Ch.55 Mucous Membrane Pemphigoid 黏膜類天疱瘡

1. Definition & Nomenclature（定義與命名）

Mucous membrane pemphigoid（MMP）：罕見、慢性、自體免疫的 subepithelial blistering disease，以黏膜與皮膚的糜爛性病灶為特徵，通常在至少部分受侵犯部位留下 scarring。p.960

• 病灶常侵犯 oral 與 ocular mucosae；其他可能侵犯部位：nasopharyngeal、laryngeal、esophageal、anogenital mucosae。p.960
• 進行性疾病，可能造成嚴重併發症（e.g. blindness、loss of the airway、esophageal stricture）。p.960
• 單一器官的嚴重度，不一定與其他部位是否侵犯或其嚴重度相關。p.960
• 病人的自體抗體可辨識多種不同 autoantigens，提示（suggesting）MMP 不是單一疾病實體，而是一種 disease phenotype。p.960

History（歷史）

• 1794 年 Wichmann 描述以眼部侵犯為特徵的慢性水疱病；1949 年 Civatte 依病理把它與 pemphigus 分開。p.960
• Lever 建議命名為「benign mucous membrane pemphigoid」，但因 MMP 可能造成毀滅性後果，此名稱現被視為 misnomer。p.960
• 舊名：cicatricial pemphigoid、oral pemphigoid、desquamative gingivitis、ocular pemphigoid、ocular cicatricial pemphigoid、essential shrinkage of the conjunctivae、ocular pemphigus。p.960
• 2002 年國際共識會議定名為 MMP（涵蓋任何黏膜表面受侵犯者，並強調以黏膜為主）；2015 年專家共識定義 disease extent、activity、outcome measures、end points 與 therapeutic response。p.960

2. Epidemiology & Risk Factors（流行病學與危險因子）

• Incidence 估計每年 1–2 cases per million；女性是男性的 1.5–2.0 倍。p.960
• Mean age of onset：early to middle 60s；以老年人為主。p.960
• 沒有已知的種族或地理偏好；但 HLA-DQB1*0301 allele 在 oral、ocular 與 generalized bullous pemphigoid 病人中顯著增加，DQB1 蛋白第 57 及 71–77 位胺基酸可能是 disease-susceptibility marker。p.960
• Risk factors：advanced age、female gender、HLA-DQB1*0301。p.962
• 罕見情況下可能由 prescription drugs、trauma（e.g. eye surgery）或 hypersensitivity reactions 誘發。p.962

McKee 補充：incidence 估計為每年 1:12 000 至 1:20 000；female preponderance 2:1，不少在 seventh decade 發病（not uncommonly presents）；兒童發病僅有極罕見的報告（very rare instances … have been reported）；無種族或地理偏好。HLA 關聯研究結果不一，但 HLA-DR4 與 -DQw3（DQB1*0301）頻率增加與發生 ocular disease 的風險升高相關。曾有報告為 D-penicillamine（治療 rheumatoid arthritis）、practolol、clonidine 的併發症，也曾在 Stevens-Johnson syndrome 的急性嚴重眼部發炎後出現。McKee p.151McKee p.153

3. Clinical Features（臨床表現）

病人通常描述一處或多處黏膜出現疼痛、糜爛及／或水疱；上半身有時也有少數皮膚病灶。症狀通常依部位而定。p.960

Oral（口腔）

• Mouth 是 MMP 最常侵犯的部位，常是第一個（也是唯一）受侵犯處。p.960
• 常侵犯 gingiva、buccal mucosa、palate；alveolar ridge、tongue、lips 也可受侵犯。Gingiva 糜爛造成組織退縮與流失是常見表現。p.960
• 其他口內部位可能（may）出現容易破的 tense blisters，或因上皮脆弱形成的糜爛；可能留下細緻的白色 reticulated scarring，但有些情況可無疤癒合。p.960
• 嚴重者可能（may）在 buccal mucosa 與 alveolar process、uvula 與 tonsillar fossae、tongue 與 floor of the mouth 之間形成 adhesions；gingiva 侵犯可導致組織流失與牙科併發症（caries、periodontal ligament damage、骨質與牙齒流失）。p.960–961

McKee 補充：oral lesions 見於 85–95% 病人，常在輕微外傷後出現；desquamative gingivitis 是最常見表現，可能是早期或唯一表現；但多數 desquamative gingivitis 是 lichen planus，只有約 9% 是 MMP。限於口腔者通常預後較好但慢性。McKee 也寫 scarring 是特徵，但一般不見於口腔病灶（not generally in the oral lesions）。McKee p.151

Ocular（眼部）

• 眼部侵犯常見，且可能威脅視力；典型表現為 conjunctivitis，隱伏地（insidiously）進展到結疤。p.961
• 早期可非常細微且不具特異性；通常雙側，但常由單側開始，數年內進展到雙眼。p.961
• 病人可能主訴單眼或雙眼 burning、dryness 或 foreign-body sensation；結膜上罕見明顯水疱。p.961
• 早期病變以 slitlamp examination 最能發現；病灶可能侷限在 upper tarsal conjunctiva，不翻眼瞼可能漏掉。p.961
• 慢性眼部侵犯可造成結疤：shortened fornices、symblepharons（bulbar 與 palpebral conjunctiva 間的纖維束）、嚴重者 ankyloblepharons（上下 palpebral conjunctiva 融合、結膜囊消失）。p.961
• 結膜結疤可造成 entropion 與 trichiasis → corneal irritation、superficial punctate keratopathy、corneal neovascularization、corneal ulceration 及／或 blindness；另有淚管結疤、淚液分泌減少、goblet cells 流失造成 tear film 不穩定。p.961
• 疑似眼部侵犯者由眼科醫師檢查非常重要（早期病變可能很細微、只有 slitlamp examination 才看得出，且可能有嚴重併發症）；MMP 可能只侷限於眼睛。p.961

McKee 補充：ocular lesions 約見於 64% 病人；角膜病灶最終可致盲；失明可能（may）為雙側，最多可發生於 16% 病人（blindness … occurring in up to 16%）。Drug-induced pseudo-ocular MMP 是自限性、單側的眼部結疤病，最常因長期使用含 pilocarpine、echothiophate iodide、idoxuridine、timolol、adrenaline 的青光眼眼藥水所致。McKee p.151

Other mucosae（其他黏膜）

• Nasopharyngeal：可造成 discharge、epistaxis、過多結痂、氣流受阻、chronic sinusitis、結疤與組織流失。p.961
• Laryngeal：可能表現為 hoarseness、sore throat 及／或失聲；慢性糜爛、水腫與結疤可能造成 supraglottic stenosis 與 airway compromise，最終可能需 tracheostomy。p.961
• Esophageal：可能造成 stricture、dysphagia、odynophagia、體重減輕、aspiration；有人認為（it has been suggested）在這類病人（in such patients），食道功能異常與胃食道逆流可能誘發或加重喉部疾病及／或 bronchospasm。p.961
• Genital 及／或 rectal 侵犯相對罕見，但可造成明顯疼痛與 morbidity103-02；曾發生 urethral stricture、vaginal stenosis、anal narrowing。p.961
• McKee 補充：MMP 侵犯陰莖非常少見（very uncommon），但可能造成 blisters、erosions、ulcers、transcoronal adhesions、scarring 與 phimosis103-02。McKee p.491

McKee 補充：pharyngeal 19%、esophageal 4%、nasal 最多 15%、laryngeal 8%、female genitalia 20%、anal 最多 4%；aspiration pneumonia 有時是致命併發症。McKee p.151–152

Skin（皮膚）

• 皮膚侵犯見於 25%–35% 病人；最常見於 scalp、head、neck 與 upper trunk；頭皮侵犯可造成 scarring alopecia（Fig. 55-5）110-24。p.962
• 病灶典型為紅斑及／或蕁麻疹樣基底上的小 vesicles 或 bullae，容易破，常呈小的結痂丘疹或斑塊；數量與範圍通常少，有時在同一處復發。p.962

McKee 補充：cutaneous lesions 約 25–33%，最常見於 scalp、face、neck；為紅斑或蕁麻疹樣基底上的 tense bullae，傾向在原處復發；Nikolsky sign negative。McKee p.152

Brunsting-Perry pemphigoid

• 1957 年 Brunsting 與 Perry 描述 7 位頭頸部反覆出現結疤性表皮下水疱的病人，多年來被視為 MMP 的變異型。p.962
• 病人典型為老年人，epidermal basement membrane 有免疫沉積（同其他 MMP）；但 以男性為主、沒有黏膜侵犯，只有部分病例有針對 BP230（BPAG1、dystonin）或 BP180（BPAG2、type XVII collagen）的 IgG。p.962
• 曾有報告部分臨床、病理、免疫病理相同的病人有抗 type VII collagen 抗體、水疱在 lamina densa 之下，因此有人認為其中一群可能是 localized EBA；也曾描述罕見病人（rare patients）有此表型並帶抗 laminin-332 及／或其他皮膚抗原的抗體。p.962

McKee 補充：Brunsting-Perry variant 男性為主（2:1），最常在 sixth decade 出現；好發於前頭皮、臉（額、顳、頰）與頸部前外側；可有短暫黏膜病灶但不結疤；部分病人病灶數目少，可能因結痂被當成 actinic keratosis 而延誤診斷。McKee p.152–153

4. Anti-laminin 332 MMP & Cancer（抗 laminin 332 MMP 與癌症）

• Anti-laminin 332 MMP 舊稱 antiepiligrin cicatricial pemphigoid（AECP）。2001 年一個 35 位 MMP 且有 IgG anti-laminin-332 自體抗體病人的 cohort 顯示 cancer 的 relative risk 增加。p.962
• 其中 10 人有單一實體癌（3 lung、3 gastric、2 colon、2 endometrial）；8 人在 MMP 發病後才出現癌症；9/10 人從水疱發作到癌症診斷約 14 months；8 人死於癌症，皆在 21 個月內。p.962
• 此型 MMP 的 malignancy relative risk 近似成人 dermatomyositis；如同 dermatomyositis，發病第一年的癌症風險似乎特別高。p.962
• 之後研究提示：ocular MMP 帶 anti-integrin β4、oral MMP 帶 anti-integrin α6 抗體者，癌症 relative risk 可能降低。p.962

McKee 補充：anti-laminin 332 病人歸類為 antiepiligrin MMP（AEMMP），最多三分之一（up to a third）可合併內臟惡性腫瘤（lung、colon、endometrium、stomach、ovary、pancreas、prostate、non-Hodgkin lymphoma、CTCL、acute myeloblastic leukemia）；anti-laminin 332 抗體較可能出現在嚴重病人。McKee p.156

5. Complications（併發症）

Table 55-1，p.963。表中 eyelids 列印為 ectropion；p.961 內文寫結膜結疤可造成 entropion 與 trichiasis。

6. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

• 針對 epidermal basement membrane 自體抗原的 autoantibodies 被認為是致病原因；不同病人辨識不同抗原 → disease phenotype rather than a single nosologic entity。p.962–963
• 部分抗原的抗體在 in vivo 具致病性（Table 55-2 的小鼠 passive transfer 研究），但其他機轉也可能參與（it is conceivable）。p.963
• Scarring 是 MMP 的主要病理表現之一（a major pathologic manifestation）；以病灶組織切片與培養的 fibroblasts 研究 profibrotic processes，找到的 profibrotic factors 例如：serpin h1、TGF-β、IL-4、IL-5、IL-13、connective tissue growth factor。p.963
• 對皮膚失去免疫耐受的原因仍不明。p.963
• BP180 似乎是 MMP 的主要 autoantigen 之一（appears to represent a major MMP autoantigen）；其他值得注意的抗原：laminin 332、integrin β4、integrin α6、type VII collagen、BP230。p.964
• 多數病人有 IgG anti-BMZ 抗體；部分病人只有 IgA，或 IgA 合併 IgG。與 MMP phenotype 相關最常見的 IgA autoantigen 是 BP180。p.964

Table 55-2，p.963。SSS = 1 M NaCl split skin；Epid = epidermal（roof）、Derm = dermal（floor）；LL-LD = lamina lucida–lamina densa interface。Anchoring filaments 含 laminin 332 與 collagen XVII（BP180）ectodomain104-26，p.245（ch15）。

McKee 補充：MMP 依抗原至少可分 6 個 subsets（BP180、BP230、integrin α6β4 兩個 subunits、laminin-332、type VII collagen 等）；BP180 抗體至少辨識其 extracellular domain 兩處（NC16A 與 carboxy-terminal region）。Integrin 曾被認為與 ocular disease 病人有關（has been implicated）。部分 Brunsting-Perry 病人有 type VII collagen 抗體，或許較適合歸入 EBA spectrum。McKee p.155–156

7. Diagnosis（診斷：病理、電顯、免疫螢光）

Light microscopy（光學顯微鏡）

• 常不具特異性，但特徵為 subepidermal blister 與由 lymphocytes、histiocytes 及數量不等的 neutrophils、eosinophils 組成的真皮浸潤。p.964
• Plasma cells 可見於黏膜病灶；eosinophils 與 neutrophils 較常見於皮膚病灶。p.964
• 舊病灶可能相對「cell poor」；舊病灶也常見 fibroblast proliferation 與 lamellar fibrosis（膠原束與表面上皮平行排列）。p.964
• 不一定能（眼部則不適合）切水疱黏膜做光學檢查。p.964

Electron microscopy（電子顯微鏡）

• 水疱典型在 lamina lucida 內形成，舊病灶 basal lamina 部分或完全破壞。p.964
• 一般認為 MMP 的水疱位置比 bullous pemphigoid 深，因為結疤較常見。p.964
• 水疱在 sublamina densa 者，被認為是以黏膜為主的 EBA。p.964

Direct immunofluorescence（DIF）

• 取外觀正常的 perilesional tissue：epithelial basement membrane 有 continuous 免疫沉積；最常見 IgG 與 C3（Fig. 55-6 為 C3 linear deposits），主要 subclass 是 IgG4。p.963–964
• 部分病人有 IgA、IgM 及／或 fibrin；部分病人可能需多次切片才能證實（may be required）。p.964
• 一項比較 10 位病人皮膚與黏膜檢體 DIF 的研究發現 perilesional mucosa 檢體較常測到免疫沉積，提示黏膜是 DIF 的首選切片部位。p.964
• 以 1 M NaCl 分離組織可提高 DIF sensitivity，並幫助判斷沉積位置。p.964

Indirect immunofluorescence（IIF）

• 用 intact skin 或 mucosa 常測到 low-titer IgG（及／或 IgA）anti-BMZ 抗體；用 1 M NaCl split-skin 作基質可大幅提高偵測率。p.964循環 anti-BMZ 自體抗體只在部分（some but not all）病人血清中測到。p.960
• 結合位置通常在 epidermal side，但也可能 epidermal 合併 dermal，或只有 dermal；這種異質性是最早提示 MMP 為 disease phenotype 的線索之一。p.964
• 使用 human mucosal substrate 是否提高偵測率，研究結果不一致。p.964
• 同時有 IgG 與 IgA anti-BMZ 抗體者似乎預後較差（較需藥物控制、整體嚴重度分數較高）。p.964

Other immunopathology studies（其他）

• 部分病例可能需 immunoblot（keratinocyte 或皮膚萃取物）、immunoprecipitation 來確認目標抗原；seronegative 病人的 perilesional tissue 可用 immunoelectron microscopy 判斷沉積在 lamina densa 上方或下方。p.964

Diagnostic criteria（診斷）

• 應整合臨床、病理及／或免疫病理所見。p.965
• 出現黏膜糜爛、表皮下水疱、perilesional tissue 的 epithelial BMZ 連續免疫沉積時提示 MMP；2002 共識：clinical features 與 DIF features 是確立診斷前應證實（should be demonstrated）的 essential findings。p.965

McKee 補充（DIF／IIF）：perilesional mucosa（首選）或皮膚約 80–97% 可見 IgG（有時 IgA）與 C3 的 linear deposit；IgA 合併 IgG 與 C3 是 cicatricial pemphigoid 的診斷線索；循環抗體只有部分病人有（26–36%），且通常 low titer；以 normal buccal mucosa 為基質不會提高陽性率；抗體以 IgG4 與 IgG1 為主。Split-skin IIF 在 skin＋mucosa 病人最多 81% 陽性，只有黏膜者 18%、只有眼部者 7%；多數結合 epidermal side，部分結合 floor（後證實為 anti-laminin 332）。McKee p.155

McKee 補充（EM／IEM）：EM 所見不一，裂隙可在 lamina lucida（lamina densa 在底部），也可 lamina densa 在頂部，偶爾 lamina densa 一分為二。Immunoelectron microscopy 中 IgG 與 C3 可（may）位於 lower lamina lucida 與 lamina densa，或在 hemidesmosome 上方，sublamina densa 不受侵犯。McKee p.154–155

8. Histopathology（McKee 補充）

• 皮膚病灶常與 cell-rich（inflammatory）bullous pemphigoid 無法區分：表皮下水疱含 fibrin、水腫液與數量不等的發炎細胞；eosinophils 通常可見，但傾向比 generalized BP 少很多。McKee p.153
• 真皮 perivascular lymphohistiocytic infiltrate，有時有明顯 plasma cells，並伴 neutrophils 與 eosinophils；舊病灶或復發病灶可能（may）出現 scarring；較少見 cell-poor blister。McKee p.153
• 晚期病灶可能只見表淺真皮的疤痕帶、沒有發炎，有無表皮下裂隙皆可；若有裂隙是很好的診斷線索，尤其在臨床未懷疑的 localized variants。McKee p.153
• Anti-laminin 332 MMP（僅少數病例研究，a small number of cases）：病理無診斷性，無法與其他自體免疫水疱病區分。McKee p.153
• 口腔：罕見可見上皮與 lamina propria 間的水疱（lamina propria 通常水腫，混合浸潤含 plasma cells）；較常見的是覆有肉芽或纖維組織的糜爛／潰瘍，常因繼發感染而改變。McKee p.153
• 結膜：水疱極罕見；較常見 squamous metaplasia（局部 hyperkeratosis、parakeratosis）合併 goblet cell depletion；後期 dense scarring。McKee p.153–154
• Brunsting-Perry variant 病理與 MMP 無法區分；免疫螢光所見也相同。McKee p.154–155
• Differential diagnosis：除了舊病灶有結疤外，MMP 在病理上與 bullous pemphigoid 無法區分。McKee p.156

9. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 55-3，p.965。

• 與其他自體免疫水疱病區分可能困難，可能需特殊免疫病理檢查；內文 DDx 另列 SJS、TEN、drug reactions（hypersensitivity 或 chemotherapy-induced mucositis）。p.965
• 早期口腔病灶可能像：PV、paraneoplastic pemphigus、erosive lichen planus、EM、SJS、early TEN。p.965
• 早期生殖器病灶可能像：PV、bullous pemphigoid、erosive lichen planus、lichen sclerosus。p.965
• 眼部：長期使用某些眼藥（e.g. 治療青光眼的 pilocarpine、guanethidine、ephedrine，或抗病毒的 idoxuridine）或某些 biologics（e.g. EGFR tyrosine kinase inhibitors）可造成類似 MMP 的 cicatrizing 或 inflammatory conjunctivitis。p.965
• 部分 ocular MMP 可在 SJS／TEN 造成嚴重眼部發炎傷害後發生；這些病人從發生 SJS 到 ocular MMP 發作的間隔從數個月到 30 年以上（more than 30 years）。p.965
• 罕見的 cicatrizing conjunctivitis 病人在結膜或表皮 BMZ 沒有免疫沉積；雖然免疫病理陰性，因為是發炎性且威脅視力，常被當作 MMP 給予免疫抑制治療。p.965

10. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• MMP 通常是慢性疾病；可數年侷限在單一部位（e.g. mouth、eyes），有些則逐漸侵犯其他黏膜；即使局部侵犯也可大幅影響生活品質。p.965
• 侵犯部位在很多方面明顯影響預後：eyes、hypopharynx、esophagus 或 genital regions 的失控或侵襲性疾病，可損及視力、呼吸、吞嚥與泌尿生殖功能。p.965
• 罕見自發緩解（rarely goes into spontaneous remission）；治療主要依嚴重度與侵犯部位決定。p.965
• Scarring 只能預防，無法逆轉。p.965
• 有些報告提示高抗體效價及／或 dual isotypes（IgG 與 IgA anti-BMZ 抗體同時存在）者，傾向較嚴重及／或持續。p.965

11. Management（治療）

• 首要目標：停止疾病進展，預防組織發炎、破壞與結疤；治療主要依侵犯部位、相對嚴重度與進展速度決定。p.965
• 治療方案主要來自臨床經驗而非臨床試驗；幾乎所有治療都是 off-label；所有病人都需長期追蹤（可能復發）。p.965

Table 55-4，p.966。

Local care measures（局部照護）

• 輕度口腔與皮膚病灶常可用 moderate- to high-potency topical glucocorticoids（或 tacrolimus 等 calcineurin inhibitors）gel 或 ointment，每天 2–4 次有效；口內病灶先用軟紙巾吸乾可增加外用藥的附著與效果；睡前使用特別有效（睡眠時口腔分泌物傾向減少）。p.966
• Customized delivery trays：軟 vinyl 製、覆蓋 gingiva（不是牙齒）；每次 10–20 分鐘、每天 1–4 次、1–2 週後減量。p.966
• 口內侵犯者應嚴格遵守口腔衛生：每天刷牙 2–3 次、每天用牙線、每年洗牙 2–3 次；軟毛兒童牙刷、不含 sodium lauryl sulfate 的牙膏、無酒精漱口水。p.966
• 有些文獻建議疼痛的口內病灶使用 topical anesthetics；應在飯前、刷牙、牙科處置等需止痛時局部小心塗（不要當 rinse），避免進入咽、下咽、喉，以降低 aspiration 的可能（diminish the likelihood）；dexamethasone mouthwash（100 mcg/mL，每次 5 mL）swish-and-spit 5 分鐘、每天 2–3 次；口腔病灶對外用類固醇無效者有時（in some instances）可病灶內注射；與熟悉 MMP 的牙醫共同照護是關鍵。p.966
• Ocular、laryngeal、esophageal 及／或 anogenital 侵犯需各專科團隊積極處理；眼科早期且定期評估；接受免疫抑制治療者眼部感染較常見；trichiasis 可能受益於 epilation（由眼科決定）。p.966
• 鼻部：每天兩次以生理食鹽水或自來水灌洗去除結痂，可提高鼻內類固醇效果；灌洗後用 emollients 減少再結痂。p.967
• 食道：需早期診斷與積極處理；可能需 soft diet、抗逆流或制酸藥物及／或 esophageal dilation。罕見（rare）出現肛門生殖器病灶的病人由泌尿科與大腸直腸外科提供重要照護。p.967

Systemic therapies（全身治療）

• 局部治療無效或較嚴重者，合併全身藥物與局部照護。p.967
• Dapsone（50–200 mg/day）：一些報告提示可能有效，但也有人發現病人對它沒有反應。輕症另有 sulfapyridine、minocycline、tetracycline 合併 niacinamide 的有益報告。p.967
• Mild or moderate ocular involvement：systemic glucocorticoids（e.g. prednisone 20–60 mg 每天早上）單用或合併 dapsone 可能有效。p.967
• 無反應或嚴重的 ocular、pharyngeal、urogenital 疾病：systemic glucocorticoids 合併另一種免疫抑制劑（azathioprine、MMF 或 cyclophosphamide，常合併 prednisone 1 mg/kg/day）；prednisone 約 6 months 內慢慢減量，再單用替代藥物 6–12 months 後才進一步減藥。此類組合曾成功停止進展、限制結疤並達長期緩解。p.967
• 為避免長期免疫抑制副作用，有些團隊用 IVIG（2 g/kg，分 2–3 天，每 2–6 週，共 4–6 個月）。p.967
• Anti-TNF-α biologics（e.g. etanercept、infliximab）在部分病人有效；越來越多病人使用 corticosteroids（單用或合併其他免疫抑制劑）加 rituximab。p.967
• 疾病穩定後慢慢減藥（e.g. 6–12 個月）；flare 時重新使用全身治療；有些病人需長期維持。部分病例可用 1 M NaCl split-skin IIF 或 autoantibody-specific ELISA 確認 seropositive 病人治療後是否轉為 seronegative，可能找出較適合減藥或停藥的病人。p.967