dsDNA 明顯少見；precipitating Ro/La 罕見（ELISA 低量 anti-Ro 較常見）；以 DLE 為主者若有 anti-U1RNP，通常 SLE 輕微或為 MCTD 等 overlap。少數有輕度貧血、梅毒血清假陽性、RF 陽性、補體輕降、γ-globulin 輕升、leukopenia；有人提出（it has been suggested）這些發現是進展為 SLE 的危險因子。p.1049–1050
• LE profundus：ANA 70–75%，anti-dsDNA 罕見。p.1050
• 商業實驗室已多改用 solid-phase immunoassay（multiplex flow immunoassay），抗體盛行率可能與書中數字略有差異。p.1050

p.1048。McKee 的數字較低：ANA 約 50%、anti-Ro 約 65%（尤其 annular polycyclic 病灶），兒童 SCLE ANA >70%，McKee p.778。

Autoantibodies in SLE（McKee 補充）

Table 17.5 與內文，McKee p.784–786。SLE 約 5–10% ANA 陰性（HLA-DR3、Sjögren、肺侵犯等），McKee p.781；C3 適合追蹤疾病活性，McKee p.782。

10. Histopathology（病理）

LE-specific 共同特徵：hyperkeratosis、epidermal atrophy、vacuolar basal cell degeneration、DEJ basement membrane thickening、dermal edema、dermal mucin、DEJ 及真皮 mononuclear cell 浸潤（perivascular、periappendageal）。各亞型能否單靠病理區分仍有爭議。p.1050

p.1050–1051。

DLE（McKee 補充）

• Hyperkeratosis、follicular dilatation with keratin plugging（偶有 focal parakeratosis）；表皮多萎縮變平，偶有 acanthosis。DEJ 最重要兩點：liquefactive degeneration of basal layer 與 basement membrane thickening（PAS 可強調），也可侵犯毛囊上皮；常伴 pigmentary incontinence；cytoid bodies 不如 LP 明顯。McKee p.788
• Papillary dermis 水腫、telangiectasia、RBC extravasation；perivascular 與 periappendageal lymphohistiocytic 浸潤，papillary dermis 較稀疏，focal dense aggregates 位於 reticular dermis，有時可延伸至皮下脂肪112-50；CD4+ 為主、Langerhans cells 減少、B cells 少。McKee p.788–789
• Dermal mucin 增加是急性病灶（acute lesion）的常見特徵（tumid lupus 非常明顯）；plasmacytoid dendritic cells >10%、成簇或位於 DEJ 對 discoid 與 hypertrophic LE 有診斷價值。McKee p.789–791
• Healing lesion：BMZ 明顯增厚、dermal fibrosis（可似 lichen sclerosus）；頭皮晚期常毛囊完全消失、以纖維索取代；sebaceous gland 早期萎縮，發炎集中在 mid follicle（可能是 follicular stem cell 所在）。McKee p.791

SCLE vs DLE（McKee 補充）

McKee p.793。SCLE 浸潤中的 eosinophils 是非特異性發現，與 drug-induced SCLE 無關。

Other subtypes（其他亞型病理）

• SLE：早期（如 malar erythema）只有輕微 basal liquefactive degeneration、papillary edema、輕度浸潤；也可同 SCLE 或 DLE。Fibrinoid degeneration of dermal collagen 在 SLE 比 DLE 常見；厚 BMZ 則較常見於 DLE。McKee p.794
• Chilblain LE：cuffed perivascular lymphocytic infiltrate、水腫、RBC extravasation、vascular fibrinoid change，有時 lymphocytic vasculitis；常延伸至深真皮與皮下；常有 interface change。McKee p.792
• Mucosal DLE：常與 LP 難分；plasma cells 常多；deep perivascular infiltrate 支持 DLE；常需 DIF。McKee p.793
• Tumid LE：superficial perivascular「cuffed」lymphocytic infiltrate、許多病例有 periadnexal 侵犯、常見 abundant dermal mucin（Alcian blue +）；表皮變化（follicular plugging、vacuolar interface、厚 BMZ）通常沒有；DIF 陰性；CD123 陽性 PDCs 成簇。與 Jessner lymphocytic infiltrate、PLE 單靠病理可能難以甚至無法區分（difficult if not impossible）；明顯 papillary dermal edema 支持 PLE，大量 mucin 支持 tumid LE。McKee p.293–294
• LE profundus：深真皮與增寬的皮下 septa 有 lymphocyte 結節為主的浸潤，伴 plasma cells、lymphocytic nuclear dust，偶見 lymphoid follicles with germinal centers；浸潤常延伸至脂肪小葉周邊；膠原與 septa fibrinoid degeneration、脂肪 hyaline necrosis；可有 mucin、calcification、lymphocytic vasculitis；DIF 常見 DEJ 免疫沉積。與 subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma 區分：atypical CD3+CD8+ cytotoxic cells、高增生、monoclonal TCR-γ 支持淋巴瘤；CD123+ PDC clusters 支持 lupus panniculitis；兩者可並存。McKee p.385–387
• Neutrophilic dermatosis of SLE（Sweet-like）：真皮 neutrophils 伴 leukocytoclasia，但通常沒有 vasculitis；可有不同程度的 LE 線索（interface change、mucin 等），DIF 通常 lupus band 陽性；在 SLE 病人 <5%，但可為 SLE 首發表現（最多 1/3）。McKee p.779、p.793–794

Histologic differential diagnosis（McKee 補充）

• LE 與 lichen planus：LE 沒有 wedge-shaped hypergranulosis 與 sawtooth acanthosis；浸潤是 periappendageal，而非 LP 的 band-like112-50；hypertrophic LE 與 LP 重疊時，lupus band test 陽性可解決。McKee p.796
• Poikiloderma（congenital、DM、MF）：表皮萎縮、明顯 basal liquefactive degeneration、pigmentary incontinence，靠臨床區分。PLE 也可能與 LE 難分，尤其伴陽性 band test 時。McKee p.796

11. Immunohistology & Lupus Band Test（免疫病理與狼瘡帶試驗）

• 可提高 LE-specific skin disease 診斷的 sensitivity 與 specificity；但各型 LE 都可能陰性、健康人也可能偽陽性，必須配合臨床與病理判讀。p.1051
• IgG、IgA、IgM 與補體（C3、C4、C1q、properdin、factor B、MAC C5b-C9）在 DEJ 呈連續 granular 或 linear band，可見於病灶與非病灶皮膚。建議統一用 lesional 與 nonlesional lupus band test。p.1051

p.1051–1052。

• Nonlesional lupus band test：取完全避光的非病灶皮膚（如 buttocks），DEJ 有 ≥3 種 immunoreactants 時對 SLE 特異性似乎很高；前瞻追蹤資料也提示與 LE nephritis 風險正相關。但因其資訊未被證明比 anti-dsDNA 等血清檢查明顯更有價值，臨床上已不常使用。p.1052
• McKee：IgM 最常見，IgG 似乎最具 LE 特異性；也可有 properdin、C1q、C4、MAC。Homogeneous band 見於慢性病灶、granular 見於未受侵皮膚、thready 見於早期病灶。陽性率：SLE 病灶 50–94%、DLE 60–80%、SCLE 60%、neonatal LE 50%；全身型的未受侵皮膚最多 67%。McKee p.787
• McKee：健康年輕人曬光皮膚 20% 也呈陽性 → 以非曝光皮膚為檢體；病灶 <3 months 常陰性，類固醇治療也會影響。IgM lupus band 陽性也可見於 solar keratosis、PLE、rosacea、lymphocytic infiltrate、DM 與 UV 照射後；這些情況通常只有 C3 或單一 Ig（尤其 IgM）、band 較淡且呈片狀，LE 則為多種 Ig。McKee p.787–788

12. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 61-5，p.1053。Reticulated erythematous mucinosis（上胸、背網狀 macules／papules）被部分學者認為是 photosensitive CLE，可能與 LE tumidus 相關，p.1052。

Diagnostic approach（診斷流程，Fig. 61-12）

• 依臨床型態分流：nonscarring malar macules／papules → ACLE；annular plaques 以 lateral face 為主（或 annular／psoriasiform plaques 呈 triangular truncal pattern、dorsal arm involvement）→ SCLE；scarring lesions、conchal lesions、scarring alopecia → DLE；DM 特徵性手部變化／knuckles 受侵犯 → dermatomyositis。p.1049
• 以切片確認 ACLE／SCLE／DLE（SCLE 再考慮 drug-induced SCLE）後，進行完整病史與身體檢查（含 rheumatologic review of systems）；檢驗：CBC、chemistry panel、urinalysis、CRP；ANA、ENA、dsDNA、C3、C4、antiphospholipid panel。
• 符合 SLE criteria → 轉介 rheumatologist（之後亦進入 CLE 階梯治療）；未符合 → 開始 CLE 階梯治療。p.1049

13. Noncutaneous Findings（皮膚外表現）

• General：fever、fatigue、malaise、weight loss、alopecia。Musculoskeletal：arthralgia／arthritis、myositis、avascular necrosis。p.1040
• Hematologic：anemia of chronic disease、Coombs-positive autoimmune hemolytic anemia、leukopenia／lymphopenia、thrombocytopenia、antiphospholipid syndrome。
• Cardiopulmonary：pleurisy、pericarditis、myocarditis、Libman-Sacks endocarditis、ILD、pulmonary hemorrhage。
• Renal：membranoproliferative glomerulonephritis（WHO class II–IV）、membranous glomerulonephritis（WHO class V；severe proteinuria、nephrotic syndrome）。Neuropsychiatric：seizures、psychosis、chorea、transverse myelitis、aseptic meningitis 等。
• GI（hepatitis、pancreatitis、mesenteric vasculitis、protein-losing enteropathy）、ocular（retinal vascular disease）、palatal ulceration、secondary Sjögren syndrome、lymphadenopathy、splenomegaly。p.1040
• 以上整理自 Table 61-3（Overview of the extracutaneous manifestations of SLE）。p.1040、p.1048
• McKee：SLE 皮膚侵犯 75–88%；photosensitivity >50%（UVA 與 UVB）；alopecia 約 20%（fractured frontal hairs 具特徵）；Raynaud 10–40%；vasculitis 最多 30%；黏膜侵犯約 10%，以無痛潰瘍最常見，hard palate 中央、唇、buccal mucosa 特別常受侵犯。McKee p.780–781

14. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• ACLE：與 SLE 活性同步起落，預後取決於 SLE。SLE 5 年存活 80–95%、10 年 70–90%。不良預後徵象：hypertension、nephritis、systemic vasculitis、CNS disease。p.1052
• SCLE：依作者經驗，多數長期間歇復發但全身侵犯不明顯進展（作者約 150 名 SCLE 只知 1 例死於 SLE）；亦依作者經驗約 10% 發展成活動性 SLE（含 lupus nephritis），標記為 papulosquamous SCLE、localized ACLE、high-titer ANA、leukopenia、anti-dsDNA。也可出現 classic DLE。p.1052
• SCLE 與 Sjögren syndrome 重疊者有 Sjögren 腺體外併發症風險（vasculitis、peripheral neuropathy、RTA、PBC、B-cell lymphoma 等）。p.1052
• DLE：多數未治療者緩慢進展成大片 cutaneous dystrophy 與 scarring alopecia；治療可大致控制；停藥後 rebound 很典型（typical），非活動期宜慢慢減藥；長期 smoldering DLE 偶發 SCC（可能是 morbidity 與 mortality 來源）。Localized DLE 死於 SLE 明顯少見（distinctly uncommon）。p.1053
• CLASI（Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index）：已驗證的 CLE 評估工具，activity 與 damage（scarring）分開計分。p.1053
• McKee：成人 SLE 10 年整體存活 >90%，腎與神經侵犯為不良預後；pediatric SLE 死亡率最高 15%（多因腎病）。McKee p.771

15. Management（治療）

General principles（原則）

• 所有 CLE 初始評估都要排除 SLE；衛教防曬（日光與人工 UV），避免可能具光敏感性的藥物（potentially photosensitizing drugs）：hydrochlorothiazide、tetracycline、griseofulvin、piroxicam。p.1053–1054
• ACLE 通常隨 SLE 治療（systemic glucocorticoids、azathioprine、cyclophosphamide）改善；越來越多證據提示 hydroxychloroquine 可能對 SLE 有 steroid-sparing 效果。SCLE 與 CCLE 常無或只有少許全身活性 → 優先 nonimmunosuppressive 治療，兩者反應大致相近。p.1054
• Greenwald's「Law of Lupus」：SLE 常被錯怪為診斷後發生的一切問題的原因。Psoriasis、eczematous dermatitis 等常見發炎性皮膚病可發生於 LE 病人，且與 LE 及其治療完全無關；全身免疫抑制治療造成的皮膚變化（herpes zoster、steroid-induced acne、drug eruptions、opportunistic infections）也可能造成混淆。p.1054–1055

Table 61-6，p.1054；Treatment algorithm：CLE 通常（typically）依此表採階梯式（stepwise）治療，以減少副作用風險，p.1058。內文劑量與表略有出入：CQ 3–4 mg/kg/day、AZA 1.5–2 mg/kg/day、MMF 2.5–3 g/day 分兩次，p.1055–1057。

Local therapy（局部治療）

• 防曬：避免直接日曬、緊密織物、寬邊帽、broad-spectrum water-resistant sunscreen SPF ≥30，含有效 UVA 阻隔（photostabilized avobenzone、micronized titanium dioxide 等）；家中與車窗 UV-blocking films；camouflage cosmetics 兼具物理防曬。CLE 與 SLE 病人常 vitamin D 不足。p.1055
• Topical steroids：superpotent class I（clobetasol 0.05%、betamethasone dipropionate 0.05%）效果較強；bid × 2 週、休 2 週減少萎縮與 telangiectasia（休息期可用 TCI）；hypertrophic DLE 等較角化病灶用 ointment 比 cream 有效；occlusion 可增強 topical steroids 療效，但局部副作用風險也較高；頭皮首選 class I 或 II 的 solution／gel（best for treating the scalp）。單靠 topical steroids 對多數 SCLE、CCLE 不足。p.1055
• Topical calcineurin inhibitors：pimecrolimus 1%、tacrolimus 0.1% 對 ACLE、DLE、SCLE 有效；一項 double-blind、placebo-controlled pilot study 顯示 pimecrolimus 1% cream 治療臉部 DLE 與 betamethasone valerate 0.1% cream 相當。p.1055
• Intralesional steroids：triamcinolone 2.5–5 mg/mL（臉），DLE 比 SCLE 有用；用 30-gauge 針垂直注射，徹底浸潤活動邊緣；可致萎縮（打太深更易）。p.1055

Antimalarials（抗瘧藥）

• 局部治療失敗者約 75% 對 aminoquinoline antimalarials（單用或併用）有效。p.1055
• Retinopathy：治療前眼科檢查，之後每 6–12 個月追蹤；若不超過每日建議上限（HCQ 6.5 mg/kg/day ideal body weight、CQ 3–4 mg/kg/day），antimalarial retinopathy 極罕見，尤其在治療頭 10 年。
• HCQ 6–6.5 mg/kg lean body mass，每日一次或分兩次；約 6 週達穩定血中濃度，療效延遲 2–3 個月。p.1055
• 8–12 週無效 → 加 quinacrine 100 mg/day（quinacrine 不造成 retinopathy，不增加視網膜風險）；再 4–6 週仍不足 → 考慮以 chloroquine 取代 HCQ。p.1055–1056
• HCQ 與 CQ 不可同時使用（視網膜毒性增加）；CQ 可能比 HCQ 更具視網膜毒性；歐洲認為 CQ 治療 CLE 效果較好（可能因較快達穩定濃度）。p.1056
• 最多 10% CLE／SLE 病人未按醫囑服 HCQ；研究提示 HCQ 血中濃度與疾病活性呈負相關。目前普遍認為兒童（依 lean body mass 調整，治療指數窄、慎防誤服過量）與孕婦可安全使用。p.1056
• Quinacrine 副作用發生率較 HCQ、CQ 高（頭痛、GI、血液毒性、pruritus、lichenoid drug eruption、色素沉積），但在目前建議劑量（≤100 mg/day）下極罕見；淺膚色者常見皮膚與鞏膜黃染（減量或停藥可完全恢復）；G6PD deficiency 可致明顯溶血。各藥都可能 bone marrow suppression（以目前劑量極罕見）。p.1056
• 監測：開始前 CBC、肝腎功能，4–6 週後再測，之後每 4–6 個月；用 quinacrine 時血液篩檢更頻繁。PCT（顯性或亞臨床）病人用治療劑量特別容易發生急性肝毒性，常類似急腹症。p.1056
• 吸菸者對 antimalarials 反應較差；曾觀察到吸菸且 antimalarial 無效的 CLE 病人戒菸後（未改其他治療）完全緩解；吸菸不改變 antimalarial 代謝。p.1058

Antimalarial-refractory: nonimmunosuppressive（抗瘧藥無效：非免疫抑制）

• Dapsone：部分 refractory CLE 病人有反應（SCLE 多於 DLE）；起始 25 mg bid，可增至 200–400 mg/day；dose-related hemolysis、methemoglobinemia（G6PD deficiency 尤甚）→ 定期 CBC、LFT，開始前應考慮 G6PD 檢測（should be considered），尤其高風險族群（especially in high-risk populations）。p.1056
• Isotretinoin 0.5–2.0 mg/kg/day、acitretin 10–50 mg/day：療效受限於副作用（teratogenicity、mucocutaneous dryness、hyperlipidemia）；長期使用 retinoids 時 CLE 活性 breakthrough 一直是問題。
• Thalidomide（50–200 mg/day）：refractory CLE 反應率 85–100%；嚴重 teratogenicity；sensory peripheral neuropathy 25–75%（多可逆，似乎與總療程相關，宜短療程）；停藥後常復發；嗜睡、便秘；thromboembolism（高凝狀態如 antiphospholipid antibodies）。p.1056
• Lenalidomide：初步研究中療效似乎與 thalidomide 相近，peripheral neuropathy 少很多，但 thromboembolism（尤其併用類固醇）與 leukopenia 相近。p.1057
• 其他報告可能有效者：gold、clofazimine（效果因人而異、副作用風險大）；vitamin E、phenytoin、sulfasalazine、danazol、DHEA、UVA1、photopheresis。p.1057

Antimalarial-refractory: immunosuppressive（抗瘧藥無效：免疫抑制）

• Systemic glucocorticoids：皮膚限定的 LE 應盡量避免；嚴重者可用 IV pulse methylprednisolone；較不急者 prednisone 20–40 mg/day 早上一次，作為 antimalarial loading 期的輔助，盡早減量（LE 病人特別容易 avascular necrosis）。p.1057
• 開始類固醇即預防骨質疏鬆（骨流失在頭 6 個月最快）；減量每次 5–10 mg 至 20 mg/day，之後每次 2.5 mg（<10 mg/day 可每次 1 mg）；alternate-day 療法多半無效；肝病用 prednisolone；早上單次腎上腺抑制較少，分次給藥抑制 LE 效果較強；SLE 病人 prednisone ≤7.5 mg/day 可避免類固醇造成的 damage accrual。p.1057
• Traditional immunosuppressives：azathioprine（steroid-sparing）、mycophenolate mofetil（對淋巴球 de novo pathway 的抑制較專一，more specific）、methotrexate（SLE RCT：15–20 mg/wk 控制皮膚與關節並減少 prednisone）；cytarabine、cyclosporine、high-dose IVIG 為零星使用。p.1057
• Biologics：有報告 anti-TNF（etanercept、adalimumab、infliximab）對 recalcitrant CLE（尤其 SCLE）有效，但也會誘發 SLE 與 CLE；belimumab（anti-BLyS／BAFF）FDA 核准用於 SLE，在 SLE 試驗中達到皮膚 end points；anti-type 1 IFN（正於 active SLE 試驗中）：rontalizumab、sifalimumab（anti-IFN-α）、anifrolumab（anti-IFN receptor）。p.1057
• JAK inhibitors：tofacitinib（JAK1/3）、ruxolitinib（JAK1/2）有改善 CLE 與 cutaneous DM 的個案報告。p.1058

Surgical & cosmetic（手術與美容）

• Hair transplantation、dermabrasion 有風險，因為手術切口或 laser ablation 等外傷可經 Koebner phenomenon 誘發活性；有維持性全身治療（如 antimalarials）時部分病人可耐受。p.1058
• Argon、pulsed-dye laser 治療活動性 CLE 有零星成功報告；Er:YAG 或 fractional CO2 重整萎縮疤有報告有益；autologous fat transplantation 適用 burned-out lupus panniculitis 的萎縮；避免注射 collagen 等異物填充。p.1058

16. Prevention（預防）

• 目前無法預測或預防 LE 的初次發作。p.1058
• 許多病人 UV 會加重皮膚活性 → 物理防曬與規律使用 broad-spectrum sunscreen SPF ≥30。
• 鼓勵戒菸：吸菸者對 antimalarials 反應較差；有人提出（suggested）吸菸與 CLE 強烈相關、與 SLE 關聯較弱。p.1058