Ch.87 Alopecia Areata 圓禿

1. Definition & Epidemiology（定義與流行病學）

• Alopecia areata（AA）是常見的 autoimmune hair disorder：nonscarring104-21、通常呈 patchy 的掉髮，任何有毛髮的部位都可能受侵犯。p.1517
• 任一時間點約 0.2% 的世界人口患有 AA；估計 lifetime risk 1.7%。p.1517
• 是 abrupt-onset hair loss 的常見原因，但比 androgenetic alopecia 或 telogen effluvium 少見。p.1517
• 男女罹病比例相同；任何年齡都可能發生，但年輕族群發生率較高；AA 是兒童最常見的掉髮（the most common form of alopecia seen in children）104-21。p.1517
• Familial occurrence 約 15%，但同一家族成員之間表現差異大。p.1517
• AA 病人中 5% 發展成整個頭皮掉光（alopecia areata totalis），1% 發展成全身毛髮掉光（alopecia areata universalis）。p.1517

McKee 補充（數字與 Fitzpatrick 不同）

• AA quite common，影響最多 1% 人口（up to 1%）；family history 頻率 10% 到最多 42%。McKee p.1070
• 較常見於 15–40 歲，約 60% 病例在 20 歲前發生；在 newborns 與 young children 非常罕見，congenital cases 例外地可能出現。McKee p.1070
• 最終發展成 alopecia totalis 與 universalis 的比例不一，約 7%；alopecia totalis 在兒童較常見。McKee p.1070

2. Clinical Features（臨床表現）

• Acute onset；典型為 oval 或 round、界線清楚（well-circumscribed）、表面平滑的 bald patches。p.1517
• Alopecia totalis：整個頭皮掉光，可能突然發生，或接在 partial alopecia 之後；身體其他部位也可能有 partial alopecia。全身毛髮掉光稱 alopecia areata universalis，同樣可能突然發生或接在長期 partial alopecia 之後。p.1517
• Characteristic hallmarks：
  • Black dots（cadaver hairs、point noir）：毛髮在到達皮膚表面前就斷裂。
  • Exclamation point hairs：遠端鈍、近端漸細（taper proximally），是斷掉的毛髮（black dots）被推出毛囊時出現。
  p.1517
• 初始病灶最常在頭皮，但可發生在任何有毛髮的部位；patches 通常沒有其他症狀，但可能有輕微搔癢與紅斑。p.1517
• 除了界線清楚的局部型，AA 也可呈 diffuse generalized pattern，類似 androgenic alopecia 或 telogen effluvium。p.1517
• 指甲可受侵犯：nail pitting 與 sandpaper-like appearance103-40 104-21。p.1517

McKee 補充

• Patterns：circumscribed；temporo-occipital 帶狀（ophiasic）；frontoparietal 帶狀的 「sisaipho」 pattern（ophiasis inversus）；reticular。McKee p.1070
• 即使最嚴重的 totalis 與 universalis，仍可見零星小群未受侵犯的毛囊。McKee p.1070
• Alopecia areata incognita：AA 偶爾可呈類似 acute telogen effluvium 的型態，伴 positive pull test 與 trichodynia。McKee p.1070
• 受侵犯頭皮除了沒有毛髮外通常外觀正常、follicular openings 保留、沒有 scarring；偶有 edema 與 erythema。McKee p.1070
• Exclamation mark hairs 典型位於 patch 周邊，是很有特徵的表現，但也可能見於 trichotillomania。McKee p.1070
• Dermoscopy 的 yellow dots 見於 95% 病例。McKee p.1071
• 通常侵犯 pigmented hairs，nonpigmented hairs 似乎較有抵抗力（至少暫時）；選擇性掉黑髮、保留灰髮可能給人急速變白的印象（Marie Antoinette syndrome）。新長出的毛髮常為白色或淺褐色，之後慢慢恢復原色。McKee p.1071
• AA 避開眉毛的 congenital nevus 與 nevus flammeus 稱 Renbök phenomenon（inverse Koebner phenomenon）。McKee p.1071
• AA 病人可能出現 nail changes，包括 pitting、spotted lunula、red lunula；可見於一個、數個或全部指甲；trachyonychia（twenty-nail dystrophy）最多見於 3% 病人（up to 3%），可早於、同時於掉髮發作，或在掉髮發作緩解後才出現。McKee p.1071

3. Associated Diseases（相關疾病）

• 文獻描述的相關疾病包括 cataracts、thyroid disease、vitiligo、atopic dermatitis、psoriasis104-21、Cronkhite-Canada 與 Down syndrome104-21。p.1517
• AA 一般是 medically friendly condition，但可與其他 autoimmune disorders 並存，例如 Hashimoto thyroiditis 與 vitiligo104-21。p.1517

McKee 補充

• Autoimmune 相關：Hashimoto thyroiditis、type I diabetes、Addison disease、vitiligo、myasthenia gravis、lupus erythematosus、autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dysplasia syndrome（autoimmune polyglandular syndrome-1）等。McKee p.1071
• 其他：lichen planus、atopy、HIV infection、twenty-nail dystrophy、Down syndrome、children 的 celiac disease、IFN-α、ribavirin 等；etanercept、infliximab、adalimumab 等 biological agents 與 AA 出現或惡化有關。McKee p.1071
• Severe AA 病人 nuchal nevus flammeus 的發生率似乎增加。McKee p.1071
• Lupus erythematosus 病人中 AA 的發生率甚至可能達 10%。McKee p.1076

4. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

• AA 是 chronic、organ-specific autoimmune disease。p.1517
• 主要驅動因子：侵犯毛囊（有時也侵犯指甲）的 autoactive cytotoxic CD8 T cells，以及 interferon-γ–driven immune response（IFN-γ 與 IFN-γ–induced chemokines）。p.1517
• 多項研究發現 inflammatory infiltrate 中 cytotoxic CD8+ NKG2D+ T cells 的重要性，以及毛囊本身 2 種 NKG2D ligands 上調；natural killer cells 等其他細胞可能扮演調節角色。p.1517
• Genetic predisposition：病人似乎有遺傳傾向；positive family history 為 10%–42%，early-onset AA 的家族史比例高得多（much higher）；GWAS 與 GWAS meta-analysis 找到許多與免疫反應相關基因的 loci。p.1517
• Stress：許多病人自述在掉髮前曾經歷重大情緒壓力；stress perception 似乎是可能影響發病與惡化的 risk factor。p.1517–1518
• Oxidative stress：antioxidant–oxidant imbalance 可見於許多自體免疫疾病與承受情緒、環境壓力者；數項研究支持 oxidative stress 與 AA 相關。p.1518
• JAK pathway：IFN-γ、IL-2、IL-15 在維持 autoreactive CD8+ T-cell infiltrate 上扮演重要角色，其 receptors 經由 JAK1、JAK2、JAK3 傳遞訊號。p.1522

McKee 補充

• 被認為源自 hair follicle immune privilege 崩解，由 cellular immunity 驅動，autoantibody 產生屬次要現象。McKee p.1072
• 研究提示（research suggests）致病至少包含四個事件：anagen 毛囊無法維持 immune privilege（inner root sheath 與 hair matrix 不表現或極低表現 MHC class Ia，並維持主動的 NK cell suppression）→ antigen presentation 與淋巴球活化 → 活化發炎細胞移行並浸潤毛囊 → 發炎浸潤破壞毛囊。McKee p.1072
• HLA：最相關的是 class II（HLA-DR、-DQ、-DP）；一項研究中 >80% 病例 DQB1*03（DQ3）陽性；totalis／universalis 病人 DRB1*0401 與 DQB1*0301（DR4、DQ7）頻率明顯增加；HLA-DR5 與 early-onset、severe form 有關。McKee p.1072–1073
• ULBP3 正常毛囊中沒有，但在 AA 受侵犯毛囊中明顯，會吸引帶 NKG2D receptor 的 killer cells。McKee p.1073
• Stress 在致病中的角色不清楚且有爭議；substance P 與 nerve growth factor 可能是 stress-induced 抑制毛髮生長的關鍵 mediators。McKee p.1073

5. Diagnosis（診斷）

• 依臨床特徵診斷：patch 的形狀與外觀、exclamation point hairs、nail changes（pitting 或 sandpaper nails）104-21；多數病人的身體檢查表現特徵明顯，診斷一目了然。p.1518
• Eyebrows、eyelashes 的 patchy 或完全脫落也可導向 AA 診斷；整個頭皮（totalis）或全身毛髮（universalis）突然快速掉光可診斷為 AA。p.1518
• Dermoscopy：可見 follicular ostia 支持診斷；出現 follicular ostia、exclamation point hair、cadaver hair（毛囊口中殘留毛幹呈 black dots）或 yellow dots 可確認診斷；trichoscopy 高倍率下更明顯。p.1518–1519
• Pull test：急性期從禿髮區周邊輕拉，會拉出 >10 hairs。p.1519
• White hairs 有時不受侵犯，可導致 canities subita（突然變白）：pigmented hairs 全部掉落，只剩白髮。p.1519
• Positive family history 與／或相關疾病可能提供進一步證據（may give further evidence）；diffuse AA 可能非常難診斷，有疑慮時做 scalp biopsy（4-mm punch，做 horizontal sections）。p.1519
• Laboratory：應檢查以排除 thyroid dysfunction 與 iron 或 vitamin deficiencies。p.1519

McKee 補充

• Laboratory tests 通常不是診斷所必需，但可能有助於找出相關疾病（尤其 autoimmune disease）。McKee p.1073
• Hair-pull 與 hair-pluck test 顯示 telogen 與 dystrophic anagen hairs 增加；持續發炎使毛囊提早進入 catagen／telogen，產生許多角化差（poorly keratinized）、易斷的短毛幹（exclamation mark hairs）。McKee p.1073
• 切片部位以 active lesion 的周邊為佳（the best site）；hair-pull test 與 dermoscopy（exclamation point hairs、yellow dots、black dots）可幫助選擇最活躍的區域。McKee p.1073

6. Histopathology（病理）

• Scalp biopsy：generalized miniaturization，catagen 與 telogen hair follicles 明顯增加。p.1519
• Acute phase：以 hair bulb 為中心的 peribulbar immune infiltrate，形容為 「swarm of bees」；浸潤細胞以 CD4 與 CD8 T cells 及 natural killer cells 為主；有時也可見 mast cells、plasma cells 與 eosinophils。p.1519
• 病理表現隨病期而異：subacute 或 chronic 時典型浸潤可能消失或明顯減少；有時在 upper dermis 的 miniaturized hairs 的 bulb 周圍可見浸潤。p.1519
• 只要見到高比例 telogen hairs 或 miniaturized hairs，即使沒有 peribulbar inflammation，也應把 AA 列入鑑別診斷。p.1519

McKee 補充

• 四個基本特徵：(1) 初期 follicular units 與毛囊數目正常，頑固與最慢性期才有毛囊減少；(2) catagen 與 telogen 毛囊增加；(3) 嚴重度不一的 lymphocytic infiltrate，侵犯 anagen 毛囊的 bulbs 及 catagen／telogen 的 follicular stellae；(4) 較慢性、頑固者毛囊傾向 miniaturized。McKee p.1073
• Horizontal sections 比 vertical sections 更能看出各項變化，尤其 hair bulb lymphocytic infiltration；但發炎浸潤不一定看得到。McKee p.1073
• Early stage：peribulbar 浸潤密集，之後逐漸減少；telogen counts 可能超過 telogen effluvium；浸潤偶爾可能很輕微（may occasionally be very mild），即使在較活躍的病灶也是如此；在 atypical、incognita 與 ophiasic forms 特別明顯。McKee p.1073–1074
• Stellae 與 hair bulbs 內的 eosinophils 被描述為早期且典型的特徵；hair matrix 有淋巴球浸潤、pigment incontinence、matrix cell necrosis、vacuolar damage；pigment incontinence 可能非常明顯（may be very conspicuous），並在變形的 hair bulb 與 follicular streamer 形成 pigment casts。浸潤為 CD4+ 與 CD8+ T lymphocytes 混合。McKee p.1074
• 擴張且充滿角質的 infundibula 對應臨床的 yellow dots，horizontal sections 可呈 swiss cheese pattern。McKee p.1074
• Immunofluorescence：毛囊下段 basement membrane 有 C3、IgG、IgM 沉積。McKee p.1074
• 反覆循環造成 trichomalacia（短、角化不完全（incompletely keratinized）、易受外傷的 pencil-point hairs）與部分 anagen 毛囊 miniaturization。McKee p.1074
• Late stage：發炎減少，大量 miniaturized 與 telogen 毛囊；位於 middle 或 upper dermis 的 nanogen hairs 是 vellus 與 terminal anagen 毛囊之間的中間型。Longstanding AA 多數毛囊在 catagen／telogen，皮下組織可能看不到發炎；inactive AA 可類似 androgenetic alopecia。McKee p.1074–1075
• 部分病例可能出現毛囊被發炎浸潤破壞，伴 histiocytes 與 giant cells。McKee p.1075
• Trachyonychia 的 nail biopsy 通常為 lymphocytic infiltrate 合併 exocytosis 與 spongiosis（侵犯 proximal nail fold、nail matrix、nail bed、hyponychium）；罕見情況與 lichen planus 無法區分。McKee p.1075

7. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

• Fitzpatrick Table 87-1：temporal triangular alopecia、tinea capitis、early scarring alopecia、trichotillomania、secondary syphilis（alopecia areolaris）、androgenetic alopecia、telogen effluvium、anagen effluvium。

Table 87-1，p.1519。

McKee 補充：依局部或瀰漫型態

McKee p.1075–1077。

8. Complications（併發症）

• 令人擔心的併發症：relapsing course，以及進展成嚴重的 alopecia totalis 或 universalis。p.1519
• 頭皮與臉部（含鼻毛、睫毛、眉毛）沒有毛髮，可能增加 sunburns、skin cancers，以及 nasopharyngeal 與眼部發炎的發生率。p.1519
• 雖不致命，外觀改變常造成 well-being 與 self-esteem 下降，導致嚴重憂鬱情緒與社交退縮。p.1519

9. Prognosis & Clinical Course（病程與預後）

• 病程變化很大，呈不規則的 relapsing course；約 25% 只有單次發作（solitary episode）。p.1519
• Spontaneous regrowth 常見；不同身體部位似乎各自獨立再生。p.1519
• 約 60% 在 1 年內至少部分再生，但之後常有反覆掉髮；約 40% 的復發發生在第一年內，但很大比例的病人可能在 5 年後復發。p.1519
• 再生的毛髮可能是白色，之後可能逐漸恢復原本髮色。p.1519
• Poor prognosis 相關因素：侵犯 occiput 和／或 hairline、chronic relapsing course、有 nail changes、兒童期發病。p.1519
• Totalis 風險 5%，universalis 估計 1%；年輕族群及軀幹、四肢也有掉毛者，進展成 totalis 的人數較多。p.1519

McKee 補充

• 個別病人的預後變化大且不太能預測；有毛髮再生且發作間長期緩解者預後傾向良好。McKee p.1072
• 1 年內 spontaneous remission 可預期見於 34–50%，但幾乎所有人都會經歷不只一次發作。McKee p.1072
• 預後特別差：青春期前發病、有家族史（見於 25% 病例）、alopecia totalis 與 universalis；atopic 病人似乎 AA 較嚴重。McKee p.1072

10. Treatment（治療）

• 實證資料很少，建議多來自 case series 與臨床經驗；目前沒有任何單一治療能改變自然病程，所有治療都是 palliative，只控制當次掉髮、不能治癒。p.1519
• Conservative management：spontaneous remission 比例高，尤其病史短、頭皮侵犯範圍有限者；totalis 與 universalis 治療失敗率高。討論各選項風險與益處後，不治療對某些病人可能是合理選項。p.1519

Treatment algorithm（Figure 87-6）

Figure 87-6，p.1520（DPCP = diphenylcyclopropenone；SADBE = squaric acid dibutylester）。

Topical & intralesional corticosteroids（外用與病灶內類固醇）

• Superpotent（class I）與 potent（class II）topical corticosteroids 廣泛使用；療效證據：class I 加 occlusion、class II 合併 minoxidil。p.1520
• Intralesional corticosteroid（triamcinolone acetonide 或 triamcinolone hexacetonide）是 adult patients、scalp involvement <50% 的 first-line therapy。p.1520
• Triamcinolone acetonide 濃度 2.5–10 mg/mL；每 4–6 weeks 重複；每次總量 15–40 mg；初步反應常在 4–8 weeks 後出現。p.1520
• 部分病人注射處頭皮凹陷，為皮下脂肪的 nonpermanent atrophy；同一區域數月至數年反覆注射可能造成 permanent skin atrophy。p.1520
• 治療 4 months 仍無再生，應考慮其他治療；通常用於 scalp、eyebrows、beard area，可合併外用治療。p.1520

Platelet-rich plasma（PRP）

• 有報告指出 PRP 單用或合併其他治療有益；一項 double-blind trial 中 PRP 優於 low-dose triamcinolone acetonide 與 placebo；仍需進一步研究確認療效。p.1520

Systemic corticosteroids（全身性類固醇）

• 有效，但停藥後再生的毛髮常再掉落；使用有爭議。不應作為 routine treatment：不改變長期預後，且可能造成 striae、acne、obesity、cataracts、hypertension 等副作用。p.1521
• 劑量：prednisone 起始 20–40 mg daily，數週內減到 5 mg daily；或 pulse 療法：oral prednisolone 100–300 mg、IV methylprednisolone 250 mg。p.1521

Topical minoxidil、prostaglandin analogs

• Topical minoxidil 5% solution 有一些證據可達臨床可接受的再生；合併 class I 或 class II topical corticosteroids 或 anthralin 可達到較好效果；對 totalis 與 universalis 療效小。p.1521
• Latanoprost、bimatoprost 曾研究用於睫毛與眉毛 AA：部分研究有再生，但數篇報告結果為負面；可能有一些輔助治療用途。p.1521

Anthralin

• Irritant，可能有 nonspecific immunomodulating effect（anti–Langerhans cell）；patchy AA 的 cosmetically acceptable 反應 20%–25%。p.1521
• 用法：0.2%–1% cream 或 ointment，通常每天塗患處；頭 2 週留置 20–30 minutes，接著 2 週每天 45 minutes，最多每天 1 hour；部分病人可能可以耐受 overnight therapy（may tolerate）。有效時新髮通常在 2–3 months 後出現。p.1521
• 安全性好 → 是兒童的好選擇。p.1521
• 副作用：irritation、scaling、folliculitis、regional lymphadenopathy；皮膚褐色變色、衣物床單褐色染色可能發生。不適用於 eyebrows 與 beard area；避免入眼、治療部位需防紫外線；用冷水或溫水沖掉（熱水較易染色浴缸磁磚）。p.1521

Topical immunotherapy（局部免疫療法）

• 未經 US FDA 核准，但對 chronic severe AA 似乎是非常有效、安全性好的選項；確切機轉不完全清楚，一般認為是 peribulbar CD4+/CD8+ lymphocyte ratio 下降，以及 T cells 從 perifollicular 移到 interfollicular 與 dermis。p.1521
• 目標是造成 contact dermatitis；diphenylcyclopropenone（DPCP）是最常用的 contact sensitizer，以 acetone 為基劑，裝在 opaque bottles 防光分解。p.1521
• 流程：治療前 1 週以 2% 溶液塗小區頭皮致敏 → 之後每週塗頭皮，從 0.0001% 開始 → 治療後 48 hours 不洗頭並防紫外線 → 每週小心提高濃度直到出現 mild erythema 與 mild itching，維持該濃度；通常最高 2%。p.1521
• 成功率 17%–75%，totalis 與 universalis 最低。p.1521
• 副作用：lymphadenopathy 見於 100% 病人、severe contact eczema、皮膚變色（含 vitiliginous patches 與頭皮及身體其他部位 hyperpigmentation）；atopic dermatitis 與 dark skin types 需極度小心。p.1521

Photo(chemo)therapy

• UVB 曾被報告對部分病人有用；PUVA 可口服或外用 psoralen，可能影響 T-cell function 與 antigen presentation，並可能藉由消耗 Langerhans cells 抑制對毛囊的局部免疫攻擊。p.1521
• Relapse rate 非常高（尤其減量後）；目前對長期紫外線照射的主要疑慮（major concern）是會促進各類皮膚癌（含 melanoma）→ 只在例外情況才考慮。p.1521–1522

Cyclosporine

• Systemic cyclosporine 4–6 mg/kg/day 曾顯示對部分病人有益；副作用含 transaminases 與 cholesterol 上升、headaches、dysesthesia、fatigue、diarrhea、gingival hyperplasia、flushing、myalgia。p.1522
• 可合併 low-dose oral prednisone，severe atopic dermatitis 合併 AA 者可考慮；但因副作用與停藥後高復發率，似乎是相對不實用的治療。p.1522

Janus kinase（JAK）inhibitors

• 以 JAK inhibitors 抑制 IFN-γ、IL-2、IL-15 receptors 訊號可能使 AA 逆轉（can lead to a reversal）。p.1522
• 數篇 case reports 顯示 JAK inhibitors 是有前景的藥物，即使 severe 或 widespread disease；oral baricitinib、tofacitinib citrate（原文：FDA 核准用於 mild rheumatoid arthritis）與 oral ruxolitinib（FDA 核准用於 myelofibrosis）在 widespread AA 有良好結果，頭皮毛髮完全再生。p.1522

Camouflage, wigs & hairpieces（偽裝與假髮）

• 治療仍進展且無再生希望時，需要永久適應：廣泛頭皮 AA 可用 wigs、hairpieces 遮蓋；女性眉毛 AA 可考慮 permanent makeup。p.1522
• 醫師應提供心理支持；地方 AA support groups 與 National Alopecia Areata Foundation 年會可能對病人與家屬很有幫助（can be very helpful）。p.1522