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ChenDermatologist
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陳翊嘉醫師 · 皮膚科衛教筆記
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Fitzpatrick 9e · Part 9 Vesiculobullous Disorders

Ch.53 Paraneoplastic Pemphigus 副腫瘤性天疱瘡

原書 p.934–943 · 考題共 12 題（已有詳解 12 題） · 最後更新：

101 年 1 題、102 年 1 題、104 年 1 題、105 年 1 題、107 年 1 題、108 年 1 題、111 年 1 題、112 年 1 題、113 年 1 題、114 年 2 題、115 年 1 題

題目取自臺灣皮膚科醫學會專科醫師甄審筆試試題，答案為學會公告的標準答案；重點與詳解依據 Fitzpatrick's Dermatology, 9th Edition 與 McKee's Pathology of the Skin, 5th Edition 整理

課本圖片有版權，請到以下網站看臨床與病理照片（外部網站，另開新分頁）。

DermNet（臨床照片與疾病介紹）

PathologyOutlines（病理圖片）

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重點整理

螢光＝考過（後附題號）紅框＝易錯陷阱粗體數字＝門檻值

1. Definition & Defining Features（定義與診斷特徵）

Paraneoplastic pemphigus（PNP）是幾乎都與潛在 lymphoproliferative disorder 相關的自體免疫疾病（autoimmune disorder）；是惡性腫瘤的罕見併發症111-49。沒有固定有效的治療，多數病人死於疾病併發症（例如肺部侵犯造成呼吸衰竭）。p.934

Defining feature重點
a. ClinicalPainful stomatitis and a polymorphous cutaneous eruption（疼痛性口腔炎＋多形性皮疹）111-49；皮疹可為 blistering、lichenoid 或 erythema multiforme-like102-50 107-25
b. Histology隨臨床病灶而異：acantholysis、lichenoid 或 interface change114-37
c. Direct IFIgG 與 complement 沉積在表皮細胞間（intercellular spaces），常合併沿 BMZ 的 granular／linear complement114-37
d. Serum autoantibodies（IIF）典型 pemphigus 型態結合皮膚、黏膜細胞表面，另外還結合 simple、columnar、transitional epithelia
e. Antigen specificityDesmogleins 1 與 3，加上 plakin family，例如（such as）desmoplakins、envoplakin、periplakin

Table 53-1，p.935；內文 p.934。

  • McKee 引用 Sapadin 與 Anhalt 的定義：painful mucosal erosions 加 polymorphous skin eruption，且有 occult 或已確認的 neoplasm；histology 為 keratinocyte necrosis、intraepidermal acantholysis、vacuolar-interface dermatitis；DIF 細胞間 IgG 與 complement 加上 DEJ 的 linear 或 granular complement；IIF 結合 simple、columnar、transitional epithelia；immunoprecipitate 250、230、210、190、170 kD 的蛋白複合體。McKee p.184
  • McKee ch11 另提 paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome 的概念：自體免疫水疱性黏膜皮膚病＋IF 陽性＋特徵性 immunoprecipitation＋惡性腫瘤（多為淋巴增生性）＋其他器官（肺、腎）侵犯。McKee p.440

2. Epidemiology（流行病學）

  • Incidence 不明，比 pemphigus vulgaris 或 foliaceus 少見。p.934
  • 不良事件通報分析：納入 100,000 名已知 NHL 與 CLL 病人中找到 12 例 PNP，只有 3 例由通報醫師辨識，其餘靠回溯資料分析才發現 → 提示（suggesting）多數 PNP 未被正確診斷。p.934
  • 此系列（in this series）中最常見的誤診：erythema multiforme、Stevens-Johnson syndrome、TEN、drug reaction。p.934
  • McKee：年齡範圍 7–83 歲，多數在第五至第八個十年（fifth to eighth decades），男性較多；兒童罕見（exceptionally）。McKee p.184
  • PNP 也曾在一匹馬與 2 隻狗身上發現，合併相同腫瘤、預後相同。p.937

3. Associated Neoplasms（相關腫瘤）

幾乎所有 PNP 都與有限種類的 lymphoproliferative neoplasms 相關，最常見為 NHL、CLL、Castleman disease108-04 112-46。p.934

Neoplasm（140 例經 immunoprecipitation 確認）Frequency
Non-Hodgkin lymphoma（NHL）44%107-25
Chronic lymphocytic leukemia（CLL）19%107-25
Castleman disease（giant follicular hyperplasia）16%101-41 107-25
Thymoma（malignant and benign）8%
Sarcomas（retroperitoneal，常為 poorly differentiated）7%
Waldenström macroglobulinemia4%
Too poorly differentiated to categorize2%

p.934；Fig. 53-1，p.935。

  • 兒童 PNP 的潛在腫瘤幾乎都是 Castleman disease101-41 102-50；Castleman disease 整體很罕見，在 PNP 中卻比例偏高。一項 114 例 Castleman disease 回溯研究中有 37 例經特異抗體確認為 PNP。p.934
  • 較常見的癌症（breast、bowel、lung adenocarcinoma，皮膚 BCC、SCC）除極少數例外，都未與 PNP 相關107-25；少數 PNP 合併 SCC 的報告多只用 IF 診斷、未經 immunochemical 確認，關聯仍未證實。p.934

4. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

  • Antitumor cross-reaction 假說：腫瘤持續或異常表現上皮蛋白，抗腫瘤免疫反應與正常上皮交叉反應（見於數種神經學 paraneoplastic syndromes）；此反應可能（may）由對 plakin proteins 的反應啟動；但目前無資料支持此假說。p.934–935
  • HLA：兩個系列研究顯示 HLA-class II DRB1*03（內文印作 DRB*03，ref 6 標題為 DRB1*03）與 HLA-class I Cw*14 顯著較多（significant predominance）；這兩個並非 PV 相關的 HLA → 支持 PNP 是獨立疾病。p.935 McKee 補充：Cw*14 見於中國族群，DRB1*03 見於法國研究。McKee p.185
  • IL-6：PNP 病人 IL-6 明顯上升；在部分（a subset of）NHL、CLL 與 Castleman tumor 病例中，腫瘤細胞在體外大量分泌 IL-6（促進 B-cell 分化與 Ig 生成）。Castleman tumor 也合併 myasthenia gravis、autoimmune cytopenias 等自體免疫現象，這些病人血清 IL-6 也高；完整切除受侵犯淋巴結後，Castleman tumor 引起的症狀通常（routinely）消退，血清 IL-6 也恢復正常；anti-IL-6 receptor 單株抗體可逆轉 Castleman disease 的全身表現。p.935
  • 曾有人提出自體抗體可能來自淋巴腫瘤本身：Castleman tumor 培養可見產生特異自體抗體的 B cells，但 Castleman tumor 並非 clonal neoplasm，這些研究顯示的是腫瘤內數個 B-cell clones 擴增；Waldenström macroglobulinemia 合併 PNP 時自體抗體是 polyclonal IgG、不是 IgM，所以不是腫瘤細胞本身產生。p.935
  • 幾乎所有病人都有 anti-desmoglein 抗體（ELISA）；純化後注射到新生小鼠可造成 acantholysis。PNP 的致病抗體結合 Dsg3 中段（extracellular domains 2 與 3），PV 則結合 EC1。p.935
  • Ig 被動轉移只重現 acantholysis，沒有肺部侵犯、沒有 lichenoid／interface injury → 體液免疫只重現 acantholysis，可能（may）需要被動轉移病人的自體免疫細胞，才能在動物重現完整疾病光譜。p.935
  • 小鼠模型：interface dermatitis 由 Dsg3-specific CD4+ T cells 經 interferon-γ 介導，是 lichenoid variant 的主要反應；PNP 小鼠模型的肺部有 ectopic Dsg3 表現（squamous metaplasia），很可能（probably）是致命 bronchiolitis obliterans 的原因。p.935
  • McKee：anti-Dsg 抗體被認為（thought to）對啟動病灶特別重要，破壞細胞膜後暴露 desmosomal／hemidesmosomal plakins，進而產生 plakin 抗體。McKee p.185

5. Clinical Findings（臨床表現）

Stomatitis（口腔炎）

  • Intractable stomatitis 是最恆定的臨床特徵：最早出現，且貫穿整個病程、治療後仍持續102-50 107-25 112-46 114-37，極度抗治療（extremely resistant to therapy）105-48。p.935–936
  • 恆定到「沒有口腔炎就不應把 PNP 列入鑑別診斷」114-37（Fig. 53-5 演算法：painful stomatitis absent → diagnosis excluded）。p.936、p.940
  • 糜爛與潰瘍可侵犯整個口咽；與 PV 不同處：較多 necrosis 與 lichenoid change，好發 舌側緣（lateral borders of the tongue），並特徵性地（characteristically）延伸侵犯 唇紅（vermilion）。偶爾只有口腔病灶。p.936
  • McKee：口腔黏膜所有病例都受侵犯；唇紅結痂像 SJS；還可侵犯牙齦、口底、上顎、口咽、鼻咽；只侷限皮膚或口腔者極少見。常有嚴重 pseudomembranous conjunctivitis 與 symblephara，最後可能失明；食道、氣管、支氣管可受侵犯，外陰、陰道、陰莖有時（sometimes）受侵犯。McKee p.184–185、p.440

Cutaneous lesions（皮膚病灶）

  • 皮膚病灶變化大，同一病人在不同病期可有不同型態107-25。p.936
  • 早期報告：一波波水疱，侵犯上軀幹、頭頸、近端肢體，易破成糜爛；四肢水疱有時（sometimes）相當緊實（像 BP）或周圍紅斑（像 EM）；上胸與背部可融合糜爛，像 TEN。p.936–937
  • EM 與 TEN 是最常見的鑑別診斷，但兩者是 self-limited（數週內演變並消退），PNP 則持續進展數月。p.937
  • Lichenoid eruption 很常見，可能（may）是唯一皮膚表現，或出現在曾起水疱處；有 cutaneous lichenoid lesions 時一定合併嚴重口腔炎；慢性期與治療後可能（may）以 lichenoid 為主。p.937
  • 手掌、腳掌與甲周組織常同時出現水疱與 lichenoid 病灶，有助於與 PV 區分（PV 的肢端與甲周病灶少見）105-48。p.937
  • McKee：常以搔癢的 papulosquamous dermatosis 開始、之後起水疱；典型部位為軀幹、近端肢體、手掌、腳掌，可能侵犯指甲；通常（typically）像 PV，也可模仿 PF、IgA pemphigus、BP、linear IgA disease、lichen planus pemphigoides、EM、TEN，也有 p. vegetans-like 病灶。McKee p.185

Lichenoid variant（抗體陰性型）

  • 少數病人像 PNP 但測不到循環抗體：傾向（tend to）以 lichenoid 皮膚與黏膜病灶為主，其他行為與抗體陽性者相同（同樣腫瘤、常發生 bronchiolitis obliterans）；分類仍待研究。p.937

6. Related Clinical Findings（全身侵犯）

  • PNP 是唯一會侵犯 non-stratified squamous epithelium 的 pemphigus。p.937
  • Pulmonary injury 約 30%–40%，常致命：最早為漸進性 dyspnea，初期 chest X-ray 正常；PFT 顯示大小氣道 airflow obstruction；內視鏡切片可見支氣管上皮 acantholysis；多數病例（in most cases）在免疫抑制治療下肺功能仍惡化，最後發展為 bronchiolitis obliterans。p.937
  • McKee：bronchiolitis obliterans-like disorder 見於 6–29% 病人，且 invariably fatal；組織可見支氣管上皮 acantholysis-like change。McKee p.184–185
  • Myasthenia gravis：一個 59 人的 cohort 中 20 人（35%）；McKee 亦寫最多 35%。另可有 autoimmune cytopenias。p.937 McKee p.185

7. Laboratory Tests（自體抗體與血清學檢查）

關鍵是找到 polyclonal IgG 抗 plakin proteins 的自體抗體，多數也有抗 Dsg1、Dsg3 抗體。Plakins 構成 desmosome 與 hemidesmosome 的細胞內 plaque，連接 intermediate filaments 與跨膜黏附分子。p.937

AutoantigenMolecular weight（kDa）重點
Desmoglein 1160幾乎所有病人都有 anti-Dsg 抗體（ELISA 最能顯示 Dsg3）112-46 114-37
Desmoglein 3130Immunoprecipitation 不一定能有效抓到 Dsg3
Desmoplakin 1（I）104-26 113-38 114-22 114-37250頻率僅次於 envoplakin／periplakin
Desmoplakin 2（II）104-26 113-38 114-22 114-37210與 envoplakin 在 210 kDa 形成 doublet
Bullous pemphigoid antigen 1230較少見114-37
Envoplakin114-37210Plakin 抗原中最具特徵、最一致（consistently）被辨識者
Periplakin114-37190Plakin 抗原中最具特徵、最一致（consistently）被辨識者
Plectin500（內文寫 400）較少見114-37
α2-Macroglobulin-like-1（protease inhibitor）17070% PNP 病人血清中測到；可能降低 keratinocyte adhesion 而致病

Table 53-2，p.938；內文 p.935、p.937；Fig. 53-3，p.938。內文另列 plakoglobin（82 kDa）為較少見抗原；plectin 分子量表格 500 kDa、內文 400 kDa，課本前後不一。

  • McKee Table 5.1 的 PNP 抗原：desmoplakins I and II104-26 113-38 114-22、envoplakin、periplakin、BP230、plectin、Dsg1、Dsg3。McKee p.172 抗 envoplakin 與 periplakin（皆為 cornified envelope 成分）抗體被認為對 PNP 高度特異。McKee p.185
  • PNP 的抗體譜比 PV、PF（只有 anti-Dsg）複雜，可能（may）是 epitope spreading 的例子：病人對結構相關的 plakins，以及結構不相關、但在 desmosome／hemidesmosome 中與 plakins 物理相連的跨膜蛋白 desmogleins 都產生抗體。p.937

Serologic tests（檢驗方式比較）

Test特點
IIF on rodent urinary bladder（transitional epithelium）篩檢用；陽性表示有 plakin 抗體；sensitivity 約 75%、specificity 約 83%，是最低的
ELISA（envoplakin、periplakin subdomains）Sensitivity 與 specificity 高
Immunoblotting（epidermal cell extracts）可有效測 envoplakin、periplakin、desmoplakin；比 IIF 更 sensitive 與 specific，但與 immunoprecipitation 同樣耗時、技術要求高、取得不易；用 denatured antigen，部分 PNP 抗原無法可靠測出（does not reliably detect）
Immunoprecipitation（radiolabeled、nondenatured keratinocyte extracts）可測任何 plakin 抗體；是偵測 antiplakin 抗體最 sensitive 與 specific 的檢查，但耗時、技術要求高、取得不易
Rodent bladder IIF ＋ immunoblotting組合後與偵測 plakin 及 α2-macroglobulin-like-1 抗體同等敏感與特異

p.937；Fig. 53-3，p.938。

  • McKee：除複層鱗狀上皮外，抗體也標記 transitional epithelium、pseudostratified respiratory epithelium、小腸與大腸黏膜、甲狀腺上皮、心肌與骨骼肌；rat bladder 被認為高度特異，但最多 25% 為陰性。IIF 的膜染色常被強烈細胞質染色掩蓋，稀釋血清可減少。McKee p.185
  • McKee：有些病人另有 IgA 抗 Dsg1、Dsg3、desmocollins、envoplakin、periplakin、BP antigens、type VII collagen、laminin 332 → PNP 具異質性，有人主張惡性腫瘤相關的 immunobullous disorders 應視為一個光譜。McKee p.185

8. Histopathology（病理）

  • 與 PV、PF 不同的兩個原因：(1) 臨床多形性 → 組織變化大；(2) 常見 cell-mediated cytotoxicity 的變化。p.938
  • 因嚴重黏膜炎，許多（many）口腔切片只見非特異發炎與潰瘍；取 perilesional epithelium 可見 lichenoid mucositis、不同程度的個別細胞壞死與 suprabasilar acantholysis。p.938
  • 病理與臨床型態相關114-37：noninflammatory blisters → 預期（expected）suprabasilar acantholysis 比 interface／lichenoid change 明顯；erythematous macules／papules → interface 與 lichenoid dermatitis 為主；混合型 → 兩者並存。p.939
Humoral immune responseCellular immune response
Suprabasilar acantholysisIndividual keratinocyte necrosis；thick lichenoid band along the DEJ；basal cell vacuolar changes

Table 53-3，p.939。

  • Interface／lichenoid 變化的光譜：(a) individual keratinocyte necrosis 伴淋巴球浸入表皮，像 EM 或 GVHD；(b) vacuolar interface change 伴稀疏淋巴球，像 cutaneous LE 或 dermatomyositis；(c) DEJ 厚 lichenoid band，像 lichen planus。多數切片混合，但臨床與主要病理型態相關性不錯。p.939
  • 作者推測病理變異可能與 PNP 被推定為抗腫瘤免疫反應有關；PV、PF 沒有這種程度的細胞免疫，因此 PNP 有獨特的病理特徵，推測（presumably）臨床特徵也因此獨特。p.939

McKee 補充

  • Suprabasal acantholysis（常像 PV，可有 cleft 或 vesicle，有時侵犯附屬器上皮）混合 interface change：basal cell liquefactive degeneration、dyskeratotic keratinocytes、lymphocytic exocytosis；常有 spongiosis；真皮淺層典型（typically）可見 perivascular 與 lichenoid 浸潤，有些病例可能很像 lichen planus。McKee p.185
  • 同一病人不同切片常見不同型態；eosinophils 罕見（rare）；pigmentary incontinence 常見。Fig. 5.36 可見 hyperkeratosis 與 hypergranulosis；Fig. 5.38 可見 basal cell hydropic degeneration 與 cytoid bodies。McKee p.185–186
  • 口腔黏膜：suprabasilar acantholysis 同 pemphigus，加上 individual keratinocyte necrosis 與 vacuolar interface change。McKee p.440
  • McKee：acantholysis 合併 interface change 似乎（appear）相對非特異：沒有腫瘤的一般自體免疫 pemphigus 也可出現此型態。病理鑑別主要是 interface dermatitides：drug eruption、lichen planus、erythema multiforme、GVHD。McKee p.185

9. Immunopathology（直接免疫螢光）

  • 應可見 IgG 結合在受侵犯上皮的細胞表面。p.940
  • DIF 偽陰性比 PV 更常見，可能需要重複切片，並仔細檢查附屬器構造（可能是唯一陽性處）105-48 107-25。p.940
  • 少數個案同時有 cell-surface 與 BMZ 的 IgG 與 complement 沉積；沒有這種合併染色並不能否定診斷105-48。p.940（Fig. 53-4D：沉積於 basilar 與 suprabasilar keratinocytes 表面及 BMZ，p.939）
  • McKee：IgG 沉積於表皮全層、C3 只在下層；細胞間染色常 focal and faint；C3 也沿基底膜區沉積；呼吸道上皮亦曾見免疫球蛋白沉積。McKee p.185

10. Special Tests: Occult Malignancy（找尋潛在腫瘤）

  • 約三分之一（approximately one-third）病人發生 PNP 時有 occult malignancy。p.940
  • 常規 CBC、生化、理學檢查找不到的腫瘤最可能（most likely）是：intraabdominal lymphoma、intrathoracic 或 retroperitoneal Castleman tumors、retroperitoneal sarcomas。p.940
  • 篩檢這些腫瘤最有效且有效率的方法（most effective and efficient）：CT 或 MRI，範圍從頸部到膀胱底部（neck to the base of the bladder）；若可取得，FDG PET/CT 可能是（can be）辨識 occult lymphoma 更特異的方法。不需要 endoscopy 等其他檢查。p.940

11. Diagnosis & Differential Diagnosis（診斷與鑑別診斷）

Diagnostic algorithm（Fig. 53-5）

  1. Clinical：painful stomatitis（舌、唇紅瀰漫性上皮壞死）＋皮膚水疱、糜爛（常像 EM 或 TEN）或 lichenoid；口腔炎缺如 → 排除診斷。
  2. Biopsy：acantholytic、lichenoid 或 vacuolar interface change。
  3. DIF：IgG 與 C3 在細胞表面及沿 BMZ（偽陰性常見）。
  4. IIF：monkey esophagus 與 murine bladder 細胞表面結合（陰性可能是 lichenoid variant）。
  5. Immunochemical testing：抗 Dsg1、Dsg3、desmoplakins 1 與 2、envoplakin、periplakin。
  6. 無已知腫瘤 → 胸、腹、骨盆影像；Castleman、thymoma、sarcoma → 盡可能完整切除，之後免疫抑制最長 2 年；NHL、CLL → 減少腫瘤負荷不會停止自體免疫，以 prednisone、rituximab 等免疫抑制治療。

Fig. 53-5，p.940。

Oral lesions（口腔）Cutaneous lesions（皮膚）
Pemphigus vulgaris；Stevens-Johnson syndrome；mucous membrane pemphigoid；oral lichen planus；chemotherapy-induced stomatitis；major aphthous stomatitisEM／SJS／TEN；pemphigus vulgaris；drug eruption；lichen planus；subepidermal blistering disorders

Table 53-4，p.941。

FeaturePNPPemphigus vulgaris
Oral lesions較多 necrosis 與 lichenoid change；舌側緣、唇紅Necrosis 與 lichenoid change 較少
Acral／paronychial手掌腳掌與甲周常見少見
HistologyAcantholysis＋interface／lichenoid（細胞免疫）沒有此程度的 cell-mediated immunity 變化（p.939）
AntigensPlakins＋Dsg1／Dsg3（Dsg3 EC2–3）Dsg only（Dsg3 EC1）
Non-stratified squamous epithelium會侵犯（唯一侵犯者，p.937）；血清抗體另結合 simple、columnar、transitional epithelia（p.934）不會侵犯（p.937）
HLADRB1*03、Cw*14這兩者並非 PV 相關 HLA（p.935）
DIF 偽陰性較常見較少

整理自 p.935–940。

12. Prognosis & Clinical Course（病程與預後）

  • PNP 對通常對 pemphigus vulgaris 及其他自體免疫疾病有效的免疫抑制治療如此頑固（refractory），原因不明。p.941
  • 死亡率高，死因包括 sepsis、治療併發症、GI bleeding、multiorgan failure 與 respiratory failure；呼吸衰竭是常見終末事件，obstructive disease 進展為 bronchiolitis obliterans 在多數個案是終末併發症115-16。p.934、p.941
  • B-cell neoplasm 相關自體免疫常有 autoimmune cytopenias；部分致命 sepsis 被懷疑（suspected）是因突發、原因不明的 neutropenia，可能（possibly）即此機轉所致。p.941
  • 肺部機轉：因病人有抗 desmoplakin 抗體且 desmoplakins 存在於呼吸道上皮，呼吸衰竭可能（may）源於抗體傷害支氣管上皮、末端細支氣管阻塞 → airflow obstruction 與 V/Q 異常；肺泡上皮直接受損也可能（could）造成擴散障礙與頑固性缺氧。一例屍解：無自體抗體，但細支氣管有大量 cytotoxic T cells 浸潤 → 肺部可能（may）也有類似皮膚的體液與細胞免疫共同傷害。p.941
  • 出現呼吸短促與缺氧是 ominous prognostic sign，肺部病變對藥物反應差。p.941
  • 法國 18 年追蹤多中心研究：EM-like lesions 與皮膚病理 keratinocyte necrosis 是顯著的不良預後因子。p.941
  • 惡性腫瘤病人的腫瘤負荷與自體免疫活性無明確相關；治療原發惡性腫瘤不影響自體免疫疾病活性102-50；似乎（it seems）一旦由惡性腫瘤啟動，自體免疫即獨立進展。例：NHL 經 autologous bone marrow transplantation 成功後才發生 PNP，死亡時無可測腫瘤，但死於 PNP 肺部傷害。p.941
  • 合併 NHL 或 CLL 者幾乎都在診斷後 1 個月至 2 年內死亡102-50（雖有零星長期存活報告）。p.942
  • McKee：PNP 死亡率非常高；ch11 稱 bronchiolitis obliterans 常是主要死因。McKee p.185、p.440

其他水疱病的系統性共病（跨章補充）

  • ch54 補充：近年研究顯示有 neurologic disease（dementia、stroke、Parkinson disease）的病人發生 bullous pemphigoid 的風險顯著高於無神經疾病者115-16。ch54 p.948
  • ch56 補充：多篇報告提示（suggest）EBA 可能（may）與多種系統性疾病相關（inflammatory bowel disease、SLE、amyloidosis、thyroiditis、rheumatoid arthritis、CLL、thymoma、diabetes、multiple myeloma 等）；四個中心追蹤 >62 例的經驗，inflammatory bowel disease 似乎（it appears）是最常合併的系統性疾病115-16。ch56 p.976
  • ch59 補充：多數大型研究報告 dermatitis herpetiformis 病人 non-Hodgkin lymphoma 顯著增加；回溯研究提示 gluten-free diet 對 GI lymphoma 有保護作用，Hervonen 等人的研究中，發生 lymphoma 的 DH 病人遵守無麩質飲食不如未發生 lymphoma 者嚴格115-16。ch59 p.1003–1004

13. Treatment（治療）

Benign／encapsulated tumors（良性或包被性腫瘤）

  • Castleman tumor 或 thymoma 應手術切除；整個病灶切除後，疾病通常大幅改善或達 complete remission105-48 111-49。p.941–942
  • 自體免疫緩解可能需要術後 1–2 年，這段期間須持續免疫抑制105-48；常用 prednisone 合併 rituximab。p.942
  • 兒童合併呼吸道疾病者，術後立即（immediately after surgery）持續存在的自體免疫可能（can）持續傷害肺部，可能（might）需要 lung transplantation 才能長期存活。p.942

Malignant neoplasms（惡性腫瘤）

  • 沒有共識的固定有效療法。p.942
  • 口服類固醇 0.5–1.0 mg/kg 只能部分改善；皮膚病灶反應快，但口腔炎通常非常頑固105-48。p.942
  • 常失敗的方法：cyclophosphamide、mycophenolate mofetil、azathioprine、gold、dapsone、plasmapheresis、photopheresis。p.942
  • 同時針對體液與細胞免疫的組合（oral prednisone＋rituximab＋daclizumab 或 basiliximab）在少數病人反應良好；後兩者是 nondepleting anti-CD25（高親和力 IL-2 receptor）單株抗體；這似乎（appears）是毒性較低的方式，早期結果有希望。p.942
LineDrugUsual doseOther dosing
First linePrednisone0.5–1.0 mg/kgMethylprednisolone 1000 mg IV daily × 3 days
First lineRituximab375 mg/m² IV weekly × 4 wk，每 6 個月重複1000 mg IV weekly × 2 wk
First lineDaclizumab2 mg/kg IV weekly × 4 wk，之後隔週無限期—
First lineBasiliximab20 mg IV day 0 與 day 4，每 3–4 個月重複—
Second lineCyclosporine5 mg/kg daily—
Second lineCyclophosphamide2.5 mg/kg daily—
Second lineMycophenolate mofetil1000 mg PO bid—
Second lineHigh-dose IVIG2 g/kg IV，每 3–4 週重複—
Second linePlasmapheresis隔天一次，共 6 次—

Table 53-5，p.941。

14. Prevention（預防）

  • 已知淋巴惡性腫瘤病人，沒有已知方法可預防 PNP。p.942
  • 雖有個案報告懷疑藥物、放射治療或 cytokine 誘發，但仍不清楚這些治療是否真的觸發，似乎（appears）較可能是腫瘤本身觸發自體免疫。p.942 McKee 也提到一例 NHL 在 6 個療程 fludarabine 後才發病，提出與藥物相關的可能性（raising the possibility）。McKee p.184

本章考點

本章 10 個考點，出現在 12 題，依考過的題數排序。點開考點可看到每一次的考法；題號可直接跳到該題。本章考點也收在Part 9 Vesiculobullous Disorders 考點頁，所有章節的考點請見考點總覽。

統計方式：題數＝考過這個考點的不重複題數；陷阱次數＝以該錯誤觀念出題的誘答選項數，不計否定題或「以上皆是」題中本身正確的選項、標記排除統計的選項，以及課本證據不足的選項。

  1. PNP 自體抗原（desmoplakin I/II、envoplakin、periplakin）Paraneoplastic pemphigus autoantigens5 題104・112・113・114 年
    • 104 年第 26 題②問腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）相關的自體抗原（desmoplakin I/II）
    • 112 年第 46 題②問腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）大多有 anti-desmoglein 抗體
    • 113 年第 38 題②問 desmoplakin I/II 為腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）的自體抗原
    • 114 年第 22 題②問 desmoplakin I/II 作為腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）的自體免疫標的
    • 114 年第 37 題②問腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）血中可測到的抗體標的（Dsg1/3、desmoplakin、envoplakin、periplakin、BP Ag1）

    牽涉章節：Ch.15 Epidermal and Dermal Adhesion、Ch.53 Paraneoplastic Pemphigus、Ch.59 Dermatitis Herpetiformis

  2. PNP 頑固性口腔炎：最早、最恆定、最抗治療；無口腔炎不列入鑑別PNP intractable stomatitis5 題102・105・107・112・114 年
    • 102 年第 50 題A問腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）常見的黏膜侵犯
    • 105 年第 48 題C問腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）的口腔黏膜病灶較嚴重且難治療
    • 107 年第 25 題②問腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）最早出現且最常見的表現（stomatitis）
    • 112 年第 46 題②問腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）常有口腔潰瘍
    • 114 年第 37 題④問口腔炎（stomatitis）在腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）鑑別診斷的地位（無口腔炎不列入鑑別）

    牽涉章節：Ch.53 Paraneoplastic Pemphigus、Ch.59 Dermatitis Herpetiformis

  3. PNP 相關腫瘤（NHL、CLL、Castleman、thymoma）PNP associated neoplasms4 題陷阱 1 次101・107・108・112 年
    • 101 年第 41 題A問病理出現水疱時需考慮的內科疾病（Castleman disease 與腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）相關）
    • 107 年第 25 題④誘答問腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）最常合併的腫瘤（陷阱：誤稱 lung cancer，實為淋巴增生性腫瘤）
    • 108 年第 4 題④問與淋巴增生性疾病相關的水疱病（腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus））
    • 112 年第 46 題②問腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）需注意的相關腫瘤（Castleman disease、lymphoma）

    常被當成陷阱的錯誤觀念

    • 以為 PNP 最常合併肺癌等實體腫瘤1 次

    牽涉章節：Ch.53 Paraneoplastic Pemphigus、Ch.58 Linear Immunoglobulin A Dermatosis and Chronic Bullous Disease of Childhood、Ch.59 Dermatitis Herpetiformis、Ch.137 Diabetes and Other Endocrine Diseases

  4. PNP defining features（疼痛性口炎＋多形性皮疹）PNP defining features3 題102・107・111 年
    • 102 年第 50 題B問腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）的皮膚表現型態（lichenoid、erythema multiforme-like、水疱）
    • 107 年第 25 題①問腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）皮膚表現的多樣性（lichenoid、erythema multiforme-like、水疱）
    • 111 年第 49 題D問腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）的典型特徵（疼痛性口腔炎＋多形性皮疹）

    牽涉章節：Ch.52 Pemphigus、Ch.53 Paraneoplastic Pemphigus

  5. PNP DIF：細胞間 IgG／C3 ± BMZ 沉積，偽陰性較 PV 常見、需重複切片PNP direct immunofluorescence3 題陷阱 1 次105・107・114 年
    • 105 年第 48 題A誘答問腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）的 DIF 表現（陷阱：誤稱無 cell surface＋BMZ 沉積即可完全排除）
    • 107 年第 25 題③問腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）DIF 偽陰性較 pemphigus vulgaris 常見、需多次切片
    • 114 年第 37 題③問腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）的 DIF 沉積型態（細胞表面 IgG、C3，亦可見 BMZ 沉積）

    常被當成陷阱的錯誤觀念

    • 以為 DIF 沒有 cell surface＋BMZ 合併沉積即可排除 PNP1 次

    牽涉章節：Ch.53 Paraneoplastic Pemphigus

  6. PNP 腫瘤切除後的病程（良性／包被性腫瘤完全切除可緩解；惡性腫瘤治療不影響）PNP course after tumor resection3 題陷阱 1 次102・105・111 年
    • 102 年第 50 題D誘答問腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）切除惡性腫瘤後的病程（陷阱：誤稱惡性腫瘤切除後便可痊癒）
    • 105 年第 48 題B問腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）合併 Castleman tumor 或胸腺瘤（thymoma）完整切除後的緩解（一至兩年）
    • 111 年第 49 題C問腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）的良性或包被性腫瘤完全切除後可能緩解

    常被當成陷阱的錯誤觀念

    • 以為任何腫瘤切除後 PNP 都會痊癒1 次

    牽涉章節：Ch.52 Pemphigus、Ch.53 Paraneoplastic Pemphigus

  7. PNP 手掌腳掌與甲周水疱＋lichenoid 病灶，可與 PV 區分PNP palmoplantar/paronychial involvement vs PV1 題105 年
    • 105 年第 48 題D問副腫瘤性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）手腳掌與甲周病灶在與 PV 鑑別上的價值

    牽涉章節：Ch.53 Paraneoplastic Pemphigus

  8. PNP 致命併發症 bronchiolitis obliteransPNP bronchiolitis obliterans1 題115 年
    • 115 年第 16 題①問副腫瘤性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）的主要致死併發症（bronchiolitis obliterans）

    牽涉章節：Ch.53 Paraneoplastic Pemphigus

  9. PNP 病理：acantholysis 合併 lichenoid／vacuolar interface changePNP histopathology1 題114 年
    • 114 年第 37 題①問副腫瘤性天疱瘡（PNP）的病理（acantholysis 合併 lichenoid 或 vacuolar interface change）

    牽涉章節：Ch.53 Paraneoplastic Pemphigus

  10. 兒童 PNP 的相關腫瘤幾乎都是 Castleman diseasePediatric PNP: Castleman disease1 題102 年
    • 102 年第 50 題C問兒童腫瘤伴生性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）最常合併的疾病（Castleman disease）

    牽涉章節：Ch.53 Paraneoplastic Pemphigus

本章考題也考到的其他章考點（26）

考題

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115 年第 16 題Ch.53Ch.54Ch.56Ch.59

關於水皰病患者的系統性共病與死因的敘述，下列何者正確？

  • ①Paraneoplastic pemphigus 主要致死併發症為bronchiolitis obliterans。
  • ②失智、中風、帕金森氏症等神經疾病患者，發生Bullous pemphigoid風險顯著升高。
  • ③Epidermolysis bullosa acquisita 與很多系統性疾病有關，其中與Inflammatory bowel disease最相關。
  • ④Dermatitis herpetiformis患者的淋巴瘤風險會增加，但嚴格無麩質飲食對預防淋巴瘤並無助益。
選項

官方答案：C

①②③正確，答案 C。

  • ①正確PNP 死亡率高，死因包括 sepsis、治療併發症與 bronchiolitis obliterans；呼吸衰竭是常見的終末事件，進展為 bronchiolitis obliterans 在多數個案是致命的終末併發症。McKee 也寫 bronchiolitis obliterans-like disorder 見於 6–29% 病人且必定致命，ch11 稱其常為主要死因。Fitzpatrick 9e ch.53 p.934；Fitzpatrick 9e ch.53 p.941；McKee 5e p.184；McKee 5e p.440
  • ②正確近年研究顯示有 dementia、stroke、Parkinson disease 等神經疾病的病人，發生 bullous pemphigoid 的風險顯著較高。Fitzpatrick 9e ch.54 p.948
  • ③正確EBA 被報告與 IBD、SLE、amyloidosis、thyroiditis、RA、CLL、thymoma、diabetes 等多種系統性疾病相關，多中心經驗顯示 inflammatory bowel disease 是最常合併的系統性疾病。McKee 指出 EBA 最重要的相關系統性疾病是 IBD 與 diabetes mellitus，約 30% EBA 病人有 IBD（以 Crohn disease 為主）。Fitzpatrick 9e ch.56 p.971；Fitzpatrick 9e ch.56 p.976；McKee 5e p.157
  • ④錯誤DH 病人 non-Hodgkin lymphoma 風險確實增加，但回溯研究顯示無麩質飲食對 GI lymphoma 有保護作用，發生 lymphoma 的病人對無麩質飲食的遵從度較差，所以並非「無助益」。Fitzpatrick 9e ch.59 p.1003-1004
114 年第 22 題Ch.15Ch.52Ch.53Ch.57Ch.48Ch.60

關於自體免疫或遺傳疾病(autoimmune/genetic diseases)，所對應的表皮與真皮的protein targets，下列敘述何者正確？

  • ①Desmoglein 1為pemphigus foliaceus, IgA pemphigus及striate palmoplantar keratoderma的主要target之一。
  • ②Desmoplakin I/II為paraneoplastic pemphigus, striate palmoplantar keratoderma及lethal acantholytic epidermolysis bullosa的主要target之一。
  • ③Laminin 332為junctional epidermolysis bullosa的主要target之一。
  • ④Plakophilin 1為skin fragility and ectodermal dysplasia的主要target。
選項

官方答案：E

四個敘述都正確，答案 E。

  • ①正確Desmoglein 1：自體免疫標的包括 pemphigus foliaceus 與部分 IgA pemphigus（intraepidermal neutrophilic-type）；遺傳標的為 striate PPK（AD）。McKee：pemphigus foliaceus 抗原為 Dsg1，IEN 型 IgA pemphigus 有 anti-Dsg1 或 anti-Dsg3 IgA，SPPK type 1 為 DSG1 突變。Fitzpatrick 9e ch.15 p.235-236；McKee 5e p.172；McKee 5e p.187；McKee 5e p.97
  • ②正確Desmoplakin I/II：自體免疫標的為 paraneoplastic pemphigus；遺傳疾病包括 striate PPK（AD，haploinsufficiency）與 lethal acantholytic epidermolysis bullosa（AR，desmoplakin tail 缺失）。McKee 亦列 paraneoplastic pemphigus（desmoplakins I and II）、SPPK type 2（DSP）與 severe acantholytic EB（desmoplakin）。Fitzpatrick 9e ch.15 p.236；Fitzpatrick 9e ch.15 p.237；McKee 5e p.172；McKee 5e p.86；McKee 5e p.121
  • ③正確Laminin 332 的 α3、β3、γ2 任一鏈 null mutation 造成嚴重 junctional EB（JEB-Herlitz），其他突變則為 JEB–non-Herlitz。McKee Table 4.1：junctional EB 的缺陷蛋白包括 laminin-332。Fitzpatrick 9e ch.15 p.244-245；Fitzpatrick 9e ch.15 p.241；McKee 5e p.121
  • ④正確Plakophilin 1 突變造成體染色體隱性 skin fragility and ectodermal dysplasia（ectodermal dysplasia–skin fragility syndrome）。McKee Table 4.1 亦列 ectodermal dysplasia–skin fragility syndrome 的標的為 plakophilin-1（McGrath syndrome，PKP1）。Fitzpatrick 9e ch.15 p.236；Fitzpatrick 9e ch.15 p.237；McKee 5e p.121；McKee 5e p.87
114 年第 37 題Ch.53

關於paraneoplastic pemphigus (PNP)，下列敘述何者正確？

  • ①病理變化包括acantholysis, lichenoid or vacuolar interface change。
  • ②血中可偵測到針對desmogleins 1 & 3, desmoplakins 1 & 2, envoplakin, periplakin及bullous pemphigoid Ag 1之抗體。
  • ③Direct immunofluorescence 之變化主要是IgG and C3 bind to cell surface of epithelium，也可見basement membrane zone之沉積。
  • ④口腔炎(stomatitis)是最早出現的症狀，如果患者沒有口腔炎，則不應將PNP列入鑑別診斷中。
選項

官方答案：E

①②③④皆正確，答案 E。

  • ①正確PNP 病理隨臨床型態變化，可見 acantholysis、lichenoid 或 vacuolar interface change（Table 53-1、Fig. 53-5）。McKee 描述組織學為 suprabasal acantholysis 混合 basal cell liquefactive degeneration、dyskeratotic keratinocytes 的 interface change，常伴 lichenoid 浸潤。Fitzpatrick 9e ch.53 p.934-935；Fitzpatrick 9e ch.53 p.939；McKee 5e p.185；McKee 5e p.440
  • ②正確血清抗體針對 desmogleins 1 與 3、desmoplakins 1 與 2、envoplakin、periplakin；較少見者也辨識 bullous pemphigoid Ag 1（230 kDa）、plectin 等（Table 53-2）。McKee 同樣列出 desmoplakin I／II、230-kD bullous pemphigoid antigen、envoplakin、periplakin，以及通常存在的 Dsg1 與 Dsg3 抗體。Fitzpatrick 9e ch.53 p.937-938；McKee 5e p.185
  • ③正確DIF 典型為 IgG 與補體沉積在表皮細胞間（cell surface），常合併沿 BMZ 的 granular／linear 補體沉積；但偽陰性常見。McKee 寫 DIF 為表皮全層的細胞間 IgG（常 focal and faint），並有 C3 沿基底膜區沉積。Fitzpatrick 9e ch.53 p.934；Fitzpatrick 9e ch.53 p.940；McKee 5e p.184；McKee 5e p.185
  • ④正確Stomatitis 是最早出現且最恆定的表現，課本明言其恆定程度高到沒有口腔炎就不應將 PNP 列入鑑別診斷。McKee ch11 亦指出所有病例口腔黏膜都受侵犯。Fitzpatrick 9e ch.53 p.935-936；McKee 5e p.440
113 年第 38 題Ch.15Ch.52Ch.53Ch.57Ch.48Ch.60Ch.56

關於各種autoimmune/genetic diseases其所對應的epidermal and dermal protein targets，下列敘述何者正確？

  • ①Desmoglein可能為pemphigus vulgaris, IgA pemphigus及striate palmoplantar keratoderma的主要target之一。
  • ②Desmoplakin I/II可能為paraneoplastic pemphigus, diffuse palmoplantar keratoderma及skin fragility–wooly hair syndrome的主要target之一。
  • ③Keratin 5 及keratin14為epidermolysis bullosa simplex的主要target之一。
  • ④Desmocollin 1為epidermolysis bullosa acquisita的主要target之一。
選項

官方答案：C

①②③正確，答案 C。

  • ①正確Desmoglein 3（及 Dsg1）為 pemphigus vulgaris 的標的；Dsg1 與 Dsg3 都可在 IgA pemphigus（intraepidermal neutrophilic-type）被標的；Dsg1 haploinsufficiency 造成 striate PPK。McKee Table 5.1：pemphigus vulgaris 抗原為 Dsg3（黏膜）、Dsg1（皮膚），IgA pemphigus 為 Dsc1、Dsg1 或 Dsg3；SPPK type 1 為 DSG1 突變。Fitzpatrick 9e ch.15 p.235-236；McKee 5e p.172；McKee 5e p.187；McKee 5e p.97
  • ②正確Desmoplakin I/II 是 paraneoplastic pemphigus 的自體抗原；遺傳上 Carvajal syndrome（AR）有 diffuse PPK，skin fragility–wooly hair syndrome（AR）亦為 desmoplakin 突變。McKee 列 paraneoplastic pemphigus 抗原含 desmoplakins I and II，Carvajal-Huerta syndrome（DSP）表現為 PPK 合併 wooly hair。Fitzpatrick 9e ch.15 p.236；Fitzpatrick 9e ch.15 p.237；McKee 5e p.172；McKee 5e p.87
  • ③正確Keratin 5 與 14 是 epidermolysis bullosa simplex 的遺傳標的（Table 15-5）。McKee：EB simplex 是最早描述的 keratin 疾病，由 K5 或 K14 突變造成。Fitzpatrick 9e ch.15 p.244；Fitzpatrick 9e ch.5 p.64；McKee 5e p.5；McKee 5e p.121
  • ④錯誤Desmocollin 1 是 subcorneal pustular dermatosis-type IgA pemphigus 的自體抗原；EBA 的標的是 collagen VII（anchoring fibril）。McKee：SPD 型 IgA pemphigus 對 desmocollin 1 反應；EBA 的致病抗體針對 type VII collagen。Fitzpatrick 9e ch.15 p.236；Fitzpatrick 9e ch.15 p.244；McKee 5e p.187；McKee 5e p.160
112 年第 46 題Ch.59Ch.53Ch.54Ch.56

關於自體免疫水疱病，下列敘述何者正確？

  • ①Dermatitis herpetiformis大多很癢，以dapsone治療很快就會見效，可當成therapeutic diagnosis。
  • ②Paraneoplastic pemphigus常有口腔潰瘍，且大多有anti-desmogleins抗體，同時要注意有無Castleman disease或lymphoma。
  • ③可能導致bullous pemphigoid的藥物，包括furosemide, penicillin, ACE inhibitor等。
  • ④Epidermolysis bullosa acquisita (EBA)，一般是發炎的水泡，在肢端為多，經常有scar及milium formation，salt-split skin DIF是在dermal floor的部份會有IgG deposition。
選項

官方答案：C

①②③正確，答案 C。

  • ①正確DH 大多極癢，dapsone 可在數小時至數天內迅速改善，停藥後數小時至數天內惡化；這種治療反應過去長期是診斷最重要的依據（therapeutic diagnosis）。McKee 亦寫 dapsone 反應極佳（數小時內止癢），因此常兼作診斷與治療用途。Fitzpatrick 9e ch.59 p.1002；Fitzpatrick 9e ch.59 p.1007；McKee 5e p.163
  • ②正確PNP 幾乎都有頑固性口腔潰瘍，且幾乎所有病人都有 anti-desmoglein 抗體；最常合併的腫瘤是 NHL、CLL 與 Castleman disease，需積極尋找。McKee 指出 PNP 通常有 Dsg1 與 Dsg3 抗體，並列出 Castleman disease 與 B-cell lymphoproliferative disorders 等相關腫瘤。Fitzpatrick 9e ch.53 p.934-935；McKee 5e p.184；McKee 5e p.185
  • ③正確可誘發 bullous pemphigoid 的藥物包括 diuretics（furosemide、spironolactone）、ACE inhibitors 與抗生素（penicillins、fluoroquinolones）等。McKee 列出 penicillins、furosemide，以及 captopril、enalapril 等 ACE inhibitors 為藥物誘發 BP 的藥物。Fitzpatrick 9e ch.45 p.753；Fitzpatrick 9e ch.54 p.946；McKee 5e p.653
  • ④錯誤後半正確（acral、trauma-prone 部位，留疤與 milia，salt-split skin 上 IgG 在 dermal floor），但 classic EBA 是「非發炎性」的 mechanobullous disease，水疱長在未發炎的皮膚上；發炎型（BP-like）約只占 25%，所以「一般是發炎的水泡」錯誤。McKee 也寫 classical（mechanobullous）型是最常見的 EBA，水疱特徵為 noninflammatory，split skin 上免疫反應物位於底部。Fitzpatrick 9e ch.56 p.973-975；Fitzpatrick 9e ch.56 p.977；McKee 5e p.156；McKee 5e p.158
111 年第 49 題Ch.52Ch.53

關於天疱瘡(pemphigus)，下列敘述何者錯誤？

選項

官方答案：B

B 錯誤，答案 B。

  • A正確藥物引起的 PF／PV 病人也有針對 desmoglein 1／desmoglein 3 的自體抗體，課本明言就免疫螢光與免疫化學檢查而言，藥物引起的天疱瘡與偶發性（sporadic）天疱瘡相似，難以區分。McKee 亦寫藥物引起者組織學與 sporadic 型相似、多數 DIF 陽性；雖有研究提出 anti-Dsg1／3 單株抗體染色呈 diffuse（藥物）或 patchy（偶發）可協助區分，但僅屬建議。Fitzpatrick 9e ch.52 p.914；McKee 5e p.187；McKee 5e p.653
  • B錯誤（本題答案）Rituximab 有 hepatitis B reactivation 等致命感染風險，用藥前篩檢病毒性肝炎是對的；但 rituximab 會耗竭 B 細胞、使疫苗反應明顯減弱，接種疫苗（包括新冠疫苗）需與 rituximab 給藥時間錯開，並非「不需停藥」。課本只提到 live vaccines 不可在治療前及治療期間施打（見疑義說明）。Fitzpatrick 9e ch.52 p.923；Fitzpatrick 9e ch.193 p.3544-3545
  • C正確PNP 是惡性腫瘤的罕見併發症；Castleman tumor 或 thymoma 等良性或包被性腫瘤應手術切除，完全切除後疾病通常明顯改善或完全緩解，但可能需 1–2 年。Fitzpatrick 9e ch.53 p.934；Fitzpatrick 9e ch.53 p.941-942
  • D正確Table 53-1 的 defining features 第一項就是 painful stomatitis and a polymorphous cutaneous eruption（可為水疱、lichenoid 或類 erythema multiforme）。McKee 引用 Sapadin 與 Anhalt 的定義，第一項即 painful mucosal erosions 加 polymorphous skin eruption。Fitzpatrick 9e ch.53 p.934-935；McKee 5e p.184

⚠ 疑義題 · 課本未提及

考試答案：依課本出題本意維持原答案 B。疑義在於 B 的後半句「新冠疫苗注射時不需停藥」：Fitzpatrick 9e 出版於新冠疫情之前，只寫到 rituximab 可造成 hepatitis B reactivation（所以篩檢肝炎正確），以及 live vaccines 不可在治療前及治療期間施打，沒有討論新冠疫苗。查疫情期間的實務建議（含 IPPF 引用的 ERN-Skin 建議），因 rituximab 造成 B 細胞耗竭會使疫苗抗體反應不佳，建議盡量在 rituximab 前 2–4 週完成接種，或在病情允許下延後下一次 rituximab，並非「不需停藥」，與題目出題本意一致。現行文獻觀念與題目相同，只是課本未收錄。

108 年第 4 題Ch.53Ch.59Ch.58Ch.52

下列何種水泡病與血液疾病(例如lymphoproliferative diseases及lymphoma等)有關聯？

  • ①Pemphigus vulgaris
  • ②Dermatitis herpetiformis
  • ③Linear IgA dermatosis
  • ④Paraneoplastic pemphigus
選項

官方答案：E

①②③④皆與血液或淋巴增生性疾病有關聯，答案 E。

  • ①正確課本提到 pemphigus 可與 thymoma（伴或不伴 myasthenia gravis）相關，約一半 thymoma 相關天疱瘡為 vulgaris；Fitzpatrick 並未直接把 PV 與 lymphoma 連結，但 McKee 明言 pemphigus 伴隨內臟惡性腫瘤增加，包括 thymoma、lymphoma 與 multiple myeloma。Fitzpatrick 9e ch.52 p.915；McKee 5e p.173
  • ②正確大型研究顯示 DH 病人 non-Hodgkin lymphoma（含偶見的 GI lymphoma）顯著增加，其他惡性腫瘤則未增加。McKee 亦指出 DH 與 celiac disease 一樣有 intestinal lymphoma 風險增加。Fitzpatrick 9e ch.59 p.1003-1004；McKee 5e p.164
  • ③正確Linear IgA disease 罕見地與惡性腫瘤相關，特別是 lymphoid malignancy；有以 CLL 為首發表現的個案，追蹤研究顯示 lymphoid malignancy 風險小幅增加。McKee 也列出 LAD 與 lymphoma、leukemia 等內臟惡性腫瘤相關的報告，但意義未定。Fitzpatrick 9e ch.58 p.992；Fitzpatrick 9e ch.58 p.997；McKee 5e p.168
  • ④正確PNP 幾乎都與淋巴增生性腫瘤相關，最常見為 NHL、CLL 與 Castleman disease，其次為 thymoma、Waldenström macroglobulinemia。McKee 指出 PNP 最常合併的腫瘤是 lymphoma，並包括 B-cell lymphoproliferative disorders 與 Castleman disease。Fitzpatrick 9e ch.53 p.934；McKee 5e p.184

附註①Fitzpatrick 未直接提及 PV 與淋巴增生性疾病的關聯，依 McKee p.173。

107 年第 25 題Ch.53

關於paraneoplastic pemphigus，下列敘述何者正確？

  • ①皮膚的表現多樣性，可以是lichenoid、erythema multiforme-like 或是blistering。
  • ②Stomatitis是最早出現且最常見的臨床表癥。
  • ③比pemphigus vulgaris 更容易在DIF檢查出現false negative，因此常需要多次切片檢查確認診斷。
  • ④最常合併的惡性腫瘤是lung cancer。
選項

官方答案：C

①②③正確，答案 C。

  • ①正確PNP 皮膚表現多形性，可為 blistering、lichenoid 或 erythema multiforme-like，同一病人在不同階段可有不同型態。McKee 亦描述皮疹可模仿 PV、BP、lichen planus、erythema multiforme 等，並可呈 lichenoid。Fitzpatrick 9e ch.53 p.934；Fitzpatrick 9e ch.53 p.936；McKee 5e p.185；McKee 5e p.440
  • ②正確頑固性 stomatitis 是最恆定的臨床特徵，也是最早出現的徵象，且在治療後仍持續。McKee ch11 指出所有病例口腔黏膜都受侵犯。Fitzpatrick 9e ch.53 p.935-936；McKee 5e p.440
  • ③正確PNP 的 DIF 偽陰性比 pemphigus vulgaris 更常見，可能需要重複切片，並仔細檢查附屬器構造（可能是唯一陽性處）。McKee 也寫 DIF 的細胞間染色常為 focal and faint。Fitzpatrick 9e ch.53 p.940；McKee 5e p.185
  • ④錯誤PNP 幾乎都與淋巴增生性腫瘤相關：NHL 44%、CLL 19%、Castleman disease 16%、thymoma 8%；乳癌、大腸癌、肺癌等常見 adenocarcinoma 除極少數例外均未與 PNP 相關。McKee 列出的相關腫瘤雖含支氣管癌等，但明言最常合併的是 lymphoma。Fitzpatrick 9e ch.53 p.934；McKee 5e p.184
105 年第 48 題Ch.53

下列關於paraneoplastic pemphigus (PNP)之敘述，下列何者錯誤？

選項

官方答案：A

A 錯誤，答案 A。

  • A錯誤（本題答案）PNP 的 DIF 偽陰性比 PV 更常見，常需重複切片；只有少數個案同時有 cell surface 與 BMZ 沉積，而且沒有這種合併染色並不能否定診斷，更不能「完全排除」PNP。McKee 也指出 PNP 的細胞間 IgG 染色常為 focal and faint，C3 則沿基底膜區沉積。Fitzpatrick 9e ch.53 p.940；McKee 5e p.185
  • B正確Castleman tumor 或 thymoma 應完整切除，切除後疾病通常大幅改善或完全緩解，但緩解可能需要 1–2 年，期間須持續免疫抑制治療。Fitzpatrick 9e ch.53 p.941-942
  • C正確口腔炎極度抗治療（extremely resistant to therapy），皮膚病灶對治療反應快，但口腔炎通常非常頑固。McKee 描述口腔病灶為 persistent、painful、treatment-resistant 的糜爛與潰瘍。Fitzpatrick 9e ch.53 p.935-936；Fitzpatrick 9e ch.53 p.942；McKee 5e p.440
  • D正確手掌、腳掌及甲周組織同時出現水疱與 lichenoid 病灶，有助於與 PV 區分，因為 PV 很少侵犯肢端與甲周。McKee 亦寫軀幹、近端肢體與手掌、腳掌為典型侵犯部位，也可侵犯指甲。Fitzpatrick 9e ch.53 p.937；McKee 5e p.185
104 年第 26 題Ch.15Ch.56Ch.60Ch.53Ch.55Ch.52

水疱疾病的病理機轉和皮膚adhesion molecules之間的關聯性，下列敘述何者正確？

  • ①epidermolysis bullosa acquisita 和 dystrophic epidermolysis bullosa 與collagen VII 有關。
  • ②paraneoplastic pemphigus 與desmoplakin I/II 有關。
  • ③cicatricial pemphigoid 與 anchoring filament proteins 有關。
  • ④pemphigus foliaceus與desmoglein 1 及 desmoglein 3有關。
選項

官方答案：C

①②③正確，答案 C。

  • ①正確Collagen VII 是 anchoring fibrils 的主要成分：自體免疫標的為 EBA，遺傳標的為 dystrophic EB。McKee：anchoring fibrils 主要成分為 type VII collagen；dystrophic EB 缺陷蛋白為 type VII collagen，EBA 抗體亦針對 type VII collagen。Fitzpatrick 9e ch.15 p.244；Fitzpatrick 9e ch.15 p.239；McKee 5e p.25；McKee 5e p.121；McKee 5e p.160
  • ②正確Paraneoplastic pemphigus 血清中可見 desmoplakin I/II 自體抗體，另有 envoplakin、periplakin 等 plakin 家族抗體。McKee Table 5.1 列 paraneoplastic pemphigus 抗原包括 desmoplakins I and II、envoplakin、periplakin 等。Fitzpatrick 9e ch.15 p.236；Fitzpatrick 9e ch.15 p.237；McKee 5e p.172
  • ③正確Anchoring filament proteins 包括 laminin 332 與 collagen XVII ectodomain；Table 15-5 列 laminin 332 為 cicatricial pemphigoid（mucous membrane pemphigoid）的自體免疫標的。McKee Fig. 1.77 亦將 mucous membrane pemphigoid 對應到 hemidesmosome–anchoring filament 成分，並提到 anti-laminin-332（antiepiligrin）MMP。Fitzpatrick 9e ch.15 p.244-245；McKee 5e p.24；McKee 5e p.156
  • ④錯誤Pemphigus foliaceus 的標的是 desmoglein 1；desmoglein 3 是 pemphigus vulgaris（黏膜型與黏膜皮膚型）的標的。McKee Table 5.1：pemphigus foliaceus 的抗原為 Dsg1，Dsg3 則屬 pemphigus vulgaris（黏膜）。Fitzpatrick 9e ch.15 p.235-236；McKee 5e p.172
102 年第 50 題Ch.53

下列關於paraneoplastic pemphigus之敘述何者為非?

選項

官方答案：D

D 錯誤，答案 D。

  • A正確頑固性口腔炎（intractable stomatitis）是 PNP 最恆定的臨床特徵，最早出現且貫穿全病程。McKee 也寫病人以頑固、疼痛的口腔黏膜糜爛表現，ch11 更指出所有病例口腔黏膜都受侵犯。Fitzpatrick 9e ch.53 p.935-936；McKee 5e p.184；McKee 5e p.440
  • B正確PNP 皮膚表現多形性，可為水疱、lichenoid 或類 erythema multiforme 病灶。McKee 描述皮疹多形性，可模仿 PV、BP、lichen planus、erythema multiforme 與 TEN，組織學則混合 acantholysis 與 interface change。Fitzpatrick 9e ch.53 p.934；Fitzpatrick 9e ch.53 p.936-937；McKee 5e p.185
  • C正確兒童 PNP 的潛在腫瘤幾乎都是 Castleman disease。Fitzpatrick 9e ch.53 p.934
  • D錯誤（本題答案）腫瘤負荷與自體免疫活性沒有明確相關，治療原發惡性腫瘤並不影響自體免疫疾病的活性；合併 NHL 或 CLL 者幾乎都在診斷後 1 個月至 2 年內死亡。只有良性或包被性腫瘤（Castleman、thymoma）完整切除後才可能緩解。Fitzpatrick 9e ch.53 p.941-942
101 年第 41 題Ch.53Ch.137Ch.133Ch.124

病理下出現水疱時，往往須考慮病人的其他內科疾病。然而下列何者較少列入考慮？

選項

官方答案：B

Gigantism 與水疱病變較無關，答案 B。

  • A需考慮Castleman disease 約占 PNP 相關腫瘤的 16%，在兒童 PNP 幾乎都是 Castleman disease；病理出現棘鬆解或水疱時必須考慮。McKee 也將 Castleman disease 列為 PNP 的相關腫瘤之一。Fitzpatrick 9e ch.53 p.934；McKee 5e p.184
  • B本題答案Gigantism／acromegaly 是生長激素過多，皮膚表現為手腳肥大、cutis verticis gyrata、acanthosis nigricans、hyperhidrosis、皮膚增厚等，不會產生水疱。Fitzpatrick 9e ch.137 p.2518-2519
  • C需考慮末期腎病（含血液透析）病人可出現 pseudoporphyria，也可合併 PCT（ESRD 相關 PCT 不易治療），兩者皆以曝光處水疱為表現。McKee 指出 pseudoporphyria（又稱 bullous dermatosis of hemodialysis）見於最多 6% 的血液透析病人，組織學與 PCT 相同。Fitzpatrick 9e ch.133 p.2436；Fitzpatrick 9e ch.124 p.2241-2242；McKee 5e p.599；McKee 5e p.653
  • D需考慮Bullosis diabeticorum 是糖尿病罕見但特徵性的皮膚表現，在下肢正常皮膚上突然出現水疱，分離層次可為表皮內或表皮下。McKee 描述其分離層次可為 subcorneal、suprabasal 或 subepidermal，免疫螢光幾乎都陰性。Fitzpatrick 9e ch.137 p.2502；McKee 5e p.632