Ch.56 Epidermolysis Bullosa Acquisita 後天性表皮分解性水疱症

1. Definition & Classification（定義與分類）

EBA 是罕見的 autoimmune subepidermal bullous disease，由針對 Type VII collagen（anchoring fibril 內的 collagen）的 IgG autoantibodies104-26 105-49 113-38 引起；病因不明，但多數證據提示（suggests）autoimmune etiology。p.971

• Anchoring fibrils 位於 dermal–epidermal junction（DEJ），把 epidermis 及其下的 basement membrane zone（BMZ）固定到 papillary dermis。p.971
• EBA 是後天疾病、通常在成年發病；因為臨床病灶與兒童遺傳性 dystrophic EB 極為相似，一百多年前就被歸入 epidermolysis bullosa 這個類別。p.971
• At-a-glance：skin fragility、subepidermal blisters、residual scarring、milia；常見部位是易受外傷處，包括手、腳、肘、膝、sacrum、指甲與口腔。可能合併 inflammatory bowel disease 等系統性疾病，也可能有黏膜糜爛與 esophageal stenosis；治療選擇有限且常很困難。p.971

EBA 與遺傳性 dystrophic EB 的關係

p.971。原文：兩者就 underlying pathogenesis 而言 etiologically unrelated，但共同點是 decreased anchoring fibrils。COL7A1 位於 chromosome 3 的 short arm。

2. Epidemiology（流行病學）

• EBA 是 sporadic autoimmune bullous disease；沒有 gender、racial、ethnic 或 geographical predisposition。p.971
• 美國東南部的 African American 族群可能有某種 genetic predisposition；該地區罹患 EBA 或 bullous SLE 的 African American 病人 HLA-DR2 phenotype 的比例高，HLA-DR2+ 者罹患 EBA 的 calculated relative risk 為 13.1。作者認為這提示 EBA 與 bullous SLE 在 immunogenetics 上相關。p.971
• 另一項 HLA genotype 研究發現 HLA-DRB1*15:03 過度表現（overrepresented）。p.971
• EBA 極為罕見，比其他自體免疫水疱病（bullous pemphigoid、pemphigus vulgaris、dermatitis herpetiformis 等）更少見。在血中有 anti-BMZ autoantibody 的 unselected bullous disease 病人中，約 5% 為 EBA 或 bullous SLE。p.971
• 法國前瞻性研究（以 electron 與 immune-electron microscopy 確診）：incidence 為 0.17 至 0.26 per million people，只佔所有 subepidermal autoimmune bullous disease 病人的 2% 至 3%；德國某地區 incidence 為 0.17。p.971
• 主動誘發的小鼠 EBA 模型（以 murine Type VII collagen 免疫）是否發病取決於小鼠品系。p.971

McKee 補充：EBA 通常在成年發病，但有兒童病例；法國與德國中部的年發生率同為 0.17–0.26 per million；EBA 病人 MHC class II haplotype HLA-DR2 頻率增加。McKee p.156

3. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

抗原：Type VII collagen

• IgG autoantibodies 針對 anchoring fibrils 內的 Type VII collagen，與 BMZ 上正常 anchoring fibrils 缺乏（paucity）以及 epidermal–dermal adherence 不良有關。p.971
• Type VII collagen α chain 分子量 290 kDa；collagen 為 3 條相同 α chain 組成的 homotrimer。每條 α chain：胺基端有大型球狀 NC-1 domain（約佔 α chain 整體質量的一半）→ 中段 helical domain（glycine-X-Y repeats）→ 羧基端較小的球狀 NC-2 domain。p.972
• 多數 EBA autoantibodies 辨認 NC-1 domain 內的 4 個主要 antigenic epitopes，不辨認 helical 或 NC-2 domain；現有針對 Type VII collagen 的 monoclonal antibodies 也只辨認 NC-1 subdomains。p.972
• EBA 病人 lesional 與 perilesional skin 的 anchoring fibrils 數量減少，但造成減少的途徑不明；可能是新合成、被 EBA autoantibodies 結合的 α chains 無法形成 triple-helical structures 與穩定的 anchoring fibrils。p.972
• 間接證據：以 cultured keratinocyte sheets 覆蓋的 healed burn wounds，在移植後第一年內 anchoring fibrils 數量減少，並伴隨自發性水疱、suction blistering time 縮短與 skin fragility，顯示 anchoring fibrils 與維持 epidermis–dermis 黏附有關。p.972

Autoantibodies 具致病性的證據

1. Bullous SLE 這個「experiment of nature」：SLE 病人產生 Type VII collagen autoantibodies 時會出現廣泛皮膚水疱，屬於罕見的 SLE 亞型，即 bullous SLE105-49 107-47。p.972
2. Passive transfer：把兔子產生的 human Type VII collagen NC-1 domain 高力價抗血清注入 hairless immune-competent 小鼠，小鼠出現 subepidermal blisters、足部指甲脫落，血中有 NC-1 抗體，DEJ 有 anti–NC-1 IgG 與 murine complement 沉積；Sitaru 等以兔抗 mouse Type VII collagen NC-1 的 polyclonal antibodies 也誘發 subepidermal blisters。p.972
3. 以 NC-1 column affinity-purify 的 human EBA autoantibodies 注入小鼠，小鼠出現類似人類 EBA 的臨床、組織、免疫與超微結構特徵。p.972

免疫反應

• 病人血中與 DEJ 組織上的 EBA IgG 涵蓋 IgG 的 4 個 subclasses，尤其是 IgG1 與 IgG4。p.972
• 循環中的 EBA autoantibodies 同時有 complement-binding 與 non–complement-binding 兩種族群；與 BP 比較，EBA 病人的 C3b（90% vs 33%）與 C5（90% vs 58%）出現率較高；這些研究提供證據，顯示多數（majority）EBA 病人在 DEJ 有 complement activation，且 EBA antibodies 是比 BP antibodies 更強的 C5 activators。p.972
• Gammon 等的 in vitro 切片試驗（以 leukocytes 向 DEJ 的移動與聚集為 readout）也顯示：EBA immune complexes 產生的 complement activation 比 bullous pemphigoid immune complexes 更多。p.972
• 主動誘發的小鼠 EBA 模型涉及 complement-fixing anti–Type VII collagen antibodies，且需要 T cells 才能誘發疾病。p.972

McKee 補充：

• N 端 145-kDa NC1 domain 含 cartilage matrix protein subdomain、9 個 fibronectin III-like subdomains、collagen-binding von Willebrand factor A-like subdomain 與 cysteine/proline-rich subdomain，是大多數 EBA 病人 autoantibodies 辨認的 immunodominant region；NC2（34 kDa）與中央 collagenous domain 較少成為標的。對不同 epitopes 的免疫反應被認為可能與臨床表現的多樣性有關。McKee p.156
• 致病性抗體常針對 NC1 的 cartilage matrix protein subdomain；部分 inflammatory EBA 的抗體則辨認 triple-helical collagenous domain。Type VII collagen 與 fibronectin 親和力高。McKee p.160
• 部分研究顯示致病機轉至少部分（at least in part）與 complement activation（C5a）造成的 neutrophil 招募有關；「cell-free」mechanobullous 型的機轉了解很少，幾乎沒有 neutrophil chemotactic activity 的證據，推測可能是 autoantibody 破壞 type VII collagen 與 laminin-332 及 fibronectin 等 matrix proteins 的親和力，或影響 type VII collagen antiparallel dimer assembly 而使 anchoring fibril 形成減少。McKee p.160

4. Clinical Findings（臨床表現）

若病人有無法解釋的皮膚水疱，應做 3 項檢查：一處皮膚切片做 H&E histology；緊鄰病灶但外觀正常的皮膚再取一處切片做 DIF；抽血以 IIF 或 ELISA 檢測抗 BMZ 及（或）Type VII collagen 抗體。p.972

EBA 的共同點是對 Type VII（anchoring fibril）collagen 的 autoimmunity105-49，臨床至少有 5 種表現型；其中 classic 與 BP-like 是最常被報告的。p.973

Fig. 56-3 為各型臨床照片，p.974。

各表現型的比例

• 依作者經驗，約 25% 的 EBA 病人可能呈現 BP-like 臨床表現112-46；其中部分病人最終會漸漸變成 non-inflammatory 的 mechanobullous 型；classic 與 BP-like 也可能同時存在於同一位病人（Fig. 56-5）。p.975
• 像 pure cicatricial pemphigoid（CP）的表型佔所有 EBA 病例 <10%。p.975
• Childhood EBA 罕見，表現多樣（LABD-like、BP-like 或 classic mechanobullous）；黏膜侵犯常見且嚴重，但整體 prognosis 比成人 EBA 好。p.975

Classic 型的其他表現

• 部分水疱可能是 hemorrhagic，或出現 scales、crusts、erosions；癒合時留下 scarring，並常在疤痕內形成珍珠狀 milia cysts。p.974
• 雖然可能像 PCT，但沒有 PCT 的其他 hallmarks：沒有 hirsutism、photodistribution 或 scleroderma-like changes，urinary porphyrins 在正常範圍內。p.974
• 可能（may）可見 scarring alopecia 與某種程度的 nail dystrophy。p.974
• 通常不像遺傳性 recessive dystrophic EB 那麼嚴重，但 classic 型 EBA 可能出現許多相同後遺症：scarring、掉髮、掉指甲、hands and fingers 的 fibrosis、esophageal stenosis。p.974

Related physical findings（相關理學表現）

• EBA 病人可能（may）有許多與 Type VII collagen gene 缺陷造成的遺傳性 dystrophic EB 相似的理學表現：oral erosions、esophageal strictures、hypo- 與 hyperpigmentation 造成的皮膚斑駁、nail loss、milia formation、scarring，以及手部某種程度的 fibrosis。p.975–976

相關系統性疾病

• 已有報告顯示 EBA 可能與多種系統性疾病相關：inflammatory bowel disease、SLE、amyloidosis、thyroiditis、multiple endocrinopathy syndrome、rheumatoid arthritis、pulmonary fibrosis、chronic lymphocytic leukemia、thymoma、diabetes、multiple myeloma，以及其他可能有 autoimmune pathogenesis 的疾病。p.976
• University of North Carolina、Stanford、Northwestern 與 University of Southern California 合計追蹤超過 62 位 EBA 病人，經驗顯示 inflammatory bowel disease 似乎是與 EBA 最常相關的系統性疾病108-28 115-16。p.976

McKee 補充：

• EBA 最初被描述為像 porphyria cutanea tarda 的 mechanobullous dermatosis，後來也有廣泛 inflammatory bullous dermatosis 的病例。McKee p.156
• Roenigk 於 1971 年的定義：類似 dystrophic EB 的病灶（手、腳、肘、膝輕微外傷後起水疱，並有 atrophic scarring、milia、nail dystrophy）、成年發病、EB 家族史陰性、排除其他 bullous dermatoses（包括 PCT、BP、DH、pemphigus、erythema multiforme、bullous drug reactions）。McKee p.156
• 最重要的相關系統性疾病是 inflammatory bowel disease 與 diabetes mellitus；約 30% 的 EBA 病人有 IBD（以 Crohn disease 為主），控制 IBD 在部分病人可改善皮膚病灶；IBD 通常早於 EBA 出現。多達 68% 的 IBD 病人有抗 collagen type VII 抗體，但只有極少數發展成 EBA。另有 celiac disease 的相關報告，也偶見以 paraneoplastic phenomenon 表現。McKee p.157
• MMP-like 型常侵犯口腔（舌、牙齦、上顎、頰黏膜），少見喉與食道 stricture；conjunctival lesions 是重要但不常見（infrequent）的 morbidity 原因，可能出現 symblepharon、epiphora 甚至失明。Brunsting-Perry 型中有些病人有 type VII collagen 抗體，可能更適合歸入 EBA spectrum。McKee p.157
• IgA-EBA（linear IgA disease-like）：成人與兒童病人都有針對 type VII collagen 的 IgA autoantibodies；成人眼部侵犯常嚴重，失明並不罕見。McKee p.157

5. Bullous SLE（水疱型紅斑性狼瘡）

Fitzpatrick 在 EBA 章把 bullous SLE 視為 SLE 病人產生 Type VII collagen autoantibodies 而出現廣泛皮膚水疱的罕見亞型105-49 107-47；Fitzpatrick ch61 把 bullous SLE 列為 LE-nonspecific skin lesion107-47。p.972p.1037（ch61）

• Bullous SLE 的 autoantibodies 與 EBA 相同，辨認 Type VII collagen 的 NC-1 domain105-49 107-47（Western blot 的 145-kDa band，含 EBA autoantibodies、bullous SLE autoantibodies 與 monoclonal antibodies 的 antigenic epitopes）。p.977
• Chen 等開發的 recombinant NC-1 ELISA 可用於偵測 EBA 與 bullous SLE 病人的 autoantibodies。p.977
• Salt-split skin IIF 若抗體標到 dermal side，病人通常是 EBA 或 bullous SLE；後者可用其他血清學檢查與臨床標準排除。p.977
• Table 56-1 把 bullous SLE 列在 EBA 鑑別診斷的 “Consider”。p.978
• HLA-DR2 phenotype 在美國東南部罹患 EBA 或 bullous SLE 的 African American 病人中比例高。p.971

McKee 補充：Bullous SLE 的臨床與病理

6. Laboratory Tests（實驗室檢查）

Histopathology（組織病理）

• Lesional skin 的 H&E：subepidermal blister，epidermis 與 dermis 之間 clean separation。真皮發炎細胞浸潤的程度通常反映臨床發炎程度。p.976
• 像 recessive dystrophic EB 或 PCT 的病灶，真皮內發炎細胞通常（usually）明顯稀少；像 BP 的病灶通常有明顯較多發炎細胞，可混合 lymphocytes、monocytes、neutrophils 與 eosinophils；BP-like 病灶的組織學可能很難與 BP 本身區分。p.976

McKee 補充：

• Mechanobullous 型：bland、“cell-free” subepidermal vesicle，只含少量紅血球與一點 fibrin；水疱腔內與鄰近或下方真皮通常沒有明顯發炎細胞浸潤（但有時可有少量 neutrophils、histiocytes、eosinophils）；basement membrane 位於水疱 roof；鄰近真皮常見明顯 scarring，也常見 milia。McKee p.157
• Inflammatory 型：subepidermal vesicle 加上 lymphocytes、histiocytes、突出的 neutrophils 與 eosinophils 的混合浸潤；通常以 neutrophils 為主，初期病灶可見 neutrophils 沿 DEJ 呈線狀排列，偶以 eosinophils 為主；可像 BP 或 DH。McKee p.157
• Paraffin 切片的 direct immunoperoxidase：type IV collagen 位於水疱 roof。EM：分離位置在淺層真皮、緊鄰 lamina densa 之下；basal keratinocytes 正常；anchoring fibrils 被報告為減少或消失。偶見電子緻密的無定形顆粒物質（位於 roof 內）。McKee p.158
• 自溶（autolysis）造成的 dermal–epidermal 分離不要和 in vivo 水疱混淆：autolysis 的上皮典型（typically）呈明顯嗜酸性，細胞核常消失。McKee p.160

Direct immunofluorescence（DIF）

• EBA 病人皮膚的 DEJ 有 IgG deposits，最適合取 perilesional 切片檢測；IgG 是主要的 immunoglobulin class，也可能偵測到 complement、IgA、IgM、factor B 與 properdin；DIF 呈 DEJ 上強烈的 linear fluorescent band。p.976
• Yaoita 等認為 DIF 陽性且 IgG deposits 位於 sublamina densa zone 是診斷 EBA 的必要條件。p.976
• PCT 的 DEJ 常也有 IgG 與 complement deposits，與 EBA 相似；能區分 PCT 與 EBA 的 DIF 特徵是 PCT 皮膚的 真皮血管周圍 也有免疫沉積。p.976

McKee 補充：絕大多數 EBA 在基底膜區有線狀 IgG 與 C3（與 BP 相同）；IgG 而無 C3 的沉積在 EBA 比 BP 常見；IgM、IgA、properdin、factor B 較少見；linear IgA disease-like 病人可只有 IgA 而無 IgG。另有 serrated pattern：‘u-serrated’ 為 EBA 與 SLE 的典型，‘n-serrated’ 一般（generally）見於 BP、MMP、linear IgA disease 等其他 subepithelial autoimmune blistering diseases。McKee p.158

Indirect immunofluorescence（IIF）

• EBA 病人血中可能（may）有針對 DEJ 的 autoantibodies；以病人血清在 monkey 或 rabbit esophagus 或 human skin 上檢測，DEJ 呈 linear 染色，可能與 BP 血清無法區分。p.976

McKee 補充：IgG 抗基底膜抗體（antibasement membrane antibodies）可在 25–50% 的病人檢出，使其更類似 BP；EBA 的 IgG 多為 IgG1 與 IgG4 subclass；許多病人的抗體具 complement-fixing 性質。McKee p.158

Immunoelectron microscopy（IEM）

• EBA 病人 DEJ 免疫沉積在 IEM 上的位置是診斷的 gold standard：免疫沉積位於皮膚 BMZ 的 sublamina densa zone。p.976
• 此位置明顯不同於 BP（在較上方的 hemidesmosome 或 lamina lucida 區），也不同於 CP（抗原標的局限在 lamina lucida）。p.976–977
• McKee：免疫反應物位於 lamina densa 上或其下；immunogold 顯示免疫球蛋白與 anchoring fibrils 有關。McKee p.159

Salt-split skin immunofluorescence

• 人類皮膚在 1 molar NaCl 中孵育後，DEJ 會乾淨地斷在 lamina lucida：BP antigen 在 epidermal side（roof），其他所有 basement membrane 結構在 dermal side（floor）。p.977
• Indirect salt-split IIF：血清 IgG 標到 epidermal roof，則病人不是 EBA，應考慮 BP；若標到 dermal side，病人通常是 EBA 或 bullous SLE。p.977
• Direct salt-split IF：perilesional skin 在冷的 1 M NaCl 中孵育後從 DEJ 斷開，EBA 的 IgG 沉積留在 dermal floor，以一般 DIF 方法（FITC 標記 anti-human IgG）即可偵測；BP 的沉積則留在 epidermal roof112-46。Fig. 56-7 的標本在 1 molar 冷 saline 中孵育 72 小時。p.977

Western immunoblotting 與 ELISA

• EBA 血清與人類皮膚 BMZ 蛋白的 Western blot 會結合 290-kDa band（Type VII collagen 的 α chain），其他所有 primary blistering diseases 的血清都不會；常有第二條 145-kDa band，為胺基端球狀 NC-1 domain（含豐富 carbohydrate，含 EBA autoantibodies、bullous SLE autoantibodies 與 monoclonal antibodies 的抗原 epitopes）。p.977
• ELISA：Chen 等以穩定轉染人類細胞製得 recombinant、純化、經 posttranslational modification 的 NC-1，建立 ELISA；比 immunofluorescence 與 Western blotting 更靈敏，且對 Type VII collagen 抗體非常特異；已有商品化 ELISA。p.977
• McKee：ELISA 可作為額外診斷檢查，並可用來監測疾病活動度。McKee p.159

7. Diagnosis（診斷）

Yaoita 等發展的診斷標準仍然適用，經些微修改後列於 Table 56-2；最後一項的替代方法為 indirect 或 direct salt-split skin immunofluorescence、Western blotting 與 ELISA。p.978

Table 56-2，p.978。

BP-like EBA 可用多種方法排除，但 first-line test 是 indirect 與 direct salt-split immunofluorescence。p.978

McKee 補充（modified criteria）：創傷誘發的水疱（位於手、腳、肘、膝關節處）、atrophic scars、milia 與 nail dystrophy，或呈 clinically inflammatory bullous／MMP-like 表現；嬰兒期之後發病；無 EBA 家族史；排除其他水疱病；DIF 在 BMZ 有 IgG；證實水疱形成於 lamina densa 之下；IEM 證實 IgG 與 basal lamina 之下的 anchoring fibrils 有關；DIF 及（或）IIF 顯示 immunoreactants 位於 1 M NaCl-split skin 的 floor。McKee p.159–160

8. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 56-1，p.978。

• EBA 也見於嬰兒與兒童，所以被認為是 genetic dystrophic EB 的病人也可能是罕見的兒童 EBA，可用前述抗體檢查排除。p.977
• PCT 臨床上可以（can）很像 classic EBA，可用尿液或血漿 uroporphyrins 檢查排除。p.977
• Pseudo-PCT 通常由 NSAIDs 等藥物造成，可像 EBA 一樣有 skin fragility、erosions、trauma-prone 部位水疱、scarring 與 milia；但 DIF 不同：pseudo-PCT 和 PCT 一樣，IgG deposits 位於 DEJ 的 BMZ 以及真皮血管周圍（EBA 的血管不被染色）。p.977
• BP-like EBA 可用多種方法排除，first-line 是 indirect 與 direct salt-split immunofluorescence。p.978

McKee 補充：“Cell-free” EBA 要與 congenital EB、PCT、pseudoporphyria 與 cutaneous bullous amyloidosis 區分；inflammatory EBA 則要與 BP、mucous membrane pemphigoid 與 linear IgA disease 區分，可用 split skin IIMF，必要時用 Western blot。McKee p.160

9. Complications（併發症）

• Secondary skin infections（通常由 Staphylococcus 或 Streptococcus 引起），因為水疱與糜爛破壞皮膚屏障。p.978
• Scarring 與 milia formation 是深層水疱過程自然產生的併發症或後遺症。p.978
• 重症病人手部可能有明顯 fibrosis，使手掌與手指 range of motion 減少；足底與趾的傷口與 fibrosis 使部分病人行走困難；許多病人會掉指甲。p.978
• 有明顯黏膜侵犯的病人可能出現 esophageal strictures，甚至 laryngeal scarring。p.978

10. Treatment（治療）

EBA 通常對治療反應不佳。所有病人都需要 supportive therapy。p.978

Supportive care（支持性治療）

• 教導 open wound care 與避免外傷；不要過度清洗、不要使用熱水或刺激性肥皂，避免用毛巾長時間或用力摩擦皮膚。p.978
• 部分病人長時間日曬似乎會加重或誘發手背與 knuckles 的新病灶，因此避免長時間日曬與使用防曬有幫助（helpful）。p.978
• 教育病人辨識局部皮膚感染，並盡快就醫、接受抗生素治療。p.978

Systemic therapy（系統性治療）

• EBA 病人常對高劑量 systemic glucocorticoids、azathioprine、methotrexate 與 cyclophosphamide 有 refractory 的反應，尤其是 classic mechanobullous 型108-28；這些藥物在 inflammatory BP-like 型可能有些幫助。p.978
• 部分 EBA 病人對 dapsone 有改善，尤其是真皮浸潤中有 neutrophils 時。p.978
• Cyclosporine 已被證實有效，但長期毒性限制使用。p.978
• Colchicine：有獨立報告顯示高劑量有效；因副作用相對溫和，常被作為 first-line drug。但 diarrhea 是常見副作用，使許多病人難以達到足夠劑量；有 inflammatory bowel disease 的 EBA 病人作者對使用 colchicine 較猶豫；也有病人對 colchicine 無反應。Colchicine 是 microtubule inhibitor，但也似乎有可能抑制對 T cells 的 antigen presentation 的特性。p.978
• Photopheresis 可改善臨床表現並明顯延長 suction blistering time，提示 dermal–epidermal adherence 改善。p.978
• Plasmapheresis（移除血漿中的 anti–Type VII collagen 抗體）對控制 EBA 有用，如同 pemphigus 病人；進行時必須同時合併 chemotherapy agent（如 azathioprine、cyclophosphamide、mycophenolate mofetil、methotrexate；原文拼寫為 mycotile mofelate）。p.978
• IVIG 曾有報告有效，作用機轉不明。p.978
• Anti–TNF-α biologics（如 infliximab）在 uncontrolled open trials 中有些成功；Rituximab（anti-CD20）使病人 B 細胞明顯減少，對 recalcitrant EBA 有療效。p.978–979

Table 56-3，p.979（腳註說明依原表）。

兩本書的差異：McKee 在鑑別 bullous SLE 時寫「bullous SLE 對 dapsone 反應顯著，EBA 則不然」McKee p.163；Fitzpatrick 則寫部分 EBA 病人對 dapsone 有改善，尤其真皮浸潤有 neutrophils 時p.978。