Ch.49 Keratosis Pilaris and Other Follicular Keratotic Disorders 毛孔角化症與其他毛囊角化疾病

1. Overview（本章範圍）

• Follicular keratosis 的定義：follicular ostium 與 infundibulum 的 orthokeratosis；keratotic plugs 由毛孔突出，觸摸皮膚有粗糙感。p.867
• Keratosis pilaris（KP）是常見、良性的 follicular keratosis；較少見的變型合併 follicular inflammation、atrophy、scarring、alopecia，罕見情況有皮膚以外的異常。p.867
• 本章另介紹 trichodysplasia spinulosa（TS）：近年描述、由病毒引起的 follicular dysplasia，表現相似。p.867

2. Keratosis Pilaris：Epidemiology & Natural History（流行病學與病程）

• KP 為 keratotic follicular papules 合併程度不一的周圍紅斑；常見於兒童103-30，可在青春期晚期改善，但常持續存在（often persistent）。p.867
• 健康學童的研究提示（suggest）盛行率 1% to 34%；有相關疾病的族群盛行率較高。p.867
• At-a-glance：Usually improves gradually over years（通常在數年間逐漸改善）101-35。p.867
• KP 傾向在 adolescence 或 early adulthood 時改善，但至少 one third 的病人會持續到 later adult life101-35 103-30。p.869

McKee 補充：KP 為 fairly common、autosomal dominant 遺傳的疾病，可能是 ichthyosis 的 follicular variant，常伴隨 ichthyosis vulgaris；發病年齡最常在 first two decades，高峰在 adolescence；女性似乎較多，尤其是有 hyperandrogenism 與 obesity 者。McKee p.79

3. Keratosis Pilaris：Clinical Features（臨床表現）

• Primary lesion：小的（typically 1-mm）keratotic follicular papules，周圍 perifollicular erythema 程度不一；從不起眼的偶然發現到明顯、影響外觀都有，後者常因明顯紅斑。p.867
• Distribution：lateral cheeks、extensor aspects of the upper arms、thighs、buttocks101-35 103-30；罕見情況可能更廣泛，延伸到 distal limbs 與 trunk。p.867
• At-a-glance：Mainly involves the cheeks, extensor arms, and thighs101-35。p.867
• 年齡差異：年幼兒童（younger children）以 face 與 arms 為主；adolescents 與 adults 則以 extensor arms 與 legs 為主101-35 103-30 107-05。p.867
• 環境：KP 可能（likely）受 ambient humidity 等環境因素加重；許多病人夏季比冬季好，或從乾燥搬到較潮濕的氣候後改善。p.867

Variants（變型）

p.867。EFFC 的色素沉著可能與膚色有關：darker skin types 色素沉著較明顯；KPR 與 EFFC 可能（likely）是同一臨床光譜的變型。

McKee 補充：KP 病灶為 pruritic small follicular keratoses，有時含有小的扭曲毛髮；最常在 lateral aspects of arms 與 thighs，face、trunk、buttocks 也可能受侵犯；常記載冬季明顯較嚴重；atopy 發生率增加。McKee p.79

4. Keratosis Pilaris：Associations & Pathogenesis（相關疾病與致病機轉）

• KP 與 ichthyosis vulgaris（IV） 和 atopic dermatitis（AD） 強烈相關107-05，但與 AD 的關聯並非獨立於 IV。p.867
• KP 較常見或較明顯的情況：hypothyroidism、Cushing syndrome、insulin-dependent diabetes、obesity 或 high body mass index、Down syndrome107-05。p.867
• KP 也與 Noonan syndrome（NS）及 cardiofaciocutaneous（CFC）syndrome 相關（見 KPA 段）。p.867
• Generalized KP-like skin changes 近年被描述為 RAF inhibition 常見的皮膚副作用。p.867
• 病因與機轉尚未明瞭，臨床表現可能由不只一種機轉造成。假說：follicular epithelium 角化缺陷；follicular hyperkeratosis 可能來自 FLG mutation（IV 的病因）、hyperandrogenism、insulin resistance 或其他遺傳／代謝異常。p.867–868
• 較新的假說：hair shaft defect（Thomas 與 Khopkar 在 25 位病人的病灶發現 coiled hair shafts）或 sebaceous etiology（Gruber 等在 20 位病人發現 atrophic 或 absent sebaceous glands，推測可能造成 follicular plugging 與 hair shaft defects）。p.868

McKee 補充：KP 多為單獨出現，偶爾（occasionally）與系統性疾病相關，包括 Hodgkin lymphoma、vitamins B12 與 C deficiency、hypothyroidism、Cushing disease，以及 adrenocorticotropic hormone 治療；曾有 BRAF kinase inhibitor 治療出現 KP-like eruption 的描述（has been described）。McKee p.79

5. Keratosis Pilaris：Diagnosis & Histopathology（診斷與病理）

• 通常依病灶形態與分布即可臨床診斷；dermoscopy 見 follicular ostia 內細短、捲曲或扭轉的 hair shafts 可支持診斷。p.868
• 通常不需切片，病理為非特異性：At-a-glance：nonspecific histology of hyperkeratosis distending the follicular orifice101-35。p.867
• 可見不同程度的 follicular hyperkeratosis、upper dermal vessels 擴張、perivascular lymphocytic inflammation，以及 atrophy or absence of sweat glands（原文用詞）；EFFC 另可見 basal layer hyperpigmentation。p.868

McKee 補充（Histologic features）：follicular dilatation 與 keratin plugs，plug 內可含一根或數根扭曲的 hair shafts；superficial dermal blood vessels 周圍有輕度 lymphocytic infiltrate，有時也侵犯毛囊；可見 infundibular epithelium atrophy（Fig. 3.66）。McKee p.79–80

6. Keratosis Pilaris：Management（治療）

• 告知病人 KP 為良性，治療可能（may）減輕症狀但無法根除（does not eradicate）；多數治療針對粗糙的皮膚質地。p.869
• At-a-glance：Variable response to emollients and keratolytics（對 emollients 與 keratolytics 反應不一）101-35。p.867
• 合理的第一步（reasonable first steps，尤其是幼童）：避免乾燥或刺激性的保養品，規律使用 bland emollients。p.869
• Keratolytic preparations containing urea、lactic acid 或 salicylic acid 可能（may）軟化、撫平 KP103-30；需告知酸性製劑可能有 burning 或 stinging 感。p.869
• Keratolytics 無效時也可試 topical retinoids103-30，但可能加重紅斑，限制其價值；gentle mechanical exfoliation 也可能有幫助，但也可能造成刺激。p.869
• 短期 low-potency topical corticosteroids 可緩解刺激與癢，但不會改善 keratotic plugging。p.869
• Vascular- 或 pigment-specific lasers 可稍微（modestly）改善紅斑或色素沉著；小型 RCT 中 810-nm diode laser 治療 三次後粗糙度稍降，但紅斑不變，也未評估長期結果。p.869

7. Differential Diagnosis of Follicular Keratosis（毛囊角化鑑別診斷）

Table 49-1，p.869。

8. Keratosis Pilaris Atrophicans（萎縮性毛囊角化症）

• KPA 是一群罕見疾病：follicular keratosis、inflammation，以及 secondary atrophic scarring、alopecia 或兩者107-05。p.869–870
• 傳統包含三者：ulerythema ophryogenes（UO；又稱 keratosis pilaris atrophicans faciei，KPAF）、atrophoderma vermiculatum（AV；又稱 folliculitis ulerythematosa reticulata）、keratosis follicularis spinulosa decalvans（KFSD）；KFSD 已證實與 IFAP syndrome 為 allelic，另段討論。p.870
• 歷史：KPAF 由 Erasmus Wilson 於 1878 年以 folliculitis rubra 描述；ulerythema ophryogenes 一詞由 Taenzer 於 1889 年提出；AV 由 Unna 於 1894 年以 ulerythema acneiforme 描述。p.870

Ulerythema ophryogenes（UO）

• 主要侵犯眉毛：infancy 發病，lateral third of the eyebrows 出現紅斑與小的 keratotic follicular papules；可能在童年緩慢進展到更多眉毛，造成 alopecia。p.870
• 進展通常在青春期後停止，但後遺症為永久性；cheeks 與 forehead 可受侵犯，但 scalp 與 eyelash 毛髮正常；常合併 arms、legs 或更廣泛的典型 KP。p.870
• UO 與 KPAF 常互用，但有些人把起始紅斑在 cheeks（而非眉毛）者診斷為 KPAF。p.870

Atrophoderma vermiculatum（AV）

• Cheeks 的紅斑與 follicular plugging 進展為 reticular、atrophic scarring；"worm-eaten"、"honeycomb" 形容其形態。p.870
• 除 cheeks 外，forehead、ears、upper lip，罕見 neck 與四肢也可侵犯；alopecia 不是 AV 的特徵；可能（may）見到零星 open／closed comedones 與 milia；四肢伸側典型 KP 常見。p.870–871
• 通常在童年開始，5 and 12 years old 之間，也有較晚發病的報告。p.871
• 常為 sporadic；有父女同病的報告，提示可能為 autosomal dominant；少數單側、略呈線狀的病例提示 mosaic form，似乎在嬰兒期出現，其中兩例合併同側 congenital cataracts。p.871
• 一個近親通婚的 Pakistani 家族中有 4 位兒童出現兼具 AV 與 KFSD 特徵的 autosomal recessive KPA，帶 LRP1 homozygous missense mutation。p.871

Associated syndromes（相關症候群）

• UO 可單獨見於健康人，但 KP 與 UO 與 Noonan syndrome（NS） 和 CFC syndrome 強烈相關：基因確診的 CFC 約 80% 有 KP、90% 有 UO。p.871
• NS 發生率 1 in 1000 to 2000 newborns，CFC 相當罕見；兩者皆 autosomal dominant，表現重疊（craniofacial dysmorphism、congenital cardiac defects、neurocognitive delays、short stature）；另有 hair anomalies（sparse、curly、woolly 或 brittle hair）的描述。p.871
• UO 也曾與 isolated woolly hair、Rubinstein-Taybi syndrome、Cornelia de Lange syndrome、18p monosomy 一起報告。p.871
• AV 曾見於 TGFBR2 mutation 造成的 Loeys-Dietz syndrome；AV-like changes 曾見於 STAT3 mutation 造成的 autosomal dominant hyper-IgE syndrome 青少年。p.871
• NS 與 CFC 屬 RASopathies（Ras–MAPK pathway）：NS 最常見 PTPN11、SOS1、RAF1、KRAS（共 7 個基因的 activating mutations）；CFC 為 BRAF、KRAS、MAP2K1、MAP2K2 的 activating mutations。p.871

Diagnosis, Histology & Management（診斷、病理與治療）

• UO 與 AV 為臨床診斷；病理有支持性但非 pathognomonic：follicular hyperkeratosis、pilosebaceous units atrophy、不同程度 perifollicular／perivascular inflammation 與 perifollicular fibrosis。p.871
• Follicular atrophy 可能（may）繼發於 acne 等 pilosebaceous unit 發炎疾病。p.871
• 進展雖會停止，但 alopecia 與 atrophic scarring 為永久性，可能影響自尊；治療反應差。p.871–872
• Topical corticosteroids 或 calcineurin inhibitors 處理發炎；keratolytics 或 retinoids 處理 follicular plugging；oral isotretinoin 有 modest improvement 的報告；pulsed-dye laser 可能改善紅斑；病情穩定時可考慮 laser resurfacing 改善疤痕。p.872

McKee 補充：UO 出生時或嬰兒早期發病，lateral eyebrows 出現 follicular papules 與周圍紅斑，之後 atrophic scarring，晚期可能完全失去眉毛；cheeks、forehead、temples、neck 也可能侵犯；被認為是 autosomal dominant；可能（may）合併 Noonan syndrome、woolly hair、CFC、Cornelia de Lange、Rubinstein-Taybi、partial monosomy 18；合併 Noonan 特別重要，因為這類病人有 potentially life-threatening（可能危及生命）的 congenital pulmonary stenosis；UO 也與 atopy 相關。AV 為極罕見、autosomal dominant 的 atrophic KP，cheeks、ears、forehead 出現 follicular keratoses 與被正常皮膚分隔的凹陷（moth-eaten appearance，honeycomb atrophy）。McKee p.79

McKee 病理：所有 KPA 變型皆有 follicular hyperkeratosis with ostial dilatation、sebaceous gland atrophy、稀疏 perifollicular／perivascular lymphohistiocytic infiltrate；可能（may）見到 comedones 與 milia；perifollicular fibrosis 程度不一，延伸到 reticular dermis。McKee p.80

9. Syndromes Associated with Follicular Atrophoderma（合併毛囊萎縮皮膚的症候群）

Table 49-2，p.872。

McKee 補充（Bazex-Dupré-Christol 與 Rombo）：Bazex-Dupré-Christol syndrome 有早發（second to third decades）多發性 BCC，被認為是 X-linked dominant；follicular atrophoderma（85%）是最一致的表現，另有 congenital 且永久的 hypotrichosis（85%）、milia（66%）、hypohidrosis（27%）。Rombo syndrome 為極罕見的 autosomal dominant 疾病，不具 follicular atrophoderma 或 absent sweating；病人有 vermiculate atrophoderma、facial milia、hypotrichosis 與睫毛脫落、trichoepitheliomas 與 basal cell carcinomas，以及 peripheral vasodilatation with cyanosis103-43。McKee p.1187–1188

McKee 另一處：Rombo syndrome 包含 multiple trichoepitheliomas、milia、vermiculate atrophy、basal cell carcinoma、vellus hair cysts、peripheral vasodilatation 與 cyanosis；遺傳方式寫為 possible autosomal dominant；皮膚病灶在童年出現，BCC 在 early adulthood 發生。McKee p.1571

10. KFSD & IFAP Syndrome（KFSD 與 IFAP 症候群）

• KFSD 一詞由 Siemens 於 1926 年首用；IFAP 由 McLeod 於 1909 年首次以症候群報告。p.872
• 兩者共同 triad：follicular hyperkeratosis（ichthyosis）、alopecia 或 atrichia、photophobia；臨床上重疊大，可能（may）不易區分。p.872
• 一般而言 KFSD 較 IFAP 輕微，以 progressive scarring alopecia 為特徵；IFAP 為 nonscarring congenital atrichia。p.872
• 兩者皆 X-linked：男性完全表現，女性表現不一並沿 lines of Blaschko 呈 mosaic pattern（skewed X inactivation）。p.872–873

KFSD

• Infancy 開始，在有毛部位（尤其 scalp）出現 spiny lesions，之後到 eyebrows、eyelashes 等處；發炎程度不一。p.872
• Progressive scarring alopecia 童年出現並持續到青春期，常為 patchy、罕見 total；臉部 lanugo hair 消失，腋毛、陰毛常變稀；合併 nail dystrophy 與 elbows、knees、palms、soles 的 hyperkeratosis。p.872
• Ocular：photophobia、punctate corneal epithelial defects、corneal dystrophy、blepharitis。p.872
• Variant folliculitis spinulosa decalvans：持續 pustule 形成（尤其 scalp），發炎較嚴重，alopecia 在青春期後仍持續進展（progressive after puberty），遺傳似乎為 autosomal dominant。p.872

IFAP syndrome

• Noninflammatory、spiny follicular projections 廣泛分布，好發 extensor surfaces 與 scalp，皮膚呈 "nutmeg-grater" 粗糙質地。p.872
• 曾有 lamellar ichthyotic variant 的描述（has been described）；psoriasiform plaques、keratoderma、angular cheilitis、nail dystrophy、periungual inflammation 也可能（may）出現。p.873
• Nonscarring congenital atrichia 常為完全性，侵犯 scalp、eyebrows、eyelashes 與體毛；新生兒可帶毛出生，但出生後頭幾個月掉落後不再長。p.873
• Photophobia 可在嬰兒期或童年出現，被認為來自 corneal adhesion 異常 → superficial corneal erosions、neovascularization、progressive scarring。p.873
• 部分病人有皮膚外表現（BRESEK／BRESHECK syndrome）：mental retardation、brain anomalies、Hirschsprung disease、corneal opacifications、kidney dysplasia、cryptorchidism、cleft palate、skeletal malformations（尤其 vertebrae）。p.873

Etiology, Diagnosis & Management（病因、診斷與治療）

• MBTPS2 mutation（metalloprotease，cholesterol homeostasis 與 ER stress response 所需）造成 IFAP；KFSD 也由 MBTPS2 missense change（c.1523A>G）造成。目前描述的變異只有 missense 與 intronic mutations，提示 loss of function 的變化無法存活。p.873
• 有 triad 時懷疑本病；建議完整眼科評估；找到 pathogenic MBTPS2 mutation 可確診，應進行檢測。p.873
• 病理與 KP、KPA 相似：follicular hyperkeratosis、perifollicular 與 dermal inflammation、fibrosis、distorted follicles。p.873
• 除合併 BRESEK／BRESHECK 者外，長期病態多與眼部疾病有關，需眼科醫師參與；目前沒有 cure 或 disease-modifying treatment；oral acitretin 有改善部分皮膚變化與睫毛再生的報告。p.873

McKee 補充：KFSD 為 diffuse atrophic KP 合併 scalp scarring alopecia，有時合併 atopy、palmoplantar hyperkeratosis、photophobia、punctate keratitis；部分病人為 X-linked recessive（MBTPS2，Xp21.13-p22.2），也有 X-linked dominant 與 autosomal dominant 變型的描述；青春期開始的 scalp pustular variant 稱 folliculitis spinulosa decalvans。McKee p.80IFAP 為極罕見、男性 X-linked recessive 疾病；病理：projecting hyperkeratotic plugs 合併 focal parakeratosis 與 hypergranulosis，毛囊萎縮、缺乏 hair shafts 與 sebaceous glands；sweat glands 正常，但 acrosyringia hyperkeratosis 可能（may）阻塞汗管開口。Hereditary mucoepithelial dysplasia 也可能（may）表現 photophobia 與 KP，但為 autosomal dominant、無 MBTPS2 mutation。McKee p.76

11. Trichodysplasia Spinulosa（TS）

• 1999 年由 Haycox 等提出，描述免疫抑制病人的 folliculocentric viral infection；同義詞：viral-associated trichodysplasia、cyclosporine-induced folliculodystrophy、pilomatrix dysplasia。p.874
• 罕見，缺乏精確流行病學資料，輕症可能被低估；所有年齡都可能發生，無性別偏好。p.874
• Clinical：skin-colored 到 erythematous 的 folliculocentric papules，帶脆的 keratotic spicules；最常見於 central face（nose、forehead），整個臉、耳朵與身體其他部位也可能（may）受侵犯；嚴重或長期者皮膚增厚，有時進展為 "leonine" facies；alopecia 程度不一，常侵犯 eyebrows 與 eyelashes。p.874
• 發生於免疫低下：organ transplantation 或自體免疫疾病的免疫抑制、hematopoietic malignancy 化療、HIV infection；器官移植病人在移植後 8 to 30 months 出現病灶；與化療時程無一致關係。p.874

Etiology（病因）

• Haycox 等首先在病灶皮膚發現細胞內病毒顆粒；2010 年 van der Meijden 等鑑定出新的 polyomavirus：trichodysplasia spinulosa-associated polyomavirus（TSPyV）；致病的精確機轉仍在釐清中。p.874
• 受感染的是毛囊 inner root sheath 細胞；臨床明顯的病例病毒量高（typically 10⁵ copies per cell），無症狀對照者沒有或極少有 TSPyV 證據。p.874
• 血清研究提示無症狀感染的盛行率從嬰兒到成人逐漸上升；70% 成人有 IgG 抗體。p.874
• 兩位成人病例的完整血清與病毒檢測顯示：TS 由免疫低下下的 disseminated primary TSPyV infection 造成，而非 reactivation。p.874

Diagnosis & Histopathology（診斷與病理）

• 免疫低下病人出現 spiny、folliculocentric papules 時應考慮 TS。p.874–875
• 拔下的 spicules 顯微鏡下：poorly formed hair shaft 周圍有厚的 inner root sheath 物質凝塊。p.875
• 特徵病理：hypertrophic hair bulb，inner root sheath 擴大，細胞內有大量 eosinophilic trichohyaline granules；另可見 follicular infundibulum 的 keratotic plugging 與 abnormal hair shafts。p.875
• 病毒可用 electron microscopy 或 PCR 確認，但 PCR 不一定普遍可得。p.875

McKee 補充：TS 主要見於 solid organ transplant（尤其 renal transplant），也可能見於化療相關免疫抑制；TS 很可能與 pilomatrix dysplasia、ciclosporine-induced folliculodystrophy 為同一疾病；病灶好發 face 與 ears，無症狀或輕微癢，可能有 focal alopecia。病理：anagen hair follicles 形態異常，infundibula 擴張與 hyperkeratosis，明顯的 inner root sheath（IRS）分化，毛囊被 IRS 細胞占滿；細胞質嗜酸性並有大量 trichohyaline granules；bulbs 異常、缺乏完整 papillae；IRS 與完全角化的 hair shaft 之間通常沒有移行。電顯可見 30 to 46 nm 的 intranuclear viral particles；診斷可能（may）以 immunohistochemistry 確認。鑑別診斷包括 keratosis pilaris 與 lichen spinulosus。McKee p.858

Course & Management（病程與治療）

• 免疫功能恢復後臨床表現逐漸改善並消退；可能時應考慮減少免疫抑制。p.875
• 一般 follicular keratosis 的治療（emollients、humectants、retinoids）對 TS 無效；topical cidofovir 或 systemic valacyclovir 等 antiviral therapy 與改善相關。p.875

12. Fitzpatrick 與 McKee 的差異（兩本說法不同處）

• KP 臉部侵犯：Fitzpatrick 寫 lateral cheeks 為好發部位、年幼兒童以臉與手臂為主p.867；McKee 在 TS 鑑別診斷中寫 KP 主要侵犯 proximal limbs、rarely involves the faceMcKee p.858，但在 KP 章節寫 face 也可能受侵犯McKee p.79。
• KP 遺傳：McKee 寫 autosomal dominantMcKee p.79；Fitzpatrick 未給遺傳方式，只列 FLG mutation 等假說p.868。
• KP 病理的腺體：Fitzpatrick 病理段寫 atrophy or absence of sweat glands，研究段寫 Gruber 等發現 sebaceous glands atrophic 或 absentp.868；McKee 在 KPA 寫 sebaceous gland atrophyMcKee p.80。
• KFSD／IFAP 遺傳：Fitzpatrick 寫 X-linkedp.872；McKee 寫 IFAP 為 X-linked recessiveMcKee p.76，KFSD 部分為 X-linked recessive，另有 X-linked dominant 與 autosomal dominant 變型McKee p.80。
• Rombo syndrome：Fitzpatrick 列入 follicular atrophoderma 相關症候群（autosomal dominant）p.872；McKee 寫不具 follicular atrophoderma、有 vermiculate atrophodermaMcKee p.1188，另一處寫 possible autosomal dominantMcKee p.1571。