Ch.111 Basal Cell Carcinoma and Basal Cell Nevus Syndrome 基底細胞癌與基底細胞痣症候群

1. BCC Epidemiology & Risk Factors（基底細胞癌的流行病學與危險因子）

At-a-Glance：BCC 是人類最常見的癌症，所有 BCC 都有活化 Hedgehog signaling pathway 的突變；BCC 由紫外線暴露引起，多數病例與 PTCH1 突變相關；BCC 局部破壞性、罕見轉移（rarely metastatic）；主要治療為 surgical excision、electrodesiccation and curettage、Mohs micrographic surgery 與 topical agents。p.1884

• BCC 是人類最常見的癌症；估計美國每年新病例超過 3 million。p.1884
• BCC 約（approximately）占所有 nonmelanoma skin cancers（NMSCs）的 75%，並占美國所有癌症診斷的將近（almost）25%。p.1884
• 流行病學資料顯示整體發生率在全球每年顯著上升 3%–10%。p.1884
• 年齡：BCC 在 older individuals 較常見，但在 <50 歲的人愈來愈常見；Christenson 等人注意到 <40 歲女性的 BCC 有不成比例的增加。p.1884
• 性別：男性受影響略多於女性（slightly more often）。原文另寫腫瘤在 >60 歲病人較常見，且 57% 發生在男性；絕大多數（vast majority）BCC 位於 head and neck。p.1884
• 膚色與族群：BCC 最典型（most typically）發生在淺膚色者的日曬部位皮膚；住在 Singapore 的亞洲人，BCC 發生率在 1968–2006 年間上升，尤其（especially）是年長、膚色淺的 Chinese 病人。p.1884
• BCC 在深膚色罕見，原因是 melanin 的固有光保護與 melanosomal dispersion；估計 BCC 中有 1.8% 發生在 blacks，BCC 在 whites 約（approximately）比 blacks 常見 19 倍。p.1884
• Risk factors（已充分描述）：ultraviolet radiation（UVR）exposure、light hair and eye color、northern European ancestry、inability to tan。p.1884

McKee 補充（流行病學）

• McKee 寫 BCC 是最常見的皮膚惡性腫瘤，頻率是 SCC 的四到五倍（four to five times），發生率似乎（appears）每年上升 3–10%。McKee p.1171
• BCC 在男性略多於女性，在 blacks 非常罕見；在 Oriental population 的 BCC 常（frequently）有色素（55–75% of BCC），在 India 則少得多（around 20%）。McKee p.1171
• 在日照較少的氣候（less sunny climates），BCC 是老年人的腫瘤，常在 sixth decade 或以上發病；例外包括 xeroderma pigmentosum、albinism、nevoid basal cell carcinoma syndrome 與 Bazex syndrome 的病人。McKee p.1171
• 在日照多的氣候（sunny climates），發病可能（may）早得多，甚至沒有相關遺傳疾病的兒童也可能（may）受影響。McKee p.1171
• 腫瘤常（often）多發：澳洲一項研究中，初次診斷 BCC 的病人有 46% 在 10 年間長了一個以上的腫瘤。McKee p.1171

2. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

• BCC 的致病機轉涉及 UVR 暴露，特別是（particularly）UVB 光譜（290–320 nm），UVB 會誘發 tumor suppressor genes 的突變；UVB 損傷 DNA，導致基因改變與腫瘤。p.1884
• UV 誘發的 p53 tumor suppressor gene 突變見於約（about）50% 的 BCC 病例。p.1884
• Sonic hedgehog（SHH）signaling pathway 的惡性活化是所有 BCC 的關鍵異常（pivotal abnormality）；活化 HH pathway 的常見突變是 PTCH1 或 Suppressor of Fused（SUFU）喪失，以及 Smoothened（SMO）活化。p.1884
• 約（approximately）90% 的 sporadic BCC 在至少一個 PTCH1 allele 有可辨識的突變，另有 10% 是下游 SMO protein 的活化突變；PTCH1 與 SMO 最常見的突變型式符合 UV 造成的損傷。p.1884
• 依 293 例 BCC 的 genetic profiling，多數（majority）BCC 有 HH pathway 基因突變：PTCH1（73%）、SMO（20%）、SUFU（8%）；sporadic BCC 也常（commonly）帶有 TP53 突變（61%）（見 Table 111-1）。p.1884
• 高強度日曬對一般族群 BCC 發生的貢獻已確立（well established）。從 UV 損傷到臨床發病，典型（typical）潛伏期為 20 to 50 years；因此（therefore）多數情況下 BCC 發生在老年人的日曬部位皮膚，最常在 head and neck。p.1884
• 其他似乎（appear to）參與致病的因素：regulatory genes 突變、ionizing radiation 暴露、immunosurveillance 改變。p.1884
• 近期一項 genome-wide association study（GWAS）找到 14 個新的 single nucleotide polymorphisms，以及參與 telomere maintenance、immune regulation、tumour progression 的新 candidate genes 與 noncoding RNAs。p.1884

Table 111-1 Most Common Genes Mutated in Sporadic Basal Cell Carcinoma，p.1885（對照原頁圖；原表只有 Gene 與 Prevalence 兩欄）。

Hedgehog pathway（Figure 111-1 與 PTCH1 function）

• 圖說：PTCH1 是生長因子 Hedgehog 的 receptor，藉由把 SMO 隔離在 primary cilium（以 microtubule 為基礎的胞器）之外、使其處於 inactive state，來抑制 SMO 的功能；SHH 抑制 PTCH1，使 SMO 在 cilium 中活化。p.1885
• 圖說：SMO 抑制 SUFU，SUFU 再抑制 GLI transcription factors（GLI1、GLI2、GLI3）；intraflagellar transport proteins 協助 GLI 的加工（processing）。p.1885
• Drosophila 與哺乳類的研究顯示 PTCH1 protein 藉由抑制 central G protein–coupled receptor SMO 來抑制此 pathway，而細胞外的 ligand hedgehog 解除這個抑制；SMO signaling 活化 GLI family zinc finger proteins，由它們介導 Hedgehog signaling 的所有轉錄效應。p.1892
• 三個 GLI proteins 中，GLI1 與 GLI2 作為 activators，GLI2 與 GLI3 作為 suppressors；SMO signaling 使平衡偏向活化。在哺乳類（in mammals），GLI 活性受細胞質蛋白 SUFU 控制，SUFU 促進轉錄抑制並抑制活化；SMO 抑制 SUFU，使 GLI 成為 transcriptional activators。p.1892
• Hedgehog 結合 PTCH1 時，PTCH1 對 SMO 的抑制被解除，pathway 活化；因此（thus）PTCH1 功能喪失使 SMO 活性失去調控，並啟動腫瘤形成。p.1892
• PTCH1 如何作為 tumor suppressor 仍在研究中；PTCH1 如何抑制 SMO 仍不清楚。PTCH1 以 enzymatic manner 作用（只需少數分子）；PTCH1 與 SMO 被認為（thought）存在於不同 endosomes、不直接接觸。p.1892
• Hedgehog pathway 的成員位於 primary cilium；影響 cilium 結構與功能的突變（human ciliopathies）已知會干擾最大程度的 Hedgehog signaling，並與 BCNS 有一些相似處。PTCH1 位於此胞器的底部，似乎（appears to）阻止 SMO 進入；PTCH1 喪失或使 SMO 進入 cilium 的突變會使 pathway 活性增加。p.1892

Mutations in SHH pathway（BCC 的 SHH pathway 突變）

• BCNS 病人與 sporadic BCC 都找到 SHH pathway 成員的突變，支持 SHH 標的基因誘導在 BCC 致病中的核心角色；在 BCNS 的腫瘤中，PTCH1 突變遠比其他突變常見（by far the most common）。p.1892
• PTCH 的突變型式符合 UV 造成的突變，為 PTCH 與日光參與癌症發生提供額外證據。p.1892
• SMO protein 突變見於約（approximately）10% 的 BCC，這些突變似乎（appear to）使 SMO 對 PTCH1 的抑制具抗性；實驗中以突變 SMO 序列轉染細胞可使其轉形為惡性表型。p.1892
• BCC 可能（may）因 PTCH1 或 SMO 突變而使 Hedgehog 標的基因表現上調；原文寫此發現支持（argues）對 BCC 形成關鍵的是 Hedgehog signaling 上調，而非特定的突變；與此一致的是，SUFU 基因突變曾被報告為 medulloblastoma 與 BCNS 的基礎。p.1892

McKee 補充（致病機轉）

• BCC 由兩種成分構成：fibrous stroma 包圍著類似表皮基底層與毛囊細胞的細胞島；腫瘤被認為（believed）來自 undifferentiated pluripotent epithelial germ cell，這些細胞來自 interfollicular basal cells，或毛囊、皮脂腺中的 germ cells。McKee p.1175
• 過度 UV 暴露加上淺膚色保護不足，與高達（up to）80% 腫瘤位於 head and neck 的分布最相關，但不完全相符；BCC 特別與 freckling 程度、童年 severe sunburn 病史，以及前兩個十年過度（excessive）的娛樂性日曬相關。McKee p.1176
• Red hair 與 BCC 發生率增加相關，Southern European ancestry 則有保護效果。McKee p.1176
• BCC 也可能（may）是 PUVA 治療的併發症；irradiation、grenz rays、burns、tattoos 等物理傷害造成的皮膚損傷也被認為有關（incriminated）；BCC 有時（sometimes）是慢性 arsenic 攝入或 coal tar derivatives 暴露的併發症。McKee p.1176
• 器官移植後、HIV 感染或 leukemia/lymphoma 的免疫抑制病人，BCC 發生率較高。McKee p.1176
• Gorlin-Goltz syndrome（nevoid basal cell carcinoma syndrome）病人的遺傳研究找到 germline 突變：PTCH1（9q22.32）、PTCH2（1p34.1）與 SUFU（10q24.32），都在 HH pathway。McKee p.1176
• GLI1 在幾乎所有（virtually all）檢驗過的 sporadic BCC 中過度表現；beta-catenin 核內表現見於超過 50% 分析過的 BCC；TP53 突變見於近 two-thirds 的病例。McKee p.1176
• 據報告（has been reported）sporadic BCC 的 PTCH1 突變只有 40% 帶 UV signature，原文寫這表示除了 UV 之外還有其他致突變事件；TERT gene promoter 的特徵性突變也有描述，這些突變也與 UV 暴露相關。McKee p.1176

3. Clinical Subtypes（臨床亞型）

• 任何不癒合的病灶都應懷疑皮膚癌。BCC 通常（usually）長在 head and neck 的日曬部位，但可長在身體任何地方。p.1885
• 常見特徵：translucency、ulceration、telangiectasias、rolled border；特徵可能（may）因臨床亞型而不同，亞型包括 nodular、superficial、morpheaform、pigmented BCC 與 fibroepithelioma of Pinkus（FEP）；解剖位置可能（may）偏向某一亞型。p.1885
• 最常見的形式是 nodular，其次 superficial，再其次 morpheaform；nodular 與 morpheaform 最常（most commonly）見於 head and neck，superficial 最常（most often）見於 trunk。p.1885

Table 111-2 Common Basal Cell Carcinoma Subtypes with Corresponding Kodachrome，p.1886（對照原頁圖；原表另有 Clinical photographs 與 Histology 兩個照片欄，此處省略；原表只列這 4 型）。

各亞型（Fitzpatrick 內文）

• Nodular BCC：最常見的臨床亞型；最常（most often）長在 head and neck 日曬部位，呈 translucent papule or nodule，通常（usually）有 telangiectasias，常（often）有 rolled border。p.1886
• Nodular BCC 中帶中央壞死的較大病灶，以歷史名稱 rodent ulcer 稱之。p.1886
• Nodular BCC 的鑑別診斷包括 traumatized intradermal nevus、irritated seborrheic keratosis 與 amelanotic melanoma；組織特徵為 nodules of large basophilic cells and stromal retraction；micronodular BCC 一詞用來描述有多個小於 15 µm 顯微結節的腫瘤。p.1886
• Pigmented BCC：是 nodular BCC 的亞型，melanization 增加；呈 hyperpigmented、translucent papule；鑑別診斷包括 nodular melanoma 與 seborrheic keratosis。p.1886
• 約（approximately）75% 的 BCC 含 melanocytes，但只有 25% 含大量 melanin；melanocytes 散在腫瘤細胞之間，細胞質與 dendrites 中含大量 melanin granules；腫瘤細胞本身 melanin 少，但腫瘤周圍的 stroma 有大量 melanophages。p.1886
• Superficial BCC：最常（most commonly）長在 trunk，呈常（often）界限清楚的 erythematous patch；鑑別診斷包括 SCC、lichenoid keratosis、nummular dermatitis；一塊治療無效的孤立「eczema」應懷疑 superficial BCC。p.1886–1887
• Superficial BCC 的顯微特徵：buds of malignant cells 從表皮基底層伸入真皮，周邊層為 palisading cells；可能（may）有 epidermal atrophy，dermal invasion 通常（usually）很少；上真皮可能（may）有慢性發炎浸潤。此組織亞型最常（most often）見於 trunk 與 extremities，但也可能（may）出現在 head and neck。p.1887
• Morpheaform（sclerosing, infiltrative）BCC：是 BCC 的 aggressive growth variant，有獨特的臨床與組織外觀；病灶可能（may）呈 ivory-white，可能（may）像疤痕或小片 morphea。p.1887
• 因此（thus）沒有外傷或手術史卻出現疤痕組織，或先前治療過的部位出現外觀不典型的疤痕組織，應讓臨床醫師警覺可能是 morpheaform BCC，並需要切片。p.1887
• Morpheaform BCC 的組織：strands of tumor cells 嵌在 dense fibrous stroma 中；腫瘤細胞為緊密排列的細胞柱，某些情況下（in some cases）只有 1–2 個細胞厚；腫瘤 strands 深入真皮。癌的範圍常（often）比臨床外觀顯示的大。Recurrent BCC 也可能（may）見到浸潤的癌細胞帶與巢，嵌在疤痕的緻密纖維基質中。p.1887
• Basosquamous carcinoma：是 aggressive growth BCC 的一種；可能（can）與 SCC 混淆；由於它以連續方式（in a continuous fashion）同時顯示 basal cell 與 SCC 分化，其精確的組織分類有爭議。組織上為浸潤的 jagged tongues of tumor cells，混雜有 squamous intercellular bridge 形成與 cytoplasmic keratinization 的區域。p.1887–1888
• Fibroepithelioma of Pinkus（FEP）：典型（classically）表現為 pink papule，通常（usually）在 lower back；可能（may）難以與 acrochordon（skin tag）區分；組織為 long strands of interwoven basiloma cells 嵌在含豐富 collagen 的 fibrous stroma 中。p.1888

McKee 補充（臨床亞型）

• McKee 把 BCC 分為五大臨床亞型：nodular/ulcerative（45–60%）、diffuse（infiltrating and morpheaform）（4–17%）、superficial（15–35%）、pigmented（1–7%）、fibroepithelioma of Pinkus；nodular 與 morpheaform 最常（most frequently）位於 head and neck，trunk 的病灶以 superficial 為主（predominantly）。McKee p.1172
• Ulcerative（rodent ulcer）：由小的 translucent papule 開始，可能（may）呈黃色、粉紅色或 pearly；表皮變薄、被撐開在腫瘤表面，常（often）可見少數 telangiectatic vessels；病灶變大後出現中央糜爛或潰瘍；「一個從未完全癒合的潰瘍」的病史有特徵性；已成形的 rodent ulcer 界限清楚（sharply demarcated），典型（typically）有 rolled margin。McKee p.1172
• Nodulocystic：lobulated，通常（usually）不潰瘍，因此可能（may）被誤認為單純 cutaneous cyst；可能（may）長得相當大（直徑 2 cm 或以上），呈光滑 pearly nodule，常（frequently）伴 telangiectatic vessels。McKee p.1172
• Diffuse：包含數種型態，都與臨床邊界不清（poorly demarcated clinical margin）相關；原型為 morpheaform（sclerosing）BCC，呈扁平 whitish-pink plaque，觸感 indurated、tethered，數年間緩慢擴大；與 noduloulcerative 腫瘤不同，morpheaform 變異通常（usually）沒有明顯 translucency；morpheaform BCC 出了名地難治（notoriously difficult to treat），病理範圍常（often）遠超過臨床印象。McKee p.1172–1173
• Superficial：主要（mainly）在 trunk，呈緩慢擴大、有鱗屑的紅斑，通常（usually）已存在多年；病灶尤其多發時（particularly when multiple）可能（may）在臨床上與 psoriasis 混淆；仔細檢查有時（sometimes）可見細緻的 rolled thin translucent border，大大有助於診斷。McKee p.1173
• Multiple superficial BCCs 是 arsenic ingestion 已知的併發症101-50 111-38（原文括號：and also actinic keratosis and Bowen disease）。McKee p.1173
• Pigmented：superficial 與 localized BCC 都可能（may）含色素，因此可能（may）在臨床上與 melanoma 混淆。McKee p.1173
• Giant BCC：定義為直徑 10 cm 或以上，偏好 trunk；被認為（thought）是 high-grade variant，metastasis rate 高（30%）且死亡率顯著，但有些研究沒有偵測到轉移證據；通常（usually）與忽視病情（neglect）有關。McKee p.1173–1174
• 部位：臉部最常受侵犯，手背通常（usually）不長；陰囊病灶特別重要，因其轉移率高（13%）。McKee p.1171
• 偶爾（occasionally）BCC 可能（may）併發於 venous stasis ulcers，可能（may）像 granulation tissue，rolled margin 是診斷線索；也有報告 BCC 發生在各種原因的疤痕（surgical、burn、postvaccination 等）；先前放射治療部位發生 BCC 的風險增加也有記錄。McKee p.1171
• 復發：報告的 recurrence rates 差異很大（1–8.7%），取決於部位、大小、組織亞型與初次治療是否適當；臉部腫瘤最可能（most likely）復發，尤其（especially）是鼻、眼、唇、耳周圍者，特別是（particularly）直徑 >2 cm 時；morpheaform、metatypical 與 infiltrative 變異的復發率最高；superficial BCC 因難以評估腫瘤的解剖範圍，復發風險也高。McKee p.1174–1175

4. Histopathology（病理，McKee 補充為主）

Fitzpatrick 通則

• 組織特徵隨亞型略有不同，但多數 BCC 有共同特徵：惡性 basal cells 核大、細胞質相對少；核雖大，但可能（may）看起來不具異型性。p.1885
• 通常（usually）沒有 mitotic figures；常（frequently）可見 stroma 自腫瘤島的 slit-like retraction，形成 peritumoral lacunae，有助於組織診斷。p.1885

McKee 通則

• BCC 常（frequently）可見起源自上方表皮；由小細胞構成，核均一、圓或卵圓形、深染，細胞質極少；看不到 intercellular bridges；mitoses 與 apoptosis 常見（commonly seen）。McKee p.1176
• 圖說（Fig. 24.57）：apoptosis 有時（sometimes）很明顯，可解釋許多腫瘤雖有大量 mitoses 卻生長緩慢。McKee p.1177
• Regression 有時（sometimes）是 BCC 的特徵，因此出現附屬器喪失、remodeled collagen、鈣化灶或富含 plasma cell 的浸潤時，應檢查更多切片以找殘存腫瘤。McKee p.1186

McKee 組織亞型

• Nodulocystic：約（approximately）75% 的 BCC 屬此類；大小形狀不一的大型 basaloid lobules 形成相對界限清楚的團塊；小葉周邊典型（typically）有 peripheral palisade，小葉可為實心或中央囊狀擴張。McKee p.1176
• Nodulocystic 的 stroma 通常（usually）疏鬆、富含 mucin（主要為 hyaluronic acid）；固定常（often）造成 mucin 收縮，使腫瘤小葉與周圍 stroma 分離，這是此腫瘤的特徵；retraction 也與 basement membrane 黏附異常有關（bullous pemphigoid antigen 表現減少、hemidesmosomes 與 anchoring fibrils 數量減少）。McKee p.1176–1177
• Amyloid 可能（may）見於 66%–75% 的 BCC 的 stroma，通常（usually）在 advancing edge；可能（may）見於所有亞型，可能（probably）是 apoptosis 後由 keratin 形成；圖說（Fig. 24.65）寫其存在沒有臨床意義。McKee p.1177、p.1179
• Adenoid：basaloid cells 的 reticulate pattern 可能（may）與幾乎純粹的 mucinous stroma 組合，偶爾（on occasion）類似腺體形成。McKee p.1177
• Micronodular：basaloid cells 排成小巢；peripheral palisading 常（frequently）比 nodulocystic 型不明顯，retraction artifact 通常（usually）不存在；此變異可能常（may often）彌漫浸潤真皮並延伸到皮下組織，因此（therefore）局部復發率較高。McKee p.1177、p.1180
• 圖說（Fig. 24.67）：micronodular BCC 中 brisk mitotic activity 與 apoptosis 有助於與 trichoepithelioma 區分。McKee p.1179
• Superficial（被誤稱為 multifocal BCC）：看似孤立的 basaloid lobules 從表皮下緣突出，但這些小葉其實彼此相連，通常（usually）不分化，但可能（may）變成侵襲性；側邊界限常（often）相當難判斷，因此（therefore）復發相當常見。McKee p.1180
• Ulcerative：可能（may）呈高度浸潤性生長，或較少見地（less commonly）以 nodulocystic 型為基礎。McKee p.1180
• Infiltrative：小而不規則的 basaloid cell 團塊，邊緣呈 jagged，peripheral palisading 有限；與 morpheaform 不同，stroma 常（often）顯得相當疏鬆，mucin 可能（may）明顯；腫瘤通常（usually）廣泛擴散，perineural space 侵犯並不少見。McKee p.1180
• Morpheaform（sclerosing）：與 infiltrating type 相似，由細的 basaloid cell strands 與 nests 構成，peripheral palisading 有限；周圍 stroma 緻密硬化，造成臨床上類似 morphea 的硬化外觀；廣泛擴散與 perineural infiltration 並不少見；圖說（Fig. 24.70）寫 mucin 不存在。McKee p.1180
• Keratotic：角化是 BCC 罕見的特徵，表現為 horn cyst 形成；keratotic BCC 可能（may）與 familial trichoepithelioma 無法區分；有疑慮時，尤其（particularly）在老年人，建議當作 BCC 處理。McKee p.1180
• Basosquamous（metatypical）：出現 neoplastic squamous differentiation 灶時稱之；因其通常（usual）為浸潤性生長，預後較差，包括 distant metastasis 風險增加。McKee p.1180
• Pigmented：色素可能（may）存在於 dendritic melanocytes 與 stromal macrophages；其唯一意義在於臨床上可能被誤判為 melanoma；有時（sometimes）也可見 hemosiderin。McKee p.1180

McKee 少見變異（rare variants）

• Mitotic activity、apoptosis、cellular pleomorphism 與 giant cell formation 是 BCC 常見（frequent）的觀察，但沒有預後意義。Pleomorphic BCC 是 uncommon variant，可見大量極大的單核與多核 giant cells；pleomorphism 似乎不（does not appear to）影響腫瘤行為。McKee p.1181
• Clear cell：偶有（occasional）腫瘤出現局部 clear cell change；此變化可能（may）是 lysosomes 堆積而非 glycogen，屬退行性現象；peripheral palisading 通常（usually）保留。McKee p.1181
• Signet ring cell：核被壓扁並推向一側；與 clear cell BCC 不同，不被視為退行性事件，細胞質含由 intermediate filaments 聚集成的 hyaline inclusions（代表異常角化）；signet ring cells 也可能（may）表現 S100 protein、GFAP 與 smooth muscle actin，提示 myoepithelial differentiation。McKee p.1181
• Granular：少見情況下（infrequently）部分甚至全部腫瘤細胞可能（may）有大量顆粒狀嗜酸性細胞質（membrane-bound lysosome-like granules）；可能（may）與 clear cell BCC 相關，也可能（probably）屬退行性現象。McKee p.1181
• Adnexal differentiation：罕見（rarely）似乎向 sebaceous、follicular、eccrine 或 apocrine 結構分化。McKee p.1183
• Infundibulocystic：典型（typically）見於老年人臉部；為界限清楚、小而對稱的表淺真皮 basaloid 增生，排成吻合的 cords 與 strands，有 peripheral palisading，stroma 典型（typically）稀少，有小的 infundibular cysts；應與 basaloid follicular hamartoma 和 trichoepithelioma 區分；曾在一位 multiple hereditary infundibulocystic BCC syndrome 病人報告 SUFU germline 突變。McKee p.1183
• Metaplastic：極罕見（extremely rarely）出現 stromal malignant metaplastic features（carcinosarcoma）。Matrical（shadow cell）：極罕見（exceedingly rare），向毛囊 matrical cells 分化並可見 shadow cells，須與 benign 與 malignant pilomatrixoma 鑑別。McKee p.1183
• Keloidal：腫瘤 stroma 內粗厚硬化的 collagen bundles 可能（may）很明顯，臨床上可能（may）被誤認為 keloid；常（frequently）合併 morpheic features、ulceration 與 tumor necrosis，較常見於耳。McKee p.1183

Immunohistochemistry（McKee）

• BCC 的 cytokeratin 表現型態類似 hair bulge 的毛囊上皮；與 Merkel cell carcinoma 不同，BCC 不被 cytokeratin 20 抗體染色，只有一部分（a subset）CK7 陽性。McKee p.1186
• 腫瘤表現 BerEP4，以及 bcl-2、CD10、SOX9 與 p53，但 EMA 大致陰性；actin 表現增加見於較 aggressive 的亞型，但在轉移腫瘤中發現減少。McKee p.1186
• Fibroepithelioma of Pinkus：basaloid epithelial strands 厚 2–3 個細胞，由表皮多處長出並互相吻合，把 fibrous stroma 分隔成區；mib-1 proliferative index 低，p53 只有低度表現；CK20 染色顯示腫瘤內保留 Merkel cells（類似 trichoblastoma）；但多數腫瘤像 BCC 一樣表現 androgen receptors。McKee p.1188

5. Diagnosis（診斷）

• BCC 的診斷靠正確解讀 skin biopsy 結果（Table 111-2）。偏好的切片方式是 shave biopsy（常（often）已足夠）與 punch biopsy。p.1885
• Punch biopsy 可能（may）有用於 morpheaform BCC 的平坦病灶，或發生在疤痕上的 recurrent BCC。p.1885
• 切片時應取足夠的組織；小而破碎的檢體可能（may）使診斷困難，並可能（potentially）影響準確判斷 BCC subtype 與厚度，而這兩者可能（can）影響治療選擇。p.1885–1886

6. Treatment（治療）

• BCC 的處置依解剖位置與組織特徵決定；方式包括 standard surgical excision 或以其他物理方式破壞、Mohs micrographic surgery（MMS）與 topical chemotherapy。p.1888
• Cochrane Collaboration 認為 surgery 與 radiotherapy 似乎（appear）是 BCC 最有效的治療，整體結果以 surgery 為佳（the best overall results）；Table 111-3 說明何時應考慮手術以外的治療。p.1888
• 達到治癒的機會最大的是適當（adequate）的初次治療，因為 recurrent tumors 較可能（more likely）對後續治療相對抗拒，並造成更多局部破壞。p.1888
• 雖然多數試驗只評估低風險部位的 BCC，surgery 與 radiotherapy 似乎（appear）最有效，且 surgery 的 failure rate 最低；PDT 的外觀結果似乎（appear）良好，但仍需長期追蹤資料；整體而言，以 clear margins 切除腫瘤仍是 gold standard。p.1888

Algorithm（Figure 111-6）

• Primary → Nonaggressive growth tumor on trunk or extremities → Excision or ED&C（electrodesiccation and curettage）107-32。p.1888
• Primary → Aggressive growth tumor on trunk or extremities → Excision or Mohs micrographic surgery。p.1888
• Primary → Tumor located in canthus, nasolabial fold, periorbital area, or postauricular area → Mohs micrographic surgery。p.1888
• Recurrent → Any size or location → Mohs micrographic surgery。p.1888

Figure 111-6 Algorithm for the management of basal cell carcinomas，p.1888（以原頁圖確認箭頭對應）。

Mohs micrographic surgery（MMS）

• 與 standard excisional surgery 相比，MMS 提供較佳的 tumor margin 組織學分析，同時最大限度保留組織。p.1888
• Rowe 等人：primary BCC 以 MMS 治療的 recurrence rate 為 1%，優於其他方式，包括 standard excision（10%）、curettage and desiccation（C&D）（7.7%）、radiation therapy（XRT）（8.7%）與 cryotherapy（7.5%）。p.1888
• Leibovitch 等人：5 年後，MMS 治療的 BCC 中 primary tumors 復發 1.4%、recurrent tumors 復發 4%；原文寫這低的 5 年復發率凸顯 margin-controlled excision 相較其他方式的重要性。p.1888
• 依 National Comprehensive Cancer Network Guidelines，MMS 是 morpheaform、poorly delineated、incompletely removed 與其他 high-risk primary BCC 的 treatment of choice。原文另一句寫 MMS 是 recurrent BCC，以及任何發生在需要保留組織部位的 BCC 的 preferred treatment107-32 112-31。p.1888
• MMS 特別（particularly）適用於 high-risk anatomic sites 的 BCC，包括以 nasofacial junction 與 retroauricular sulcus 為代表的 embryonic fusion planes107-32 112-31。p.1888
• 基於 MMS 的復發率最低，MMS 是有 aggressive histopathological subtype 的 primary facial BCC，以及 recurrent facial BCC 的 treatment of first choice；治療 recurrent facial BCC 時，MMS 比 surgical excision 療效更好。p.1888–1889
• Recurrent BCC 以 MMS 治療的再發率為 5.6%，同樣優於 excision（17.6%）、XRT（9.8%）與 C&D（40%）；Mosterd 等人也發現在 recurrent facial BCC，MMS 的復發數顯著少於 surgical excision。p.1889
• 從病人角度，對預期壽命有限或有其他嚴重共病的年長病人，需考慮 MMS 是否必要，並與病人偏好權衡。p.1889

Standard excision 與 destructive modalities

• Standard excision：與非切除的技術相比，優點是可做切除檢體的組織學評估；但依切片方式（e.g. breadloafing），常規組織學評估可能漏掉 margin 受侵犯的區域。p.1889
• Bath-Hextall 等人 2007 年的 Cochrane review 依現有文獻認為 surgery 是 BCC 的 standard treatment of choice。p.1889
• Standard excision 適用於許多 BCC，但對 primary morpheaform BCC、recurrent BCC 與位於 high-risk anatomic sites 的腫瘤，其 cure rates 低於 MMS（原文寫此點在 Chap. 204 與 206 有進一步討論）。p.1889
• Curettage and desiccation（C&D）：BCC 最常用的治療方式之一；Kopf 等人顯示 C&D 依賴操作者：private practitioners 的 cure rate 94.3%，residents 81.2%，差異顯著。p.1889
• 由熟練操作者對臉部中、高風險區的 primary、nonfibrosing BCC 做 C&D，5 年 cure rate 最高可達（up to）98.8%；cure rate 隨 primary lesion 大小下降：<1.0 cm 為 98.8%、1.0–2.0 cm 為 95.5%、>2.0 cm 為 84%。p.1889
• 因此（therefore）C&D 不建議用於 large primary BCC，也不建議用於 morpheaform 或 recurrent BCC；對適當選擇的病灶與部位，C&D 仍是有效且符合成本效益的方式。p.1889
• Cryosurgery：破壞 BCC 需要兩次 freeze–thaw cycles、組織溫度 −50°C（−58°F）；此外必須破壞一圈臨床正常組織以清除 subclinical extension。p.1889
• 一篇系統性回顧（1970–1997 年發表的研究）顯示 cryotherapy 治療 primary BCC 的 5 年 recurrence rate 為 4%–17%；Kuflik 與 Gage 報告 628 位追蹤 5 年的病人 cure rate 為 99%。p.1889
• Cryosurgery 可能的（possible）併發症包括 hypertrophic scarring 與 postinflammatory pigmentary changes；正常癒合完成後，cryosurgery 疤痕的任何近期變化都應懷疑 recurrent BCC。p.1889

Topical treatment（局部治療，原文寫另見 Chap. 192）

• Imiquimod（5% cream）：2004 年獲 U.S. FDA 核准，用於 biopsy-confirmed、small（<2 cm）、primary superficial BCC 的局部治療；是 Toll-like receptor 7 agonist，被認為（believed）誘導 interferon-α、tumor necrosis factor-α 等 cytokines，增強 T helper 1 型免疫。p.1889
• 兩項 double-blind、randomized、vehicle-controlled trials 中，superficial BCC 每週 5 次與 7 次給藥的臨床與組織學 clearance rates 分別為 75% 與 73%；另一項研究中 10/19 個 nodular BCC（約 53%）在 imiquimod 治療後清除。p.1889
• Imiquimod 的副作用一般（in general）限於局部皮膚反應，但研究者注意到局部皮膚反應（erythema、erosion、crusting）的嚴重度與組織學清除率顯著相關。p.1889
• Imiquimod 的 FDA 核准只限於 superficial BCC，且限於低風險部位的小腫瘤；用於其他類型 BCC 的安全性與有效性尚未確立，治療的病人最多（up to）25% 治療失敗。p.1889
• 5-Fluorouracil（5-FU）：用於 actinic keratoses 的局部化療藥，也曾用於 superficial BCC。一系列病例（one series）中，Epstein 顯示 thin BCC 經 5-FU 治療後 5 年 recurrence rate 為 21%，先做 curettage 則降到 6%；Gross 等人觀察到 5-FU 治療 3 週後 histologic clearance rate 為 90%，但沒有長期追蹤。p.1889
• 以 5-FU 治療 BCC 應審慎考慮，並應評估復發與治療失敗的風險。p.1889

Photodynamic therapy（PDT，原文寫另見 Chap. 199）

• PDT 是以可見光（visible light）活化 photosensitizing drug，產生 activated oxygen species 來破壞癌細胞104-07。p.1889
• 外源性 δ-aminolevulinic acid 增加細胞內 endogenous photosensitizer protoporphyrin type IX 的生成，protoporphyrin IX 優先（preferentially）堆積在腫瘤細胞104-07。p.1889–1890
• Basset-Seguin 等人報告 superficial BCC 在 3 個月的 complete response rates 為 85%–93%，60 個月時 response rate 與 cryosurgery 相當（75% vs 74%）；Marmur 等人回顧 PDT 治療 NMSC，BCC 的 recurrence rates 為 0%–31%。p.1890
• Superficial BCC 以 PDT 治療的 long-term cure rates 仍約（around）75%；由於 nonresponse 與 recurrence rates 不低，PDT 後前 2 to 3 年應密切追蹤，多數病灶復發見於此期間。p.1890
• Cochrane Collaboration 發現 PDT 的 cosmetic outcome 顯著優於 surgery104-07；但與 surgery、radiotherapy、cryotherapy 相比，PDT 的 failure rates 也相對較高。p.1890
• 對 superficial BCC，一項 randomized trial 顯示 5-FU 與 imiquimod 優於 PDT；5-FU 與 imiquimod 在 3 個月與 12 個月追蹤時沒有差異。p.1890

Radiation therapy（XRT，原文寫另見 Chap. 200）

• XRT 可能（may）有用於 primary BCC，或手術後 margins 有癌的情況；優點包括病人不適極少，以及對不願或無法接受手術的病人可避免侵入性處置。p.1890
• XRT 可能（may）是 BCC 很有用的 adjunct treatment，用於切除後 margins 陽性，或 extensive perineural／large nerve involvement 時。p.1890
• 已有報告 XRT 的 control rates 良好（93%–97%）；但長期隨機結果提示（suggest）XRT 在 recurrence rate 與外觀上仍不如 surgery：4 年 failure rate，surgery 組 0.7%，radiotherapy 組 7.5%。p.1890

7. Special Management Issues & Hedgehog Inhibitors（特殊處置問題與 Hedgehog 抑制劑）

Perineural invasion（PNI）

• 一系列病例（one series）中，Niazi 與 Lamberty 在少於 0.2% 的病例中發現 PNI；PNI 定義為在神經的 perineural space 中觀察到惡性細胞。p.1890
• 偵測到 PNI 時，應盡一切努力清除腫瘤，以 MMS 較佳（preferably）；以神經症狀表現的 gross PNI 病人，可受益於（would benefit from）術前 MRI 以評估腫瘤擴散範圍；perineural spread 可能（may）表現為疼痛、感覺異常、無力或麻痺。p.1890

Locally advanced BCC

• BCC 最大的危險來自 local invasion；一般而言 BCC 是生長緩慢、局部侵犯而非轉移的腫瘤；若不治療，腫瘤會進展侵犯皮下組織、肌肉甚至骨頭；anatomic fusion planes 似乎（appear to）提供腫瘤進展的低阻力路徑。p.1890
• 轉移罕見，且與腫瘤大小（>7.5 cm）及長期延遲就醫（a long delay in seeking treatment）相關（correlated）。p.1890
• Locally advanced BCC 一詞用於無法在不造成顯著功能損害下充分（adequately）切除，或無法以 radiotherapy 治療的 BCC；Hedgehog signaling pathway inhibitors（vismodegib、sonidegib）已獲 FDA 核准用於 locally advanced BCC。p.1890

Table 111-3 When to Consider Nonsurgical Treatment，p.1888（對照原頁圖；表註 FDA, Food and Drug Administration）。

Metastatic BCC

• BCC 的轉移只罕見（only rarely）發生，比率從 0.0028% 到 0.55%。p.1890
• 若手術檢查懷疑淋巴結疾病，應做 lymph node biopsy 與影像檢查，並由 medical 與 surgical oncologists 評估。p.1890
• 最常見的轉移部位為 regional lymph nodes、lungs 與 bone；aggressive histologic characteristics，包括 morpheaform features、squamous metaplasia 與 PNI，已被認定為轉移的 risk factors。p.1890
• Metastatic BCC 病人的 median survival 為 10 months。p.1890
• Platinum-based chemotherapy 用於 metastatic BCC 結果有限（modest）；但曾報告 cisplatin 加 paclitaxel 有快速臨床反應，case series 中也報告 carboplatin 加 paclitaxel 達 complete response。p.1890

Hedgehog inhibitors

• Cyclopamine 是來自 Veratrum californicum 植物的 Hedgehog pathway 天然拮抗劑，結合並拮抗 SMO，在 BCC 動物模型中有效；其他性質相似的小分子 Hedgehog pathway antagonists 已找到，正在測試臨床療效。p.1890
• 第一個 specific Hedgehog inhibitor vismodegib 的 phase 1 trial 中，33 位 locally advanced 或 metastatic BCC 病人的轉移與晚期皮膚 BCC 顯著縮小，全身毒性相對輕微。p.1890
• Vismodegib 於 2012 年獲 FDA 核准用於 locally advanced 或 metastatic BCC；ERIVANCE multicenter trial 收 104 位病人，vismodegib（150 mg/day）的 objective response rate（complete plus partial response）在 metastatic disease 為 33.3%、locally advanced 為 47.6%；median duration of response 在 metastatic 為 7.6 months、locally advanced 為 9.5 months。p.1890
• Sonidegib：SHH pathway 中另一個 SMO inhibitor，療效相近，核准用於 locally advanced BCC。p.1890
• Resistance：約（about）30% 的治療腫瘤沒有反應或產生抗藥性，並經由 SMO 突變，或 SUFU 失活合併 GLI2 擴增而復發；抗藥腫瘤中 50% 找到 SMO（藥物標靶）突變，這些突變使 SMO inhibitors 存在時 Hedgehog signaling 仍持續。p.1890

McKee 補充（轉移）

• BCC 的全身擴散罕見（0.0028%–0.55%）；轉移較常見於男性，發病平均年齡（45 歲）比非轉移腫瘤（61 歲）年輕。McKee p.1175
• 多數轉移腫瘤長在 scalp、ear 與 neck，可能（may）有先前因不相關皮膚病接受放療，或腫瘤先前放療失敗的病史；多數腫瘤大、常（often）深部侵犯，可能（may）有 lymphovascular invasion。McKee p.1175
• 最常見的轉移部位：lymph nodes（65%）、lung（34%）、bone（18.5%）、skin（18.5%）。McKee p.1175

8. Course & Prognosis（病程與預後）

• 經適當治療，多數 BCC 病人預後極佳；MMS 的控制率可高達 99%。p.1891
• Primary tumor 控制率雖高，仍必須追蹤復發與新的 primary BCC；發生 second primary BCC 的風險為 36%–50%；估計 40%–50% 的 primary BCC 病人會在 5 年內再長至少一個 BCC。p.1891
• 任何有 BCC 病史的病人都建議定期全身皮膚檢查與防曬衛教；這尤其重要，因為有 BCC 病史的病人發生 melanoma 的風險增加105-20。p.1891
• Recurrent BCC 病人預後良好，但復發腫瘤較可能（more likely）再次出現並表現 aggressive；有復發史的病人必須更頻繁追蹤，以發現再次復發與新的 primary tumors。p.1891
• 罕見的轉移病人預後差，未治療時自診斷起 mean survival 為 8 to 10 months。p.1891
• 近期臨床試驗凸顯 nicotinamide 500 mg twice a day，以及 NSAID celecoxib，在使 BCC 風險有一些（some）降低方面的潛在（potential）角色。p.1891

9. Basal Cell Nevus Syndrome（BCNS, Gorlin syndrome）：定義、流行病學與遺傳

At-a-Glance：BCNS（Gorlin syndrome）病人遺傳 PTCH1 基因的 inactivating mutation；BCNS 是罕見的 autosomal-dominant disorder，表型異常包括發育異常與出生後腫瘤，尤其是 BCC；三項最具特徵的異常為 medulloblastomas 或 BCCs 等腫瘤、手掌腳掌的 pits、顎骨的 odontogenic cysts；Hedgehog signaling pathway inhibitors（SMO inhibitors 如 vismodegib、sonidegib）已獲 FDA 核准用於 advanced 或 metastatic BCC。p.1891

• Basal cell nevus syndrome 又稱 nevoid basal cell carcinoma syndrome 與 Gorlin syndrome（OMIM #109400），是罕見的 autosomal-dominant disorder107-14 108-18，伴隨大量表型異常，可分為 developmental anomalies 與 postnatal tumors，尤其（especially）是 BCC。p.1891
• BCNS 病人遺傳 PTCH1 基因的 inactivating mutation107-14。p.1891
• 個別表現先前已有報告，其症候群關聯在 1950 年代末才廣為認識。p.1891

Epidemiology（流行病學）

• BCNS 的盛行率估計值不一，為 1 in 31,000 to 1 in 60,000。p.1891
• 男女都會罹患，見於各種文化族群，因此沒有特定 skin type 偏好。p.1891
• 似乎（appears）有 complete penetrance，但特徵的 expressivity 不一，因此各家族的臨床表現不一致；如同許多顯性遺傳疾病，new mutations 常見，因此許多情況下病人可能（may）沒有明顯受影響的祖先或手足。p.1891

Genetic abnormality（遺傳異常）

• 目前已知的 BCNS 病人幾乎全部（almost all）帶有 PATCHED1（PTCH1）基因突變，此基因位於 chromosome 9 長臂；PTCH1 在 Hedgehog signaling pathway 中有核心角色，此 pathway 是建立正常身體與肢體型態（patterning）所必需。p.1891
• PTCH1 locus 表現得像（behaves like）典型的 tumor suppressor gene；sporadic 病例在老年時少量出現 BCC，BCNS 病人在年輕時大量出現，令人聯想到 sporadic 與 hereditary retinoblastoma 的差異。p.1891
• BCNS 如同其他腫瘤易感症候群，以 autosomal-dominant 方式遺傳：遺傳一個 loss-of-function allele，腫瘤形成前再發生剩餘 copy 的 somatic loss。BCNS 病人遺傳一個有缺陷的 PTCH1 allele，其腫瘤則另帶一個 somatic mutation。p.1891
• 如同某些其他 tumor suppressor genes，PTCH1 突變也見於老年人的 sporadic BCC，以及已知在 BCNS 病人中過度出現的其他 sporadic tumors（e.g. medulloblastomas、meningiomas），這支持（supports the idea）sporadic tumors 需要兩次 somatic「hits」。p.1891
• 相對地，為 PTCH1 相關腫瘤提出的 two-hit model 可能（may）無法完全解釋 BCNS 中較早出現的發育異常：PTCH1 heterozygote mice 雖有未受影響 allele 的 wild-type copy，仍表現許多 BCNS 病人的發育異常；原文寫這支持（argues）某些組織（skeleton、limb、neural tube）需要較高量的 PTCH1 來調控組織發育，而 heterozygotes 無法代償另一 allele 的喪失（haploinsufficiency）。p.1891
• 直接定序 PTCH1 exons 後，somatic mutations 只見於少於一半的 BCC，germline mutations 見於少於 100% 的 BCNS 病人；原文寫：一方面，這提示其他未知基因的突變可能（may）是病因；另一方面，早期 linkage studies 發現與 PTCH1 locus 強烈相關；此外（moreover），部分病人的 PTCH1 exons 雖找不到突變，這些腫瘤仍有 Hedgehog signaling pathway 異常。p.1892
• 一個具非典型特徵（medulloblastoma 與 plantar pits，但沒有 BCCs）的 BCNS 家族，被發現帶有 SUFU 的 germline mutations；SUFU 是 tumor suppressor gene，也是 SHH signaling 的 negative regulator；原文寫這提示罕見情況下（in rare cases）可能（may）在此 pathway 的其他成員找到突變。p.1892
• McKee 補充：Gorlin syndrome 已定位到 SHH pathway 的三個 tumor suppressor genes：PTCH1（9q22.32），以及遠較少見的（much less commonly）PTCH2（1p34.1）與 SUFU（10q24.32）；基因 homozygous inactivation 造成 BCC，hemizygous germline mutations 造成眾多先天異常；PTCH 的突變多數被預測會造成蛋白提早截斷（premature protein truncation）。McKee p.1186

10. BCNS Clinical Findings（BCNS 臨床表現）

• Hedgehog signaling 在許多組織 progenitor cells 的擴增中扮演關鍵角色；PTCH1 正常在發育期與成人都有表現，提示出生後仍有持續作用。p.1892
• BCNS 病人有多項異常，但沒有一項是此症候群獨有。被認為最具特徵的三項異常是：tumors such as medulloblastomas or BCCs、pits of the palms and soles、jaw 的 keratocystic odontogenic tumors（odontogenic cysts）107-14。p.1892

Cutaneous lesions（皮膚病灶）

• BCNS 病人的個別 BCC 無法與 sporadic 病例區分，原文寫鑑於家族性與 sporadic 病例致病機轉相似，這並不意外；可區分的是 BCC 從早年開始大量出現。p.1892
• BCC 可能（may）外觀平凡，肉眼上與 nevocytic nevi 混淆，故名 basal cell nevus；也可能（may）呈較符合 sporadic BCC 的 translucent、papulonodular 外觀，並可能（may）局部侵犯；罕見情況下（in rare cases）甚至可能（may）轉移而致死。p.1892–1893
• BCNS 中日光保護部位對日曬部位 BCC 的比例可能（may）高於 sporadic 病例，但 sunlight 與 ionizing radiation 明顯（clearly）加速 BCNS 病人的 BCC 形成（因此 ionizing radiation 對 BCNS 病人的多數 BCC（most BCCs in BCNS patients）是 very poor choice 的治療）；深色皮膚的 BCNS 病人可能（may）只有很少或沒有 BCC。p.1893
• 圖說（Figure 111-8）：BCNS 男性上背有無數 BCC，部分為 nodular，多數為扁平的 erythematous patches。p.1893
• Palmoplantar pits：stratum corneum 的小缺損，可能（may）呈粉紅色，或積垢時呈深色；在生命早期出現，除 jaw cysts 或 medulloblastoma 外，可作為診斷的有用輔助。p.1893
• Pits 的成因仍不太清楚（poorly understood），但被認為（thought）是手掌試圖生成毛囊而失敗（aborted attempts to generate hair follicles）所致；mouse PTCH1 heterozygotes 也可見。p.1893

Related physical findings（相關身體表現）

• Tissue overgrowth（在 Drosophila 中也是 Hedgehog signaling pathway 活化的特徵）常（often）表現為整體身材大於其他家族成員；四肢可能（may）特別長，呈 marfanoid 外觀；head circumference 大（至少在 probands）與 frontal bossing 常（often）被描述。p.1893–1894
• Jaw cysts：常（often）是最早可偵測的異常；可能（may）無症狀，因此只在影像上診斷，但也可能（may）侵蝕骨頭到造成疼痛、腫脹與掉牙；mandibular jaw 比 maxillary jaw 常見。p.1894
• Jaw cysts 推測（presumably）是 SHH 不當誘導 dental epithelium 所形成，可能（can）常復發，並可能成為此症候群最使人衰弱的部分。p.1894
• 圖說（Figure 111-10）：BCNS 的骨骼與影像表現，包括異常大的體型與四肢、digits 的 syndactyly、falx cerebri 鈣化，以及 rib development abnormalities（包括 rib fusion）。p.1894

McKee 補充（Gorlin syndrome）

• McKee 定義：nevoid basal cell carcinoma syndrome（Gorlin-Goltz syndrome）男女受影響相同，由早年出現的 multiple BCCs、jaw 的 odontogenic keratocysts、骨骼異常、ectopic calcification 與手腳 pits 定義；以 autosomal dominant 方式遺傳，complete penetrance、variable expressivity；自發 germ cell mutations 也占相當比例。McKee p.1186
• BCC 通常（usually）在青春期發生，但童年早期也有記錄；外觀不一：小的肉色或棕色 dome-shaped papules，或軟的結節、扁平斑塊（直徑達 1 cm）；常（frequently）也可見許多 milia；較大的腫瘤通常（usually）有色素、常（often）潰瘍，典型（typically）表現 aggressive。McKee p.1186
• 暴露與遮蔽部位都會受影響；臉中央常（commonly）最先受侵犯，其次 chest、back、scalp，再來其他暴露部位；病人可能（may）有多達數千個 BCC，但約 10% 的成人病人沒有皮膚腫瘤；trunk 與 limbs 也常（often）有多個大型 epidermoid cysts。McKee p.1186
• Jaw 的 odontogenic keratocysts 見於最多（up to）90% 的病人，通常（usually）在童年或青少年期出現；常（commonly）多發，好發 premolar 區，伴牙齒移位、疼痛與顎骨腫脹；手術後復發常見。McKee p.1186
• 骨骼異常見於最多（up to）75% 的病例，包括 generalized overgrowth、macrocephaly、bridging of the sella turcica、high-arched palate、vertebral abnormalities、splayed、fused、missing 或 bifid ribs、kyphoscoliosis、spina bifida occulta 等；frontal 與 biparietal bossing、鼻根變寬與 ocular hypertelorism 造成的「dished」臉部外觀有特徵性。McKee p.1186
• Ectopic lamellar calcification 是常見表現：falx cerebri（85–90%）、diaphragma sellae（60–80%）、tentorium cerebelli（40%）、petroclinoid ligaments（20%）。McKee p.1186
• 手掌腳掌的淺 pits 是 pathognomonic，約（approximately）65–80% 的病人有，於第二個十年出現；無症狀，深 1–3 mm、寬 2–3 mm，可能（may）多達數百個；偶爾（occasionally）病人在手掌或腳掌長 BCC。McKee p.1187
• 病人可能（may）有許多其他異常，包括 dystopia canthorum、congenital blindness、hypogonadism、ovarian fibromas（75% of females）、cardiac fibromas，以及 CNS 腫瘤（包括 medulloblastoma 與 meningiomas）發生率增加。McKee p.1187
• 組織：所有 BCC 變異都可能（may）出現，但 solid 與 superficial 型最常見，morpheaform 罕見；沒有可與一般 BCC 區分的特別特徵。McKee p.1187
• Jaw cysts 內襯 stratified squamous epithelium，伴厚的纖維囊壁，可能（may）與 spindle cell squamous carcinoma、myxoma、ameloblastoma、fibrosarcoma 的發生相關。McKee p.1187
• Palmar 與 plantar pits 的組織：keratin 與 granular layers 減少或消失，下方 Malpighian layer 變薄；電顯可見未完全排放的 Odland bodies，因此 pits 被認為是 intralamellar cement 減少、keratin lamellae 間黏附減少所致。McKee p.1187
• Pits 只罕見（only rarely）進展為 BCC，但 ionizing radiation 曾使部分 pits 轉變為高度侵襲性腫瘤；對放射線的敏感也見於其他部位，原文寫這表示此治療方式是特定禁忌（specific contraindication）。McKee p.1187

11. BCNS Diagnosis & Differential Diagnosis（診斷與鑑別診斷）

Diagnosis（診斷）

• 由於個別異常都不是 BCNS 獨有，只有在多項典型缺陷同時存在時才可能臨床診斷 BCNS；同一家族成員的異常嚴重度可能（may）差異很大，即使屬於已知 BCNS 的家族，特定個人也可能（may）難以確定診斷。p.1894
• 一般而言，當病人在非預期的早年齡、以非預期的大量出現 multiple BCCs 時，皮膚科醫師會想到此診斷；平均發病年齡在 early 20s。p.1894
• 進一步評估應包括：(1) 詢問其他家族成員是否有符合 BCNS 的異常（雖然 perhaps 30% 的 BCNS 病人沒有受影響的祖先），以及病人是否比親屬較高且較重（taller and heavier）；(2) 檢查 palmoplantar pits 與 skin cysts，評估身體與頭部大小；(3) 影像評估。p.1895
• 影像評估項目：jaw cysts（常（often）在第二個十年開始前後出現）；falx 鈣化（見於幾乎所有成人 BCNS 病人，且可能（may）在 BCNS 病人早期兒童時就出現，因此可在早發 medulloblastoma 病人中提示 BCNS 的診斷）；ribs、spine 與 phalanges（flame-shaped lucencies）的異常，其中每一項見於 one-third to one-half 的 BCNS 病人。p.1895
• Kimonis 等人提出 BCNS presumptive diagnosis 的 major 與 minor criteria（Table 111-4），之後已修改。p.1895
• 診斷有疑慮，或需為其他家族成員做 genotyping 時，PTCH1 gene mutations 的檢測現已可商業取得（GeneDX）。p.1895

Table 111-4 Diagnostic Criteria for Basal Cell Nevus Syndrome（BCNS, Gorlin Syndrome），p.1895（對照原頁圖；原表為單一表格分 Major Criteria 與 Minor Criteria 兩段）。

Differential diagnosis（鑑別診斷）

• 其他以發生 multiple BCCs 為特徵的症候群包括 Bazex syndrome（OMIM 301845）、Rombo syndrome（OMIM 180730），以及在一個家族中觀察到、有 BCCs、milia 與 coarse, sparse hair 的症候群108-18 103-43。p.1895
• 這三個症候群都有 hair abnormalities；原文寫這點值得注意，因為常有人提出 BCC 起源自毛囊而非 interfollicular epidermis。三者確切的 nosologic 關係不確定，但 BCNS 病人毛髮正常，且三者似乎（seem）都與 BCNS 相當不同。p.1895
• 另有兩個已描述的症候群：multiple hereditary infundibulocystic basal cell carcinoma（MHIBCC）與 generalized basaloid follicular hamartoma（GBFH）；兩者都表現 BCC 的組織變異型（histologic variants of BCCs），病灶較偏 hamartomatous，並以 palmar pits 與 milia 為特徵。p.1895
• 近期 MHIBCC 的分子特徵研究提示（suggest）SUFU 喪失是許多病例的基礎，符合腫瘤分化良好的性質；GBFH 為後天性，與 autoimmune disease 相關，原文寫這提示 hedgehog pathway 受免疫刺激。p.1895
• 長期 arsenic ingestion 的病人可能（may）有 multiple BCCs101-50 111-38；其 dyschromia 與缺乏其他表型異常，可與 BCNS 病人區分。p.1895
• Xeroderma pigmentosum 病人會長 multiple BCCs，但其嚴重 photosensitivity 與其他表型異常使其容易與 BCNS 區分（原文寫另見 Chap. 130）。p.1895
• 最具挑戰的是一生都明顯傾向長 multiple BCCs 的病人，有時（sometimes）為 sporadic，或罕見情況下（in rare cases）發生在治療性放療後（e.g. Hodgkin disease），但沒有任何 BCNS 的其他徵象；這些病人像有許多 BCC 的 BCNS 病人，但 PTCH1 alleles 沒有突變，稱為 High-Frequency（HF-BCC）patients。p.1895
• McKee：nevoid basal cell carcinoma syndrome 應與 linear unilateral basal cell nevus（Carney）syndrome 區分，後者為大範圍單側病灶，由 basaloid follicular hamartomas 加上 comedones、epidermoid cysts 與表皮萎縮區構成；病人也可能（may）有 scoliosis，但沒有其他重要內臟異常。McKee p.1187

Bazex-Dupré-Christol syndrome（McKee 補充）

• 罕見的 genodermatosis，1964 年首次描述；與早年（second to third decades）出現 multiple BCCs 相關，但不像 nevoid basal cell carcinoma syndrome 那麼早；多數腫瘤位於臉部周圍。McKee p.1187
• 遺傳：被認為（thought）是 X-linked dominant；基因定位在 chromosome Xq24~q27，似乎（appears）涉及 ACTRT1 gene，其編碼蛋白直接結合 GLI1 promoter。McKee p.1187
• Follicular atrophoderma（85%）是最一致的表現，呈明顯的毛囊開口（像橘皮），見於手背、臉、四肢伸側與背部。McKee p.1187
• Congenital and permanent hypotrichosis（85%），表現為頭皮與身體毛髮（包括眉毛與睫毛）非常稀疏；milia（66%）與 hypohidrosis（27%）。罕見的報告關聯包括 multiple genital trichoepitheliomas 與頭皮的 scarring folliculitis。McKee p.1188

Rombo syndrome（McKee 補充）

• Rombo syndrome 是極罕見（exceedingly rare）的 autosomal dominant condition，與 Bazex-Dupré-Christol syndrome 相似，但沒有 follicular atrophoderma 或 absent sweating103-43。McKee p.1188
• 病人表現 vermiculate atrophoderma、facial milia、hypotrichosis 伴睫毛脫落，以及 trichoepitheliomas 與 basal cell carcinomas 兩者103-43 108-18，另有 peripheral vasodilatation with cyanosis。McKee p.1188
• 組織（Bazex-Dupré-Christol 與 Rombo）：follicular atrophoderma 的特徵是毛囊擴張與栓塞，伴畸形、發育不良或缺如的毛囊結構；組織上可能出現 BCC、trichoepitheliomas，可能（possibly）也有 basaloid follicular hamartomas，因此須與 nevoid basal cell carcinoma syndrome 及 multiple familial trichoepitheliomas 區分。McKee p.1188

12. BCNS Complications, Course & Treatment（併發症、病程與治療）

Complications, prognosis, and clinical course

• 雖然致病機轉涉及 SHH signaling 異常，各家族之間甚至同一家族不同世代之間臨床病程差異很大，使病程難以預測；懷疑或確診 BCNS 時，醫師也應篩檢童年或青少年期最常見的後遺症（Table 111-5）。p.1896
• 目前沒有大規模存活研究確定 BCNS 病人是否因此病而較早死亡。p.1896
• 主要併發症是 developmental delay、兒童的 physical impairment，以及發生的兒童期腫瘤，例如 medulloblastoma107-14；medulloblastoma 常（often）在生命前 5 年內發生，且常（frequently）是 BCNS 的最初徵象。p.1896
• Medulloblastoma 治療（radiation、shunt placement）引起的併發症相對常見，需要多專科醫師團隊治療。p.1896
• 皮膚中發生的 BCC locally aggressive，但極少（very rarely）轉移；沒有報告記載轉移性 BCC 風險增加，原文寫這提示腫瘤的基本性質與 sporadic BCC 相似。p.1896
• 但由於腫瘤數量多、分布廣，即使沒有日曬，重要上皮表面或黏膜也很可能（likely）受侵犯，並可能（can）造成病人毀容。p.1896

Table 111-5 Approach to the Patient with Known or Suspected Basal Cell Nevus Syndrome（BCNS），p.1896（對照原頁圖；原表為單一表格分 Pediatric Patients 與 Adult Patients 兩段；Panorex 的年齡原表印為「age 3 or 4 hr」，照原表保留）。

Treatment（治療）

• 治療必須針對陸續出現的個別病灶；處置最重要的是 frequent examination、避免日曬的衛教，以及小腫瘤的早期治療。p.1896
• BCNS 動物模型中，皮膚各處都會出現臨床上偵測不到的小腫瘤，原文寫這提示形成的腫瘤遠多於臨床醫師肉眼可見的數量。p.1896
• 原文列出的治療意涵：照顧 BCNS 病人的醫師應對自己的臨床判斷有信心，以便不經病理確認（without histopathologic confirmation）就診斷並治療微小 BCC，這可免除多次造成疤痕的切片與可能（potentially）毀容的治療；侵入性治療應集中在可能（potentially）最具傷害性的病灶，例如侵犯黏膜或鄰近結構者。p.1896
• 重複手術有使病人嚴重毀容的風險；使用 Mohs surgery 時可能（may）難以達到 clear surgical margins，因此積極追求 clear margin 需與其他因素取得平衡。p.1896
• 可能時（when possible），BCNS 病人應積極使用非手術治療；由於關鍵在說服病人接受頻繁治療，減少不適與疤痕是主要目標。p.1896
• 可能（may）有益的方式：topical 5-FU（依造成的發炎程度決定是否封包）、Toll-like receptor agonist imiquimod 與 PDT；oral retinoids 也可能（may）有益，但常（often）只在通常（generally）會造成嚴重副作用的劑量下。p.1896
• BCNS 病人的 BCC 預防有數種藥物，包括 PDT、celecoxib、topical retinoids 與 topical 5-FU，各有一些療效跡象（some suggestion of efficacy）。p.1896
• 最有效的藥物似乎（appears）是 oral vismodegib 150 mg/day：在 BCNS 病人的 3 年 randomized、double-blinded controlled trial 中，使既有 BCC 大幅縮小並預防新 BCC（placebo 30 BCC/year vs 用藥 1 BCC/year）。p.1896
• Muscle cramps、taste loss、hair loss 等輕至中度副作用，使多數 BCNS 病人無法長期（>3 years）服用 vismodegib。p.1896
• 與 advanced 及 metastatic BCC 不同，BCNS 病人對 SMO inhibitors 的抗藥性罕見：腫瘤中偵測到的 SMO 突變很少，且恢復全身性 HH inhibitor 治療時 BCC 會縮小。p.1896
• X-irradiation 曾被提倡用於不適合手術的一般病人的 BCC；但 BCNS 病人應盡可能（if possible）避免過度放射，因為 radiation-induced carcinogenesis 增強（e.g. 兒童 medulloblastoma 放療照射野的皮膚）是 BCNS 的特徵；接受放療的 BCNS 病人在暴露後短時間內，於照射區域長出異常大量的 basal cell tumors。p.1897
• Genetic counseling 是適當的；可直接定序 PTCH1 locus，有意願的家庭有可能（potentially）做到 prenatal diagnosis 的 genotyping；由於 PTCH1 以 complete penetrance 遺傳，受影響者的子女預期有一半會發生 BCNS。p.1897