Ch.163 Exanthematous Viral Diseases 發疹性病毒疾病

1. Overview & Herpesvirus Numbering（總覽與人類皰疹病毒編號）

本章（Exanthematous Viral Diseases）涵蓋 measles、rubella、erythema infectiosum（parvovirus B19）、EBV、Gianotti-Crosti syndrome、CMV、HHV-6、HHV-7、enteroviruses（HFMD、CVA6 atypical HFMD、eruptive pseudoangiomatosis）與 unilateral laterothoracic exanthem。p.2989–3015

Fitzpatrick 本章只在 CMV、EBV、HHV-6、HHV-7 段落標出 HHV 編號；其餘 HHV（如 VZV、HHV-8）不在本章。

2. Measles / Rubeola（麻疹）

Epidemiology（流行病學）

• Highly contagious；incidence 與 mortality 在開發中國家最高，尤其 Africa 與 Asia 有大量未接種人口。p.2989
• 美國 1968 年首次核准疫苗；疫苗前約 90% 的美國人在 15 歲前感染；2000 年宣布 eliminated，但仍持續爆發，部分原因是前往高盛行國家旅遊與未接種群聚（2014 年底 Disneyland 疫情在 2015 年佔美國 189 例中的 111 例）。p.2989
• 全球 2014 年 85% 兒童已接種至少 1 劑；仍是兒童死亡的主要原因之一，2014 年 114,900 例死亡。p.2989

Etiology & Pathogenesis（病因與機轉）

• Measles virus 是 highly contagious、single-stranded、enveloped RNA virus，屬 Paramyxoviridae family108-22；人類是唯一自然宿主。p.2989
• 傳播：person-to-person contact 或 airborne respiratory secretions；感染性飛沫據報告可在空氣中停留最久 2 hours。p.2989
• 經 respiratory mucosa 或 conjunctiva 進入，局部複製 → 淋巴結 → 血流。Humoral immunity 控制病毒複製，cell-mediated response 清除感染細胞。p.2989
• 感染期間出現 transient immunosuppression：delayed-type hypersensitivity 與 T-cell counts 下降，細菌感染風險上升。p.2989
• McKee：measles virus 為 enveloped、negative-sense、single-stranded virus，屬 Morbillivirus genus（Paramyxoviridae）；細胞 tropism 由 CD150 與 PVRL4 受體決定。McKee p.846–847

Clinical features（臨床表現）

• 病程分為 incubation、prodrome、exanthem；從感染到發燒的 incubation period 為 7–21 days。p.2990（McKee 寫症狀通常出現於接觸後 7–14 天，McKee p.846）
• Prodrome：fever（可高達 40.5°C）、malaise、conjunctivitis、coryza、cough（brassy or barking），可持續最久 4 days108-22；At-a-glance 列為 prodrome of fever, cough, coryza, and conjunctivitis。p.2989–2990
• Koplik spots 是 measles 的 pathognomonic enanthem，出現在 prodrome 期108-22：小的 bright red macules，中心有 1–2 mm blue-white speck，典型位於 buccal mucosa 第二大臼齒附近。p.2990
• Koplik spots 通常在皮疹出現前 48 hours 出現，只持續 12–72 hours；病人在皮疹出現數天後才就診時可能已看不到108-22。p.2990（McKee 寫在皮疹前 2–3 天出現，一般持續 3–5 天，McKee p.847）
• Exanthem：nonpruritic erythematous macules and papules，cranial-to-caudal 進展：先 forehead 與耳後，再到 neck、trunk、extremities；手腳也會受侵犯；病灶可融合（尤其 face 與 neck）。p.2990
• 皮疹通常在 3 days 內達高峰，4–5 days 開始消退，依出現順序消退；消退時 fair patients 可有 desquamation 與 brownish dyspigmentation。At-a-glance：morbilliform eruption 持續 3 to 5 days。p.2989–2990

Diagnosis（診斷）

• 依 virus detection 或 serology：real-time RT-PCR（nasopharyngeal aspirates、throat swabs、blood、urine），皮疹後 3 days 內採檢成功率最高。p.2990
• Serum IgM 陽性即可確診；通常在皮疹第 1 天陽性，至少持續 30 days；皮疹頭 72 hours 內可能假陰性，臨床高度懷疑時應考慮重複檢驗。IgG 確認需 fourfold 上升（皮疹期與恢復期各抽血）。p.2990–2991
• 美國須通報 local／state health department。p.2991

Histopathology（病理，McKee 補充）

• 特徵：epidermis 尤其 hair follicles 內的 multinucleate syncytial-type epithelial cells（polykarions／grape cells）。McKee p.847
• Apoptotic keratinocytes 在 epidermis 不少見，在 pilosebaceous follicles 尤其明顯，後者（毛囊內明顯）是重要診斷線索；可伴 parakeratosis 與輕度 superficial perivascular mononuclear infiltrate。McKee p.847
• HSV／VZV（McKee 原文印作 VSV）感染也常伴表皮與毛囊上皮 multinucleation，但其臨床有 vesiculation 並有 Cowdry-type intranuclear inclusions，可與 measles 區分。McKee p.847

Differential diagnosis（鑑別診斷）

Table 163-1，p.2991。

Clinical course & complications（病程與併發症）

• Uncomplicated measles 為 self-limited，持續 10–12 days；傳染期為皮疹前 5 days 到皮疹後 4 days。p.2991（McKee：皮疹前 4 天到後 4 天，McKee p.847）
• 約 40% 病例有併發症：severe diarrhea、pneumonia（viral 或 bacterial superinfection）、otitis media、transient immunosuppression（lymphopenia、cell-mediated immunity 下降）、encephalitis、以及罕見的 progressive neurodegenerative disease subacute sclerosing panencephalitis。p.2991
• 多數死亡歸因於 respiratory illness 或 encephalitis；併發症高風險族群：infants、elderly、pregnant women、immunocompromised、malnourished。p.2991
• At-a-glance：severe complications 包括 pneumonia 與 postmeasles encephalomyelitis。p.2989

Management（治療）

• 以支持療法為主，沒有核准的 specific antiviral；住院時採 standard 與 airborne precautions 至皮疹後 4 days（immunocompromised 全病程）。p.2991
• Vitamin A：WHO 建議所有 measles 兒童都給；Cochrane review（2005）：連續 2 天，200,000 IU/day（嬰兒 100,000 IU/day）與 <2 歲兒童 measles mortality 下降相關。Vitamin A deficiency 與疾病嚴重度及併發症風險上升相關。p.2991
• Ribavirin：曾用於 severe disease 或 immunocompromised 兒童；一項 100 位兒童的 randomized trial 中，接受 ribavirin 者相較於 supportive therapy 症狀期、住院天數與併發症風險下降，但需更大型研究才能建議常規使用。p.2991
• Table 163-2（measles 治療分級）：first-line 為 immunoglobulin IM、measles vaccine、supportive care、treat secondary infections、vitamin A（其中 immunoglobulin 與 vitamin A 註明 in select cases）；second-line 為 ribavirin（in select cases）。p.2991
• Postexposure prophylaxis：高風險者（<1 歲嬰兒、孕婦、未免疫者、immunocompromised）在接觸後 6 days 內給 measles immunoglobulin（IM 0.5 mL/kg，最大 15 mL；或 IV 400 mg/kg）；健康者若能在接觸後 72 hours 內給 MMR 可加強免疫。p.2991

Prevention（預防）

• 兩劑 live-attenuated measles vaccine（第一劑在 12 個月齡或之後）使 99% 個體產生可偵測抗體，confer lifelong immunity；第二劑至少間隔 28 days。AAP 建議 MMR 在 12–15 months 與入學前 4–6 years。p.2991–2992
• 禁忌：moderate to severe illness、先前疫苗的 immediate anaphylactic reaction、孕婦、免疫功能不全（HIV、immunosuppressive therapy）；疫苗成分（gelatin、neomycin、egg white cross-reacting proteins）可引起 hypersensitivity。p.2992

3. Rubella（德國麻疹）

• At-a-glance：又稱 German measles 與 3-day measles；short prodrome；rash 持續 2–3 days；cervical、suboccipital、postauricular glands 腫大；congenital infection 有高風險胎兒畸形（microcephaly、congenital heart disease、deafness），尤其 first trimester。p.2992
• Epidemiology：全球分布，late winter 與 early spring 最常爆發；人類是唯一宿主；學齡兒童、青少年、年輕成人最常發病。美國 1969 年引入疫苗後 rubella 與 CRS 大幅下降；2003 年起每年 <20 例；血清調查顯示約 10% 美國出生、年齡 >5 歲者易感。p.2992
• Etiology：enveloped positive-stranded RNA virus，Togaviridae family；經 direct 或 droplet contact 的 nasopharyngeal secretions 傳播；病毒在皮疹前 5–7 days 到皮疹後最多 14 days 排出，皮疹出現後 viremia 不太可能；多數人感染後 lifelong immunity。p.2992
• Congenital rubella：nonimmunized、易感孕婦暴露後，在 viremic stage 經胎盤感染；first trimester 風險最高；先天感染嬰兒可經尿、血、鼻咽分泌物排毒最久 12 months。p.2992

Clinical findings（臨床表現）

• Primary infection 通常為輕微、subclinical 的疾病，尤其成人；prodrome：low-grade fever、myalgia、headache、conjunctivitis、rhinitis、cough、sore throat、lymphadenopathy，可持續最久 4 days，常在皮疹出現時緩解。最多 50% 的 primary rubella 兒童可能 subclinical，或只有 lymphadenopathy／rash（無 prodrome）。p.2992
• Koplik spots 出現在口中時 favors rubeola；rubella 在 prodrome 結束、皮疹出現時，部分病人有 soft palate 與 uvula 上的小紅斑（Forchheimer spots），這個 enanthem 並不具診斷性。p.2992
• Exanthem 在暴露後 14–17 days 出現：pruritic pink to red macules and papules，從 face 開始，快速擴及 neck、trunk、extremities；trunk 病灶可融合，四肢常維持分散；通常 2–3 days 開始消退，消退後可有 desquamation。p.2992
• Lymphadenopathy 通常以 posterior cervical、suboccipital、postauricular nodes 最明顯，可早於皮疹最多 7 days，腫大可持續數週。p.2992–2993
• 成人（尤其女性，最多 70%）可有大小關節 arthritis，關節症狀常在皮疹消退時開始，可持續數週；部分人可持續或復發。p.2993

Diagnosis（診斷）

• 通常以 serology 診斷：rubella-specific IgM（感染後最多 8 weeks）或急性期與恢復期 fourfold 抗體上升；需通報 health department。p.2993
• Viral culture 敏感但常困難；RT-PCR 可用 throat swab 或 oral fluid 並做 genotyping。CBC 通常有 leukopenia 與 relative neutropenia，也可見 atypical lymphocytes 或大量 plasma cells。p.2993

Congenital rubella syndrome（CRS，先天性德國麻疹）

• 最大畸形風險在懷孕早期：12 weeks 內暴露的胎兒最多 85% 發生嚴重後遺症：microcephaly with mental retardation；congenital heart disease（VSD、PDA、pulmonary artery stenosis）；sensorineural deafness；cataracts；glaucoma；low birthweight；fetal death。p.2993
• Neonatal manifestations：growth retardation、interstitial pneumonitis、radiolucent bone disease、hepatosplenomegaly、thrombocytopenia、dermal erythropoiesis（blueberry muffin lesions）。p.2993
• 診斷：從 neonate 的 throat、cataracts、urine、CSF 分離病毒；serology 敏感度較低但容易取得；IgM 可從出生偵測到 1 month 齡。>1 歲兒童因病毒分離罕見，實驗室確認困難。p.2993

Differential diagnosis（鑑別診斷）

Most likely：drug hypersensitivity reaction、rubeola；consider：其他病毒（enterovirus、adenovirus、parvovirus、HHV-6）；always rule out：streptococcal scarlet fever。CRS 伴 blueberry muffin lesions 的鑑別見 Table 163-10。p.2993（Table 163-3）

Course, management & prevention（病程、治療與預防）

• Rubella 通常 self-limited；CRS 嬰兒在鼻咽與泌尿道排毒結束前都有傳染力：85% 子宮內感染的嬰兒在出生第一個月排毒，1–3% 持續到第二年；照顧這些嬰兒的孕婦有感染風險。p.2993–2994
• 罕見併發症：encephalitis（1 in 6000，mortality 0–50%）、peripheral／optic neuritis、myocarditis、pericarditis、hepatitis、orchitis、hemolytic anemia、thrombocytopenia、hemophagocytic syndrome。p.2994
• Primary、uncomplicated rubella 的治療以支持為主；standard 與 droplet precautions 至皮疹後 7 days；非孕者在暴露後 3 days 內給疫苗理論上可能預防，尚未證實；有限資料顯示，對 rubella 易感者以 IM immunoglobulin（0.55 mL/kg）作為 PEP 可能減少感染、viral shedding 與 viremia 發生率。CRS 嬰兒需 contact isolation 到至少 12 months 齡，或 3 months 齡後重複培養均陰性。p.2994
• 疫苗：MMR（或 MMR + varicella）在 12–15 months 與 4–6 years；單劑 MMR seroconversion 95%；可能的副作用發生於易感者：fever（疫苗後 6–12 天）、morbilliform rash、lymphadenopathy、arthralgia；1–2 歲首劑 MMR 的 febrile seizures 較常見。p.2994
• 孕婦不應接種（理論上對胎兒有風險）；接種後 28 days 不應懷孕；已接種疫苗之哺乳母親的嬰兒可能經母乳感染，通常只有輕微 exanthem；某些 immunosuppressed 與 immunodeficient 患者不應接種 live-attenuated vaccine，疫苗株 rubella virus 曾在 immunodeficient hosts 的 cutaneous granulomas 中發現。p.2994

4. Erythema Infectiosum & Parvovirus B19（傳染性紅斑）

• Erythema infectiosum 又稱 fifth disease，致病原為 parvovirus B19108-23。p.2994
• At-a-glance：兒童 “slapped cheeks” 後軀幹四肢 lacy erythematous eruption；成人 symmetric polyarthritis（尤其小關節）；papular purpuric gloves-and-socks syndrome；aplastic crisis（紅血球週轉增加者）、免疫不全者 chronic anemia、fetal hydrops。p.2994

Epidemiology & transmission（流行病學與傳播）

• 全球分布、全年可發生、各年齡都會感染，常在 late winter 與 early spring 於學校爆發；抗體盛行率隨年齡上升：5–19 歲兒童 15–60%，老年人 >90%；先前感染似乎帶來 lifelong immunity。p.2994
• Incubation 4–14 days；viremia 時（inoculation 後 6–14 天）有 low-grade fever，皮疹於第 17 或 18 天出現。p.2994
• B19 被認為主要在 viremic phase 經 respiratory route（aerosolized droplets）傳播108-23。p.2994
• 紅斑性皮疹出現後，B19 通常已不存在於 respiratory secretions 或 serum，提示 erythema infectiosum 病人只在皮疹出現前有傳染力108-23。p.2994
• 易感家庭接觸者的 secondary attack rate 約 50%；也可經 blood transfusion、blood products 與母胎垂直傳播。p.2994

Etiology & Pathogenesis（病因與機轉）

• B19 屬 Parvoviridae family、genus Erythrovirus；無 envelope、single-stranded DNA；是已知感染人類最小的 single-stranded DNA virus（原文寫直徑 18–26 µm）。動物 parvoviruses 被認為不會傳給人類。p.2995
• 嚴重表現與病毒感染並溶解 erythroid progenitor cells 有關；blood group P antigen（globoside）是 parvovirus 的一種受體，缺乏 P antigen 的人不會被感染。p.2995
• 紅血球破壞或流失增加、需靠代償性增產維持血球指標的病人（如急慢性失血相關貧血），B19 可導致 transient aplastic crisis；胎兒紅血球存活期縮短時，可能造成溶血與貧血；貧血可能引發 congestive heart failure、edema（fetal hydrops），甚至可能胎死。p.2995
• B19 DNA 也可在非紅血球系統組織偵測到；immune complex deposition 也被認為與 B19 感染的部分表現（包括 erythema infectiosum）有關。p.2995

Clinical features in children（兒童）

• 多數感染無症狀；Fifth disease 是最常見的臨床表現，通常在皮疹前約 2 days 有 headache、coryza、low-grade fever；約 10% 的 erythema infectiosum 兒童有 arthralgia 或 arthritis，大關節比小關節常受影響。p.2995
• 特徵性皮疹：先在 malar eminences 出現 confluent、erythematous、edematous plaques（“slapped cheeks”）；臉部皮疹在 1–4 days 內消退，同時 trunk、neck、extremities 伸側出現 pink to erythematous macules or papules，中央消退而呈 lacy／reticulated 外觀。p.2995
• 皮疹典型持續 5–9 days，但可因日曬、運動、溫度變化、洗澡、情緒壓力而數週到數月復發；部分爆發中 pruritus 是兒童皮疹的主要特徵；可有 enanthem（tongue 與 pharynx 紅斑、buccal mucosa 與 palate 紅色斑點）。p.2995
• 偶有 B19 合併 generalized petechiae 與 vascular purpura（含 Henoch-Schönlein purpura）、microvesicular eruption 的報告。p.2995

Clinical features in adults（成人）

• Acute arthropathy 是成人 B19 感染的主要表現，主要在女性，侵犯膝與手的小關節；symmetric polyarthritis 通常突發、self-limited，但可持續或復發數月，可能類似 Lyme arthritis 或 rheumatoid arthritis。p.2996
• 成人 constitutional symptoms 通常比兒童嚴重；皮疹若有，通常是 macular、blotchy 或 lacy，常在四肢，罕見典型 slapped-cheek。有人建議急性關節炎合併 pruritus 時應考慮 parvovirus。p.2996

Papular purpuric gloves-and-socks syndrome（PPGSS）

• 1990 年描述：pruritic erythema 與 edema 於手腳，伴 petechiae、fever、oral erosions；罕見，似乎見於 teenagers 與 adults，也可見於兒童。p.2996
• Purpuric papules 在手腳，於 wrists 與 ankles abrupt demarcation；enanthem 若有，出現在 lips、soft palate、buccal mucosa；2 weeks 內自行緩解。p.2996
• 疹期有傳染力，與 erythema infectiosum 相對。p.2996

Diagnosis & pathology（診斷與病理）

• Erythema infectiosum 病人實驗室結果通常正常；aplastic crisis 有 reticulocytopenia 與貧血。p.2996
• Recent infection 通常用 IgM 檢測：發病後數日可測到，許多病例可持續最久 6 months，敏感度 62–70%；IgG 在病程第 7 天即可測到並持續數年，最適合記錄過去感染；免疫不全者抗體常測不到。p.2996
• PCR 偵測 B19 DNA 被認為是最敏感方法之一，被認為是 immunocompromised patient 與確認 fetal infection 的 test of choice；DNA 片段可能在感染後 >1 年仍存在，但不一定代表有活病毒；孕婦應 PCR 合併 IgM 與 IgG。p.2996
• Histopathology：sparse superficial perivascular lymphocytic infiltrate，不具診斷性；immunohistochemistry 可偵測 B19 antigen。p.2996

Differential diagnosis（鑑別診斷）

Most likely：drug reaction、enteroviral infection、erysipelas on the cheek、erythema infectiosum、HFMD、PPGSS；consider：atypical measles、collagen vascular disease（SLE、dermatomyositis）、erythema infectiosum、measles、PPGSS、roseola、rubella（原表 erythema infectiosum 與 PPGSS 同時列於 most likely 與 consider）；always rule out：Kawasaki disease、Rocky Mountain spotted fever、scarlet fever。p.2997（Table 163-4）

Complications（併發症）

• Transient aplastic crisis：B19 是 chronic hemolytic anemias 病人發生 transient aplastic crisis 的最常見原因；病人典型先有 fever 與全身症狀，1 週後出現疲倦、蒼白、貧血惡化；bone marrow 見 erythroid series hypoplasia 或 aplasia；多數病人 1 week 內恢復，未治療可致命，皮膚表現罕見。p.2997
• Chronic B19 infection：免疫不全者可因紅血球前驅細胞持續溶解而有嚴重、持續的貧血；parvovirus 相關 chronic anemia 曾報告於 HIV 感染者、移植受者、先天免疫缺陷、acute leukemias、lupus erythematosus，以及無免疫缺陷的 1 歲內嬰兒；這些病人對 IV γ-globulin 反應顯著。p.2997
• Fetal infection：可為未受影響、自然流產（尤其前半懷孕）、後半懷孕的 hydrops fetalis、congenital anemia 或晚期胎死；nonimmune fetal hydrops 是子宮內感染最常見的併發症。p.2997
• 胎死的整體風險不明確，近期研究提示母體感染後約 6.5%；B19 感染孕婦中似乎 33–50% 胎兒受感染，其中 10% 有不良結果；約 50% 育齡婦女因既往感染而免疫；B19 似乎不是 birth defects 的常見原因。p.2997
• 其他報告：encephalitis、meningitis、brachial neuritis、myasthenia-like syndrome；曾被指與 granulomatosis with polyangiitis、polyarteritis nodosa、Kawasaki disease、SLE-like picture 有關；ITP、transient neutropenia、myocarditis、hemophagocytic syndrome、Blackfan-Diamond syndrome。p.2997

Prognosis, treatment & prevention（預後、治療與預防）

• 健康者感染為 self-limited；紅斑與 arthropathy 通常 1–2 weeks 消退，但可復發或持續數月；未治療的 fetal hydrops 可致胎死。p.2996
• Table 163-5（parvovirus B19 依表現分的治療）：erythema infectiosum 用 supportive treatment（fatigue、malaise、pruritus、arthralgia）；chronic anemia 用 IV immunoglobulin；transient aplastic crisis 可能需要 oxygen 和／或 blood transfusion；hydrops fetalis 可能行 intrauterine exchange transfusion。p.2998
• 無特異治療：erythema infectiosum 為 benign，通常不需治療，必要時支持療法緩解疲倦、不適、pruritus、arthralgia；chronic anemia 可用 IV immunoglobulin（含中和性 anti-B19 antibodies）成功治療；transient aplastic crisis 可能需要 oxygen 與 blood transfusion。p.2997–2998
• 暴露於 B19 的孕婦應提供 B19 IgG 與 IgM 血清檢驗；受感染孕婦以頻繁超音波追蹤；出現 hydrops fetalis 時行 umbilical cordocentesis；受感染胎兒的處置有爭議，部分醫師因自然緩解常見而主張觀察；嚴重貧血與 compromise 的胎兒通常以 intrauterine exchange transfusion 處理，但有風險。p.2998
• 目前沒有疫苗（Phase II trials 已完成）；不知道暴露前後給 immunoglobulin 是否預防或改變病程。p.2998
• Erythema infectiosum 病人在發病時已無傳染力，住院時不需特殊預防措施；aplastic crisis 病人，或免疫抑制合併 chronic B19 anemia 的病人，可能有 high-titer viremia 而特別有傳染力，應採 respiratory 與 contact isolation，懷孕的 health care providers 不應直接照顧。p.2998

5. Epstein-Barr Virus（EBV）

Epidemiology & pathogenesis（流行病學與機轉）

• EBV 又稱 human herpesvirus 4102-49 107-39，>90% 成人 latent 感染；primary infection 發生年齡部分取決於地理位置與社經地位，開發中國家或低社經者較可能在幼兒期感染；幼兒期（early childhood）感染常無症狀或表現不特異，不會表現為 infectious mononucleosis（IM 是青少年與年輕成人的特徵性表現）。美國 50% 的 6–8 歲兒童 seropositive，18–19 歲時 89%。p.2998
• EBV 是 enveloped、double-stranded DNA virus；EBV-1 與 EBV-2 症狀與疾病關聯無已知差異，EBV-1 全球分布，EBV-2 多在 Africa。p.2998–2999
• 通常經 saliva 傳播（近期 primary infection 者，或 latent infection 者的低度排毒）；IM 後排毒 median 持續 6 months；也曾從 breastmilk、cervical epithelial cells、semen 分離出病毒。p.2999
• 常先感染 oropharyngeal epithelial cells，再感染 B lymphocytes：gp350 與 B 細胞表面 CD21 結合；感染的 B 細胞被活化並增生，帶病毒散播；cytotoxic T lymphocytes 的 clonal expansion 使病人恢復，也是 atypical lymphocytes 的來源。Incubation 4–8 weeks。p.2999
• EBV 在 B cells 建立無限期 latent infection，可週期性 reactivation 並由口腔分泌物排出；X-linked lymphoproliferative disease 與 GATA2 deficiency 是與 EBV 免疫反應受損特別相關的先天性免疫缺陷。p.2999

Infectious mononucleosis（傳染性單核球增多症）

• Incubation 30–50 days；青少年與成人最常見的表現，又稱 “kissing disease”。約 50% 病例有 classic triad：fever、lymphadenopathy、pharyngitis102-49 107-39。p.2999
• 發燒可持續 1–3 weeks；lymphadenopathy 可有觸痛，常見於 posterior cervical chain；pharyngitis 可從輕度紅斑到扁桃腺極度腫大伴白色滲出物而影響呼吸；其他：fatigue、headache、mild transaminitis、cytopenias、atypical lymphocytosis。p.2999
• 併發症約 20%：airway obstruction、autoimmune hemolytic anemia 或 thrombocytopenia、neutropenia、myocarditis、hepatitis。Splenomegaly 見於 50% 病人，通常第 4–6 週消退；splenic rupture 罕見但可危及生命，在年輕男性較常見，風險估計約 0.1%，其中 >50% 為自發性。p.2999
• 神經併發症多在 1 個月內：aseptic meningitis、transverse myelitis、peripheral neuritis、Guillain-Barré syndrome、cranial nerve palsies。懷孕期 EBV 感染被認為不致畸胎。p.2999

Cutaneous findings（皮膚表現）

• IM 病人最多 25% 有皮疹：morbilliform、scarlatiniform、urticarial、erythema multiforme-like 或 petechial。p.2999
• Ampicillin rash：IM 病人使用抗生素（典型是 ampicillin）時常發生；ampicillin 開始後 7–10 days 出現 generalized、pruritic、morbilliform rash，呈 erythematous 或 copper color，約 1 週消退。其他抗生素（amoxicillin、cephalexin、erythromycin、levofloxacin）也有報告。p.2999
• 早期文獻認為最高 100% 的抗生素暴露病人會發生，目前文獻顯示只有 30%；機轉被認為是 EBV 誘發抗體對給予的藥物反應而形成 complement-fixing immune complexes；此皮疹通常不代表對該藥物的永久過敏。p.2999–3000
• Non-sexually related acute genital ulcers（Lipschütz ulcers）：好發於 prepubertal 或 adolescent females；疼痛、多發性潰瘍，邊緣 red-purple ragged，位於 labia minora 內外側，常深、基底 necrotic 或 fibrinous，對稱時可呈 “kissing” 型；常有 inguinal lymphadenopathy；男性可侵犯 scrotum。EBV 相關者不復發、2–6 weeks 自行痊癒；可能被誤診為 HSV、Behçet disease 或性虐待；EBV 在這些潰瘍中的角色已由 ulcer 的 EBV DNA PCR 與確認急性感染的 serology 證實。p.3000
• 其他曾被認為與 Lipschütz ulcers 有關的感染：CMV、group A Streptococcus、mumps、Salmonella、toxoplasmosis、influenza A virus、Mycoplasma pneumoniae。p.3000
• 其他非腫瘤性關聯：Gianotti-Crosti syndrome（感染發生於幼兒時）、erythema multiforme、leukocytoclastic vasculitis、erythema nodosum、erythema annulare centrifugum、pityriasis lichenoides、granuloma annulare、cold urticaria。p.3000

EBV-associated neoplasms（腫瘤）

• Latent infection 與 nasopharyngeal carcinoma、Burkitt lymphoma、Hodgkin lymphoma 等有關；EBV-associated malignancies 主要發生在 immunocompromised 病人（HIV、先天免疫缺陷、器官移植等免疫抑制治療）。p.3000
• Nasal-type extranodal NK/T-cell lymphoma（ENK/T）：與 EBV 強烈相關；aggressive non-Hodgkin lymphoma，NK-cell phenotype（表現 CD2、CD56、cytoplasmic CD3，但 surface CD3 陰性）、angioinvasion 與 necrosis；在美國、歐洲、非洲罕見，在 Asia（尤其 Southern China）與中南美原住民 endemic；男：女 2:1，典型約 50 歲發病；nasal type 表現為潰瘍性 midfacial tumor（舊稱 lethal midline granuloma）；局限性疾病通常用 radiation，晚期合併 chemotherapy。p.3000
• Hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disease（HVLL）：EBV 相關罕見 T-cell disorder，見於 Asia 與中南美的兒童；類似 hydroa vacciniforme 的 vesicles、crusting、varicelliform scarring，但有全身症狀（fever、weight loss、hepatosplenomegaly、lymphadenopathy）、extensive facial edema、ulcerations 與 scarring，且病灶位於 photoprotected sites；病理為 CD8 phenotype（較少為 NK-cell phenotype）的 monoclonal T cells；嚴重者可進展為 hemophagocytic syndrome 與 NK/T-cell lymphoma；GATA2 deficiency 與部分病例有關。p.3001
• Lymphomatoid granulomatosis：EBV 感染 B cells 的 angioinvasive 增生合併 reactive polyclonal T cells；幾乎所有病人有肺部侵犯（咳嗽、fever、cavitary lung nodules）；皮膚侵犯最多 40%，可有 stellate ulceration 與皮下結節；最常見於第 4–6 decade，需化療；診斷後應檢查是否有潛在 immunodeficiency。p.3001
• EBV 也與 Burkitt lymphoma、Hodgkin lymphoma、EBV+ diffuse large B-cell lymphoma of the elderly 強烈相關。p.3001

Table 163-6，p.3000。

Diagnosis（診斷）

• 提示 primary EBV：splenomegaly、posterior（相對 anterior）cervical lymphadenopathy、lymphocytosis 且 atypical lymphocytes >10% of total lymphocytes；也可有 mild neutropenia、thrombocytopenia、transaminitis。p.3001
• Monospot（heterophile antibody，馬紅血球抗體）：常用於確認有典型症狀的青少年與成人的 IM，因結果快且在適當臨床情境下特異度高；敏感度約 85%；第 1 週可能陰性，<4 歲兒童不敏感。p.3001
• EBV-specific antibodies（常用於幼兒，以及 heterophile antibody 陰性但仍高度懷疑時）：VCA IgM 與 VCA IgG 在急性期陽性；IgM VCA 在臨床發病 3 months 後消退，IgG VCA 終生陽性；EBNA 在建立 latency 時表現，IgG to EBNA 通常症狀後 6–12 weeks 轉陽；IgM VCA 陽性且 IgG EBNA 陰性可確認 acute infection，IgG EBNA 陽性則不支持 acute EBV infection；early antigen 的 anti-D 在近期感染出現並隨康復消失。p.3001
• PCR viral load 可用於抗體產生可能受損的免疫不全者，也常用於監測 posttransplantation lymphoproliferative disease；EBV 皮疹的 histopathology 不特異，僅輕度 perivascular inflammatory infiltrate。p.3001

Differential diagnosis（鑑別診斷）

Most likely：CMV mononucleosis、group A streptococcal infection、toxoplasmosis；consider：adenovirus、enterovirus、measles、rubella、viral hepatitis；always rule out：DRESS、primary exanthem of HIV。p.3002（Table 163-7）

Course & management（病程與治療）

• IM 通常 2–3 weeks 恢復；older adults 病程可能較久；chronic active EBV infection 罕見，持續 >6 months 並有器官疾病的組織學證據。p.3001–3002
• 無併發症者以症狀治療（acetaminophen 或 NSAIDs）；常合併 splenomegaly，應避免 contact sports 直到脾臟恢復正常大小。p.3002
• Systemic corticosteroids：大型 meta-analysis 未見臨床益處，故典型 IM 不應使用；Table 163-8 將 impending airway obstruction、thrombocytopenia、hemolytic anemia 列為 systemic corticosteroids 的 second-line 適應。p.3002
• Acyclovir 減少 viral shedding 已有記錄，但臨床益處未被證實，因此不常規用於 EBV；目前沒有市售 EBV 疫苗（研究進行中）。p.3002

6. Gianotti-Crosti Syndrome（GCS，兒童丘疹性肢端皮膚炎）

• 別名 infantile papular acrodermatitis、papular acrodermatitis of childhood；common、self-limited exanthem；At-a-glance：monomorphic dome-shaped 或 flat-topped papules 對稱分布於 face 與 extensor extremities；歷史上與 hepatitis B 有關，現在更常由 EBV 誘發。p.3002
• 好發 3 months–15 years，peak 1–6 years；成人病例不常見，且幾乎都是女性；1953 年由 Gianotti 與 Crosti 在 Milan 首度描述。p.3002

Etiology & pathogenesis（病因）

• GCS 被認為是對先前 virus、bacterium 或 vaccine 的免疫反應，與皮膚直接感染無關105-42；EBV 相關 GCS 的病灶皮膚中分離不到 EBV antigen105-42。p.3002
• 宿主風險因子：young age 與 atopic dermatitis 病史。p.3002
• Viral infections 是最常見誘因：1970 年代首度報告與 hepatitis B 有關，曾被認為是唯一原因；多數已開發國家 EBV 常被認為是最常見原因105-42。p.3002–3003
• 其他病毒：molluscum contagiosum virus、CMV、echovirus、poxvirus、poliovirus、coxsackievirus（A6、A16、B4、B5）、parvovirus B19、HIV、hepatitis A、hepatitis C、mumps virus、HHV-6、vaccinia virus、rubella virus、parainfluenza virus。GCS 約 5% 的 molluscum contagiosum 病例併發，故 GCS 兒童應詢問近期或同時有 molluscum。p.3003
• 細菌：Mycoplasma pneumoniae、Borrelia burgdorferi、Bartonella henselae、group A β-hemolytic Streptococcus；曾被記錄先於 GCS 發病的疫苗：influenza、DPT、BCG、Haemophilus influenzae type b、MMR、hepatitis B、Japanese encephalitis、oral polio vaccine105-42。儘管誘因多樣，臨床型態一致。p.3003

Clinical features & diagnosis（臨床與診斷）

• Abrupt onset，對稱分布的 monomorphous papules 或 papulovesicles，位於 face、extensor surface of extremities、buttocks；丘疹 1–5 mm，pink to red-brown，常 dome shaped 或 flat-topped，可融合成大 plaques；少見出血性或有 scale。p.3003
• Trunk、palms、soles 或 mucosal surfaces 受侵犯時，GCS 診斷較不可能；pruritus 是最常見伴隨症狀；病人通常 well appearing，可先有 malaise、pharyngitis、low-grade fever、lymphadenopathy（cervical、axillary、inguinal）；非皮膚表現可反映誘發的感染（hepatitis B 時有 hepatomegaly 與 lymphadenopathy，EBV 時有 splenomegaly）。p.3003
• GCS 是 clinical diagnosis，通常不需進一步檢查，skin biopsy 很少需要；若有 hepatomegaly、splenomegaly 或 hepatitis，應檢查 viral hepatitis（A、B、C、EBV、CMV）。p.3003
• 鑑別（Table 163-9）：most likely 為 id reaction、papular urticaria；consider：erythema infectiosum、erythema multiforme、follicular eczema、HFMD、lichen planus、lichenoid drug eruption、molluscum contagiosum、PLEVA、pityriasis rosea；always rule out：Henoch-Schönlein purpura、infectious mononucleosis、scabies。p.3003

Course & management（病程與治療）

• GCS 為 self-limited，逐漸在 10–60 days 內消退，不留疤，但可有暫時性 postinflammatory hyperpigmentation 或 hypopigmentation105-42；家屬應被告知可能比多數病毒疹持續更久；相關 reactive lymphadenopathy 可能數月才完全消退。p.3004
• 多數病例不需治療；部分病人每日 1 次 medium-potency topical steroids 使用 1–2 weeks 可能縮短病程，但有使用外用類固醇後惡化的報告，需密切追蹤；oral antihistamines 或 topical antiitch lotions 可減輕嚴重 pruritus105-42。p.3004

7. Human Cytomegalovirus（HCMV）

• At-a-glance：又稱 human herpesvirus 5；高盛行率；建立 latent infection，在免疫抑制時可 reactivation；primary infection 多數無症狀，但在子宮內與免疫不全者可造成嚴重病態與死亡；congenital infection 有 petechiae 與 blueberry muffin syndrome，且是 hearing loss 的主要原因；受感染細胞為 cytomegalic 並有 intranuclear inclusions。p.3004
• Epidemiology：全球普遍；兒童在青春期前 10–20% 感染，成人盛行率 40–100%；開發中國家與低社經地區較高；HCMV 是人類最常見的 congenital viral infection，美國發生率為活產的 0.5–2%，其中 10–15% 先天感染有 sequelae；幾乎所有 HIV 感染者感染 HCMV。p.3004（McKee：0.2–2.2% 活產，且 <10% 受感染嬰兒會出現臨床病灶，McKee p.845）

Congenital HCMV（先天性）

• Cytomegalic inclusion disease of the newborn：多見於 primiparous 婦女孕期 primary infection 的子代；母親 primary HCMV 感染中 55% 導致胎兒子宮內感染，其中約 1/3 有症狀；已有免疫的婦女 reactivation 或 secondary infection 很少造成有症狀的嬰兒。p.3004
• 皮膚：thrombocytopenia 造成的 petechial rash、肝炎造成的 jaundice、dermal erythropoiesis 造成的 blueberry muffin lesions；一項研究中約 70% 有症狀的 congenital HCMV 兒童有 petechiae 與 jaundice。p.3004
• Dermal erythropoiesis（又稱 thrombocytopenic purpura 或 blueberry muffin syndrome）也可見於 congenital rubella、toxoplasmosis 與 blood dyscrasias；出生時即有，在出生後 24–48 hours 內演變；丘疹，直徑 2–10 mm，起初暗藍至紫羅蘭色，後褪為紅色或 copper-brown；出生後前 6 weeks 內消退（病毒仍在）。p.3004
• 組織學：reticular dermis 中有 nucleated cells 與 nonnucleated erythrocytes 的 plaque-like aggregates。p.3004
• 合併表現：幾乎所有新生兒有 hepatosplenomegaly；microcephaly、periventricular calcifications、ventriculomegaly、encephalitis、chorioretinitis、hearing loss、neurodevelopmental sequelae、IUGR、failure to thrive；先天感染後約 50% 有症狀者與 10% 無症狀者有聽力喪失。p.3004
• McKee：臨床表現歸入 TORCH syndrome（toxoplasmosis、other infections、rubella、CMV、herpes simplex）；此症候群的 mortality 約 20–30%。McKee p.845

Perinatal, immunocompetent & immunocompromised（周產期、免疫正常與免疫不全）

• Perinatal infection 與 congenital 不同，沒有 diffuse visceral 或 CNS 侵犯；於 4–16 週齡經 cervical secretions、breastmilk 或 blood transfusions 傳播；通常無症狀，但可表現為 self-limited lymphadenopathy、hepatosplenomegaly 或 afebrile pneumonitis；通常沒有皮膚表現。p.3004–3005
• 免疫正常者 primary infection 多數無症狀；約 10% 的 infectious mononucleosis 由 HCMV 造成；症狀與 EBV IM 難以區分，但 HCMV 患者通常沒有 pharyngitis 與 lymphadenopathy；因缺乏 heterophile antibodies，又稱 heterophile-negative mononucleosis；暴露於 CMV 陽性血液製品後 3–6 週可發生。p.3005（McKee：成人，尤其女性，最常在第三個十年，可能發生 heterophil-negative IM-like syndrome，McKee p.845）
• 少數 HCMV mononucleosis 病人有 rubelliform 或 morbilliform eruption；若給 ampicillin，80–100% 於 1 週內出現 morbilliform rash；另有 erythema nodosum、urticaria 的報告。p.3005
• HCMV、EBV、HHV-6、HHV-7 等 herpesviruses 的 reactivation 在 drug-induced hypersensitivity syndrome 中有報告。p.3005
• Immunocompromised：solid-organ transplantation 中，未感染 HCMV 的受贈者收到 HCMV 陽性器官者風險最高；bone marrow transplantation 使用 seronegative donors 與 leukocyte-depleted blood products 風險較低；HIV 感染者在 HAART 前 HCMV retinitis 最多 25%。p.3005
• 免疫不全者的皮膚表現較其他器官少見，以 perianal 與 rectal ulceration 最常見；也可見 indurated hyperpigmented nodules 或 plaques、papular 與 purpuric eruptions、vesiculobullous lesions、purpura、petechiae，偶有 verrucous 與 necrotic nodules，部分可能由皮膚血管內皮感染造成。p.3005

Diagnosis & histopathology（診斷與病理）

• 病毒培養（blood、human fibroblasts）是 gold standard，但需數天至數週，active HCMV infection 的診斷已被 PCR 取代；先天感染以尿或唾液 PCR 診斷；HCMV serology（IgG）最可靠，用於過去感染與移植前篩檢；免疫不全者最廣泛使用 quantitative nucleic acid amplification testing 來診斷與監測治療反應。p.3005–3006
• 特徵性組織學：cytomegalic cells with nuclear inclusions；皮膚中真皮小血管見 enlarged endothelial cells 內大型 intranuclear inclusions 與 clear halo（owl’s eye cells）；組織學診斷具特異性但敏感度低。p.3006
• McKee：large、常為 purple-staining 的 intranuclear inclusions 周圍有 clear halo；也可有較小的 basophilic、PAS 陽性 intracytoplasmic inclusions，見於真皮血管內皮細胞（可伴 leukocytoclastic vasculitis）；可用 immunohistochemistry、in situ hybridization 或 PCR 確認。McKee p.846
• 鑑別：congenital HCMV（blueberry muffin）most likely 為 dermal（extramedullary）hematopoiesis 的各種原因：congenital infection（enterovirus、HSV、rubella、toxoplasmosis）、hereditary spherocytosis、Rh 與 ABO incompatibility、twin–twin transfusion syndrome；consider：Langerhans cell histiocytosis、neonatal lupus；always rule out：congenital leukemia、neuroblastoma with skin metastases。HCMV mononucleosis 的鑑別：most likely 為 EBV mononucleosis；consider：toxoplasmosis、viral hepatitis；always rule out：lymphoma。p.3006（Tables 163-10、163-11）

Course, management & prevention（病程、治療、預防）

• 免疫正常者 HCMV disease 通常 self-limited；免疫不全者的 systemic HCMV disease 預後差。p.3006
• 免疫正常者通常無症狀或 self-limited，不需抗病毒藥；ganciclovir、valacyclovir、foscarnet、cidofovir 已核准用於系統性 HCMV disease；ganciclovir 與 valacyclovir 也用於預防；有症狀的 congenital HCMV 口服 valganciclovir 6 months 可改善聽力與神經發展。p.3006–3007
• 預防：HCMV 陰性移植者使用 HCMV 陰性捐贈者的血液與組織；因輸血或器官移植而有感染風險的免疫不全者可 preemptive 或 prophylactic 使用 ganciclovir、valganciclovir 或 valacyclovir；目前沒有接近核准的疫苗。p.3007

8. Human Herpesvirus 6（HHV-6）& Exanthem Subitum

• At-a-glance：引起 exanthem subitum（roseola infantum、sixth disease）；兒童 febrile seizures，常不伴皮疹；1 歲時人群 seroprevalence 高；免疫不全者的 reactivation 是病態原因。p.3007
• Epidemiology：最多 80% 的人在 2 歲前感染；primary infection 典型發生在 6 months–2 years（母體被動免疫下降時）；春季最高，夏秋流行也有報告。p.3007
• Etiology：β-Herpesviridae，有 HHV-6a 與 HHV-6b 兩種；HHV-6b 引起 ES 並在免疫不全宿主 reactivation；HHV-6a 會引起哪些疾病（若有）並不明確。偏好感染 activated CD4+ T lymphocytes，受體為 CD46；病毒 DNA 可在最多 1% 一般人口整合入宿主染色體。p.3007
• 唾液腺是病毒複製的重要部位，經共用唾液傳播；incubation 5–15 days（平均 10 天）；免疫正常兒童 ES 的 viremia 持續 3–4 天。移植受者的 HHV-6 感染多數是 latent infection 的 reactivation。p.3007

Clinical features（臨床表現）

• 幼兒期 primary infection 可能 subclinical，或以非特異症狀表現：high fever、irritability、rhinorrhea、diarrhea；發燒約 3–7 days，之後只有 23% 出現特徵性 roseola 皮疹。p.3007
• 在免疫抑制時 HHV-6 可 reactivation；在 stem cell transplantation 病人 reactivation 達 50%，高峰在移植後 2–4 weeks；solid-organ transplantation 病人被認為較少 reactivation107-39；reactivation 可無症狀，或有 fever、diarrhea、morbilliform rash、transient myelosuppression。p.3007
• Exanthem subitum（1910 年首度描述）：「玫瑰色」macules and papules，2–5 mm，周圍有 white halo；皮疹持續 3–5 days，廣泛分布於 neck 與 trunk，偶見於 face 與 proximal extremities。p.3007
• 獨特特徵：皮疹出現在發燒緩解前 1 天到緩解後 1–2 天，與多數病毒疹在發病時出現不同；可有 palpebral edema（“sleepy” 外觀）與軟顎的 erythematous papules（Nagayama spots），可早於皮疹出現。p.3007–3008
• 其他關聯：pityriasis rosea（見 HHV-7 段）；HHV-6 genome 曾在 Rosai-Dorfman disease 組織中偵測到；drug-induced hypersensitivity syndrome 中 HHV-6 reactivation 已有充分描述，但其在驅動 systemic inflammation 的角色不清。p.3008

Diagnosis（診斷）

• Primary infection 與 ES 通常是 clinical diagnosis；困難在區分 latent 與 active replicating infection；>2 歲多數 seropositive，約 5% 健康成人在任何時間 IgM 陽性；恢復期 HHV-6 IgG fourfold 上升提示 HHV-6 感染。p.3008
• Quantitative real-time PCR 中至高 HHV-6 DNA 提示 active infection；qualitative real-time PCR 無法區分 latent 與 active；culture 因敏感度低且耗時而少用。p.3008

Course, management & prevention（病程、治療與預防）

• 兒童 primary infection 與 ES 通常良性、self-limited：發燒通常 1 week 內退，皮疹 3–5 days；primary infection 最常見併發症是 febrile seizure，見於 8% 感染兒童。p.3008
• Primary infection 罕見併發症包括 hepatitis、mononucleosis-like syndrome、meningoencephalitis、hemophagocytic syndrome、pneumonitis、thrombocytopenia102-49；免疫正常者通常不需治療。p.3008
• BMT 受者的併發症：subacute encephalitis、bone marrow suppression、pneumonitis、thrombotic microangiopathy；HHV-6 對 acute GVHD 的角色有爭議。p.3008–3009
• 沒有核准的治療；曾使用與 HCMV 相同的藥物；ganciclovir 有 case reports 支持治療與預防效果，foscarnet、cidofovir 可能有用；ganciclovir 預防可能預防 BMT 與 stem cell transplantation 受者 reactivation，但低劑量可能助長 resistance；改提出 preemptive therapy。p.3009
• McKee：ES 通常由 HHV-6（尤其 HHV-6B）引起，HHV-7 也可能；皮疹類似 rubella 或 measles；組織學不特異：papillary dermal edema 與 superficial perivascular mononuclear infiltrate，沒有 intranuclear inclusions；可用 HHV-6 抗體免疫螢光確認。McKee p.846

9. Human Herpesvirus 7（HHV-7）

• At-a-glance：造成一小部分 ES；primary infection 通常比 HHV-6 晚發生。p.3009
• Etiology：β-Herpesviridae family；與 HHV-6 有顯著同源性，但血清學與生物學上不同；在唾液腺建立持續感染，可能經唾液傳播；DNA 可在 CD4+ T cells 找到；可下調 CD4 與 MHC class I；reactivation 比 HHV-6 常見。p.3009
• Epidemiology：seroconversion 研究中，10% 的 ES 由 HHV-7 造成102-49 107-39；primary infection 發生在兒童期，但比 HHV-6 晚、速度較慢。p.3009
• ES：HHV-7 相關 ES 傾向比 HHV-6 相關者在較晚年齡發生；皮疹顏色較淡，且在病程中出現得比 HHV-6 相關 ES 晚。p.3009
• Pityriasis rosea：病人的皮膚切片、PBMC 與血漿曾分離出 HHV-7 DNA，對照組沒有102-49 107-39；但未被其他研究證實，可能是 pityriasis rosea 的發炎環境活化病灶內的 HHV-7 與 HHV-6，沒有因果證據。p.3009
• Lichen planus：lesional 皮膚相較 nonlesional 與乾癬皮膚，曾發現 HHV-7 DNA 與 virion-like structures；需進一步研究確立因果。p.3009
• 診斷：HHV-7 與 HHV-6 serology 交叉反應有限；因盛行率高，單一 IgG 陽性不足以診斷；PCR 只有在 acellular material（CSF、serum、plasma）可診斷 active infection。p.3009
• ES 為 self-limiting，不需特定抗病毒治療；免疫不全者病情可能較嚴重而需要治療；HHV-7 相關 ES 的併發症包括 acute hemiplegia、febrile seizures 伴 CSF encephalitis 樣結果與 hepatitis；治療未經臨床試驗，可參考 HHV-6 的建議。p.3010
• ES 鑑別（Table 163-12）：most likely 為 drug hypersensitivity reaction、enterovirus（含 coxsackie、echovirus）、human herpesvirus–associated exanthem subitum；consider：adenovirus、EBV、fifth disease、measles、rubella；always rule out：Kawasaki disease、scarlet fever。p.3010

10. Enteroviruses & Hand-Foot-Mouth Disease（腸病毒與手足口病）

• Human enteroviruses 是 small、single-stranded RNA picornaviruses，包括 echovirus、coxsackieviruses A 與 B、poliovirus；多數感染 benign；非 polio enteroviruses 也是 aseptic（viral）meningitis 最常見原因；嚴重感染在 neonates 與 immunocompromised 較常見。p.3010
• 是非特異性 exanthems 最常見原因之一：scattered pink small macules and papules，1 week 內消退；可有 petechiae 與 purpuric macules，因此可能與 Rocky Mountain spotted fever 或 meningococcemia 混淆。p.3010
• 已知的 enteroviral exanthems：hand-foot-mouth disease、coxsackievirus A6 相關 atypical HFMD、herpangina、eruptive pseudoangiomatosis、Boston exanthem。p.3010

Classic HFMD

• At-a-glance：兒童夏秋季最常見；口腔 erosions 與手足掌 papulovesicles；傳統上由 coxsackievirus A16 與 enterovirus 71 引起107-21；多數 self-resolving，但 enterovirus 71 可有嚴重併發症。p.3010
• 最常影響 <10 歲兒童，感染的成人很少出現症狀；溫帶氣候在夏秋最常見。p.3010
• 其他可引起 HFMD 的病毒：coxsackieviruses A5、A6、A7、A9、A10、B1、B2、B3、B5、echoviruses 及其他 enteroviruses；經 fecal–oral route 傳播，較少經呼吸道吸入；incubation 被認為很短，3–6 days；排毒最久 5 weeks。p.3010–3011
• McKee：最常由 coxsackievirus A16、較少由 enterovirus 71 引起；亦提到 echovirus 19，並指出近年 coxsackievirus A6 在歐洲、北美與亞洲有疫情；東方（尤其 Taiwan、Mainland China）有疫情；incubation 3–7 天。McKee p.855
• 臨床：通常以非特異性 prodrome 開始，有 low-grade fever（38–39°C，持續 1–2 天）、malaise，偶有 abdominal pain 或上呼吸道症狀；sore throat 或 sore mouth 常見，可造成進食不足與脫水。p.3011
• Hallmark：palms 與 soles 的 vesicular eruption；從 bright pink macules/papules 變成 4–8 mm 小水疱（周圍 erythema），快速糜爛成黃灰色橢圓形（“football-shaped”）erosions 並有 erythematous halo；亦見於手腳側緣、buttocks，偶爾 external genitalia。典型 HFMD 幾乎所有病人也有 enanthem：舌、buccal mucosa、hard palate，較少 oropharynx 的 oral erosions。p.3011
• 診斷：clinical diagnosis，通常不需實驗室檢查；必要時 viral culture 或 PCR（可由 skin vesicles、throat 與 stool swabs 取得）；skin biopsy 通常不做，非特異性發現為 intraepidermal blister（keratinocytes 的 vacuolar degeneration），與其他病毒性水疱相同。p.3011（McKee：blister 位於 intraepidermal，由明顯 inter- 與 intracellular edema 造成；沒有 viral inclusions 與 giant cells，McKee p.856）
• 病程：cutaneous vesicles 通常在 7–10 days 結痂消退；coxsackievirus A16 與 enterovirus 71 感染偶有 onychomadesis 的報告103-40；併發症罕見，最常見的嚴重併發症是 aseptic meningitis。p.3011
• Enterovirus 71 是亞洲 HFMD 疫情的重要原因，疫情與嚴重神經疾病有關：encephalitis、encephalomyelitis、polio-like syndromes；也可導致 myocarditis、pulmonary edema、pulmonary hemorrhage 與死亡。治療以支持為主，針對 EV71 的抗病毒藥與疫苗正在研究。p.3011
• McKee：CVA16 相關病例只有約 6% 有併發症，其中尤其是 aseptic meningitis；EV71 相關 HFMD 病情較嚴重，約三分之一病人有併發症（以小腦為主的 CNS 病灶、encephalitis、aseptic meningitis、acute flaccid paralysis），死因通常是 cardiopulmonary decompensation 與 acute pulmonary edema。McKee p.855–856
• 鑑別（Table 163-13）：most likely 為 eczema herpeticum；consider：autoimmune blistering disorder（如 linear IgA bullous dermatosis）、disseminated herpes zoster、drug eruption（含 Stevens-Johnson syndrome）、erythema multiforme、leukocytoclastic vasculitis、varicella；always rule out：HSV infection。p.3013

Coxsackievirus A6（CVA6）– associated atypical HFMD

• CVA6 是許多國家新興的 HFMD 原因；2011 年在美國首度被分離為臨床 atypical HFMD 的原因，現在常在 HFMD 疫情中被辨識107-21；與 classic HFMD 相比，CVA6 感染常造成更多樣、分布更廣的皮膚表現；因可能缺乏先前免疫，成人也可有 CVA6 相關 HFMD。p.3012
• 經 fecal–oral route 傳播，較少經呼吸道分泌物。表現：常有 palmoplantar 與 buttocks 的 erythematous macules 與 vesicles，但不限於此；papulovesicles、rounded vesicles 與 erosions 常侵犯上下肢與 perioral area，偶被誤診為 bullous impetigo；可擴及 trunk。一項 81 位 CVA6 病人的回顧中，61% 皮疹涉及 >10% BSA。p.3012
• 可有 >2 cm 的 large bullae，典型見於 <1 歲兒童；acrally distributed petechiae 與 purpura 常見於 >5 歲兒童，可能被誤認為 leukocytoclastic vasculitis。p.3012
• Eczema coxsackium：vesicles 與 erosions 局限於 atopic dermatitis 的受影響處，可能類似 eczema herpeticum113-31；較支持 eczema coxsackium 的特徵：同時有 oral aphthae、palmoplantar macules 與 vesicles、perioral involvement、沒有 herpetiform grouping 的水疱、發病於家庭或社區疫情的情境。p.3012
• CVA6 皮疹通常在 1–2 weeks 內消退；儘管皮膚表現偶爾廣泛，CVA6 通常與嚴重全身疾病無關113-31。p.3012–3013
• 口腔潰瘍：classic HFMD 幾乎 100% 病人有，CVA6 感染較不常見，僅 50%。Prodrome：fever、sore throat、headache、cough、diarrhea。p.3012
• 診斷：複雜病例以 enterovirus RT-PCR（stool、throat、skin vesicle 底部 swab 或 serum）確認，PCR 比 enterovirus culture 敏感；皮膚切片：intraepidermal vesiculation，好發於 stratum granulosum 與上部 stratum spinulosum，並有富含 neutrophil 的浸潤。p.3012
• CVA6 最常見的兩個併發症：手腳 desquamation（常在皮疹消退數週後），與 onychomadesis（1–2 months 後）103-40；onychomadesis 可在沒有 HFMD 皮疹病史的情況下發生，所有 CVA6 相關 HFMD 病人都應被告知此併發症；onychomadesis 脫落完成後指甲生長正常。p.3013
• 治療以支持為主，著重止痛與較大水疱、bullae 的局部傷口照護。p.3013

Eruptive pseudoangiomatosis（發疹性假血管瘤病）

• 1969 年 Cherry 等首度描述：4 位急性 echovirus 感染兒童（2 位 echovirus 25、2 位 echovirus 32）在 face 與 extremities 出現 2–4 mm 紅色丘疹，似血管瘤，壓之 blanch，周圍有 1–2 mm halo；病程短，通常 10 days 內消退；常伴 fever、malaise、headache、diarrhea、respiratory complaints。p.3013
• 多數病例找不到病因；adenovirus、CMV、arthropod bites 與免疫不全也曾被指出；echovirus 並未被一致證實為病原。p.3013

11. Unilateral Laterothoracic Exanthem（ULE，單側胸側壁疹）

• At-a-glance：又稱 asymmetric periflexural exanthem of childhood；典型 1–5 歲；pink papules 從大的 flexural region 開始，變成雙側但保持不對稱；可能是病毒病因。p.3013
• Epidemiology：late winter 與 early spring 最常見；典型 1–5 歲，可見於 8 個月到 10 歲；成人罕見；稍偏女性、白人較常見。p.3014
• 病因與機轉不明；因季節性、伴隨病毒症狀、對抗生素無反應，被懷疑有病毒誘因。p.3014
• 臨床：典型為 1–2 mm pinpoint、pruritic、pink papules 並有周圍 pale halo，局限於 axillae 或 groin 等大的 flexural region，之後 centrifugal 擴散；5–15 days 內可雙側化並更廣泛，但維持單側與不對稱分布；pruritus 可能嚴重；常可問到先前輕度上呼吸道、low-grade fever 或 GI 症狀，皮疹區域的區域淋巴結常腫大。p.3014
• 診斷為 clinical，不需實驗室檢查；皮疹通常持續 2–6 weeks，可長達 2 個月，自行消退不留疤，癒合期可有 desquamation 與 postinflammatory pigment change。p.3014
• 治療通常以控制 pruritus 為主：topical corticosteroids、antiitch lotions、oral antihistamines。p.3015
• 鑑別（Table 163-14）：most likely 為 allergic 或 irritant contact dermatitis、scarlet fever；consider：其他病毒疹；always rule out：atopic dermatitis、herpes zoster。p.3014

12. Summary Table（病毒疹總整理）

Table 163-15，p.3015（表中病原欄對 papular purpuric gloves-and-socks syndrome 留白；本章內文將 PPGSS 放在 parvovirus B19 段落，p.2996。最後一列表中原印為 “symmetric periflexural exanthema of childhood”，本章 p.3013–3014 內文為 asymmetric，此處依內文寫）。