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ChenDermatologist
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陳翊嘉醫師 · 皮膚科衛教筆記
本章目錄

Fitzpatrick 9e · Part 9 Vesiculobullous Disorders

Ch.60 Inherited Epidermolysis Bullosa 遺傳性表皮分解性水疱症

原書 p.1011–1036 · 考題共 7 題（已有詳解 7 題） · 最後更新：

102 年 1 題、104 年 1 題、105 年 1 題、108 年 1 題、110 年 1 題、113 年 1 題、114 年 1 題

題目取自臺灣皮膚科醫學會專科醫師甄審筆試試題，答案為學會公告的標準答案；重點與詳解依據 Fitzpatrick's Dermatology, 9th Edition 與 McKee's Pathology of the Skin, 5th Edition 整理

課本圖片有版權，請到以下網站看臨床與病理照片（外部網站，另開新分頁）。

DermNet（臨床照片與疾病介紹）

PathologyOutlines（病理圖片）

本章目錄

重點整理

螢光＝考過（後附題號）紅框＝易錯陷阱粗體數字＝門檻值

1. Definition & Classification（定義與分類）

  • Inherited epidermolysis bullosa（EB）是一群共同特徵為輕微外傷即起水疱的疾病；水疱可為小 vesicles 或較大 bullae，嚴重型也會出現在黏膜。p.1011
  • 水疱的分布、深度、是否有皮膚外侵犯與嚴重度，隨 EB subtype 與其遺傳分子缺陷而異；較輕型壽命正常、很少或沒有內臟侵犯（little or no internal involvement），最嚴重的隱性型則是 mutilating、multiorgan 疾病，影響生活品質與壽命。p.1011
  • 傷口修復常異常：可演變成 chronic erosions、hypertrophic granulation tissue、scarring，甚至 invasive carcinoma。p.1011
  • 致病本質：EB 源自 basal keratinocytes 與下方真皮之間的附著缺陷，缺陷可在 keratinocyte 細胞內，也可在細胞外的 dermal-epidermal basement membrane zone（BMZ）。p.1011
  • 歷史：Hallopeau 首先區分 simplex（nonscarring）與 dystrophic（scarring）；Weber、Cockayne、Dowling 與 Meara、Koebner 各自描述了不同的 EB simplex 型；Herlitz 描述的 epidermolysis bullosa letalis 後來被歸入第三大類 junctional。p.1011

Classification by level of cleavage（依分離層次分類）

傳統上依 transmission electron microscopy（TEM）下 BMZ 的分離層次分為 simplex、junctional、dystrophic 三型。p.1013 「At-a-glance」列出的 blistering level 類別是 simplex、hemidesmosomal、junctional、dystrophic。p.1011

EB typeLevel of separation（分離層次）Page
EB simplex（EBS）Intraepidermal blistering（表皮內水疱）108-08 110-46；KRT5/KRT14 病人的分離位於 midbasal cell 層次，hemidesmosomes 與其他 BMZ 構造在電顯下正常p.1015 p.1017
Junctional EB（JEB）Blister formation within the lamina lucida（lamina lucida 內）108-08，由 lamina lucida 與 lamina densa 上部的 anchoring filaments 缺陷造成；遺傳方式為 autosomal recessivep.1018
Dystrophic EB（DEB）Sublamina densa separation（lamina densa 之下）108-08，不論遺傳方式，皆源自 anchoring fibril 缺陷p.1021
Kindler syndrome常有 sublamina densa split 並伴 anchoring fibril 異常，有時可見 lamina lucida 或 intraepidermal separation；最一致的超微構造特徵是 basement membrane reduplicationp.1024

Fig. 60-2（p.1014）以電顯圖示 EBS 為 intraepidermal separation、JEB 為 intralamina lucida separation、DEB 為 sublamina densa separation。EBS with muscular dystrophy 與 JEB with pyloric atresia 的分離層次相同，皆在 hemidesmosome 上方、BMZ 的細胞內部分，卻分屬兩類，書中指出這顯示現行分類的限制（p.1017–1018）。

  • 傳統的診斷「gold standard」是 electron microscopy；基底膜抗原的 indirect immunofluorescence immunomapping 在區分 EB subtypes 上也可相當有用（can also be quite useful）。p.1013
  • 可能時，應在臨床 subtype 之後加上蛋白或 DNA 層次的分子特徵，稱為 onion skin approach，以利診斷與日後分子治療。p.1013

McKee 補充（分類）

  • Pearson（1960 年代）以 TEM 證明三大類的 cleavage 層次：EB simplex 為 intraepidermal、junctional EB 為通過 lamina lucida、dystrophic EB 為 lamina densa 之下；後來加入第四類 Kindler syndrome，其 blistering 層次為 variable mixed level。McKee p.119
  • 超微構造異常：EB simplex 為 keratin filament disruption、junctional EB 為 poorly formed hemidesmosomes、dystrophic EB 為 rudimentary anchoring fibrils。McKee p.121
  • 2014 年國際共識建議放棄多數歷史 eponyms，採用 onion skin approach；已在 18 個基因找到 EB 的致病突變（McKee Table 4.5）。McKee p.121
  • McKee 指出 Herlitz、non-Herlitz、generalized atrophic benign 等名稱在更新分類中已不再使用，也不宜再用 “lethal” 當診斷標籤；Fitzpatrick 本章仍使用這些名稱。McKee p.125
  • 估計（it is estimated）全球約 500 000 人有 EB（所有 EB 都罕見）。McKee p.119

2. Classification by Gene & Protein（基因與蛋白分類表）

TypeSubtypeAffected geneAffected protein
SimplexGeneralized severeKRT5 / KRT14Keratin 5 / keratin 14113-38
SimplexGeneralized intermediateKRT5 / KRT14Keratin 5 / keratin 14113-38
SimplexLocalizedKRT5 / KRT14Keratin 5 / keratin 14113-38
SimplexMottled pigmentationKRT5Keratin 5
SimplexEB with muscular dystrophy110-46PLEC1110-46Plectin110-46
SimplexSuperficialisUnknownUnknown
SimplexAcantholyticDSP, JUP113-38 114-22Desmoplakin, plakoglobin113-38 114-22
SimplexPlakophilin deficiencyPKP1114-22Plakophilin 1114-22
SimplexPlakoglobin deficiencyJUPPlakoglobin
SimplexOgnaPLEC1Plectin
SimplexBP230 deficiencyDST-eBP230 / BPAG1
SimplexExophilin-5 deficiencyEXPH5Exophilin 5
SimplexAcral peeling skin syndromeTGM5Transglutaminase 5
JunctionalEB with pyloric atresia（alternatively classified as simplex）ITGB4 / ITGA6 / PLEC1Integrin α6, integrin β4, plectin
JunctionalGeneralized severeLAMB3 / LAMA3 / LAMC2105-49Laminin-332105-49 114-22
JunctionalGeneralized intermediateLAMB3 / LAMA3 / LAMC2 / COL17A1Laminin-332, collagen XVII
JunctionalLocalizedLAMB3 / LAMA3 / LAMC2 / COL17A1102-06Laminin-332, collagen XVII102-06
JunctionalInversaLAMB3 / LAMA3 / LAMC2Laminin-332
JunctionalLaryngo-onycho-cutaneousLAMA3ALaminin α3
JunctionalRespiratory and renalITGA3Integrin α3
DystrophicGeneralized dominant; localized dominantCOL7A1105-49Collagen VII105-49
DystrophicGeneralized severe recessive; generalized intermediate recessive; localized recessive; inversa recessive; bullous dermolysis of the newbornCOL7A1Collagen VII
Kindler syndrome（獨立列出）KIND1Kindlin

Table 60-1，p.1015。原表在 generalized intermediate 與 localized simplex 兩列的基因欄印成「RT5/KRT14」，此處依同表其他列寫為 KRT5 / KRT14。

McKee 補充（基因表）

  • McKee Table 4.1 將缺陷蛋白依層次列出：suprabasal EB simplex 為 transglutaminase-5、plakophilin-1、desmoplakin、plakoglobin；basal EB simplex 為 keratins 5 與 14、plectin、exophilin-5、BP230/dystonin；junctional EB 為 laminin-332、type XVII collagen、α6／β4／α3 integrin；dystrophic EB 為 type VII collagen；Kindler syndrome 為 kindlin-1。McKee p.121

3. Etiology & Pathogenesis（基底膜構造與致病機轉）

皮膚與角膜等承受外力的組織有複雜的 BMZ；皮膚 BMZ 把基底細胞的 cytoskeletal network 與真皮的 interstitial collagen fibrils 連接起來。p.1011

Component（構造）Proteins and key facts（蛋白與重點）Page
Keratin intermediate filaments（基底細胞）Keratins 為 obligate heteropolymers（酸性與鹼性單體成對）；keratin 5 與 14 組成基底細胞 cytoskeleton 的 intermediate filament 網絡113-38；filaments 插入 hemidesmosomesp.1011–1012
Hemidesmosome（細胞內）Plectin（500-kD，intermediate filament binding protein）與 BP230（BPAG1，230-kD，與 desmoplakin 及 plectin 有同源性，位於 inner plate）；BP230 陰性的 transgenic 小鼠缺 hemidesmosomal inner plate，在 hemidesmosomes 上方形成機械脆弱區p.1012
Hemidesmosome（跨膜）Collagen XVII（BPAG2、BP180）與 α6β4 integrin；細胞外部分組成 anchoring filament 的一部分；α6β4 integrin 是 laminin-332 的特異受體，在 hemidesmosome 組裝中扮演核心角色p.1012
Anchoring filaments（跨 lamina lucida）含 collagen XVII 與 α6β4 integrin 的細胞外部分，以及 laminin-332（α3、β3、γ2 chains）與 laminin-311（α3、β1、γ1 chains）104-26；laminin-332 因短臂截短而不能自我聚合、不能結合 nidogen，改以 disulfide bond 連接 laminin-311p.1012–1013
Anchoring fibrils（自 lamina densa 伸入 papillary dermis）Collagen VII 是 anchoring fibrils 的主要成分104-26 105-49；anchoring fibrils 與 lamina densa、anchoring plaques 結合並包住 interstitial collagen fibrilsp.1011 p.1013

Collagen XVII 與 laminin-332

  • Collagen XVII 為 type II transmembrane 方向的 collagenous protein，組成 triple-helical homotrimer（細胞內 amino-terminal globular head、central rod、細胞外 flexible tail）；與 laminin-332、α6β4 integrin 形成 stable anchoring contacts，被認為是 prehemidesmosomes。p.1013
  • Linear IgA bullous dermatosis 的 autoantigen LAD-1 是 120-kD 蛋白，為 collagen XVII 被切下的 exodomain。p.1013
  • Laminin-332 的 γ2 與 α3 chains 會被處理；γ2 chain 的處理由 C-proteinases 完成，皮膚中可能執行者是 mammalian tolloid（BMP-1 的 splice variant），它也處理 laminin α3 chain。p.1013

Collagen VII（anchoring fibril）

  • Collagen VII 有長的 central collagenous region（重複的 Gly-X-Y）與多個非膠原中斷，中心有 39–amino acid 的 noncollagenous segment 對應「hinge region」；這些中斷讓分子有彈性，能繞圈並困住真皮基質分子，穩定 BMZ 與 papillary dermis。p.1013
  • 145-kD N-terminal 端含最大的 noncollagenous domain（NC1），插入 lamina densa 與 anchoring plaques；collagen IV 結合 NC1；laminin-332 與 collagen VII NC1 有直接交互作用，collagen VII 結合 laminin-332 的 β3 chain，這似乎（appears to be）是維持 dermal-epidermal cohesion 的關鍵因素。p.1013
  • 只鑑定出 α1 一種 chain，一個基因編碼整個分子，所以 collagen VII 是 homotrimer；triple helices 在處理過的 NC-2 domains 處接成 antiparallel dimers，anchoring fibrils 可能來自這些 dimers 的側向結合；NC-2 的處理與 laminin-332 同屬 C-proteinases（BMP-1 及／或 mammalian tolloid）。p.1013

McKee 補充（機轉）

  • EB 的兩個關鍵 adhesion complexes 是 hemidesmosome 與 desmosome。McKee p.130
  • Keratin 5 與 14 是 basal keratinocytes 的主要 keratins；KRT5 或 KRT14 的 autosomal dominant 突變造成最常見的 EB 類型 localized EB simplex，全球約 400 000 人；blistering 通常出現在 basal keratinocyte layer 內，部分 KRT5 或 KRT14 突變可能（may）造成 keratin filament network 結構改變。McKee p.130
  • Plectin 也存在於 striated muscle 的 z-lines；PLEC 的 autosomal recessive 突變造成 EB simplex with muscular dystrophy，也可造成 skin blistering with pyloric atresia；autosomal dominant 的 plectin 突變可見於其他 localized EB simplex（至多 10% 的病例），包括 Ogna 型。McKee p.132
  • Type XVII collagen（180 kDa bullous pemphigoid antigen）：兩個 allele 都 loss-of-function 造成 generalized intermediate junctional EB；多數致病突變為 autosomal recessive。McKee p.133
  • Laminin-332 的 autosomal recessive 突變造成 generalized severe、generalized intermediate 或較局限的 junctional EB，cleavage 通過 lamina lucida；較輕型多半保有部分殘留功能的 laminin-332。McKee p.133
  • Type VII collagen：COL7A1 突變造成顯性與隱性 dystrophic EB；通常（Typically）兩個 allele 都 loss-of-function 者造成 generalized severe recessive DEB，anchoring fibrils 結構缺陷或完全缺如；多數 dominant DEB 為 type VII collagen triple helix 內的 heterozygous missense mutation。McKee p.133

4. Epidermolysis Bullosa Simplex（單純型 EB）

EBS 的特徵是 intraepidermal blistering110-46，最常與 keratin 基因突變有關；嚴重度從輕到重不等。常見 EBS 型為顯性遺傳：generalized severe（Dowling-Meara）、generalized intermediate（Koebner）、localized（Weber-Cockayne）。少見型包括 Ogna、EBS with muscular dystrophy、EBS with mottled pigmentation 與一群 suprabasal EBS。p.1015

SubtypeClinical features（臨床表現）
Generalized severe（Dowling-Meara，herpetiformis）出生即發病、分布廣泛；被視為 EBS 次型中最嚴重（regarded as the most severe of the EBS subtypes）102-06。與 generalized intermediate 的差別是口腔黏膜較常受侵犯，偶有廣泛 erosions。嬰兒期有時可能（may sometimes）出現 milia，但這種傷後現象通常在之後的兒童期消退。常可（can often）伴自發出現的成群 “herpetiform” 水疱（軀幹與近端肢體），癒合不留疤；但全身性水疱的病人常看不到此型態，所以沒有 herpetiform pattern 不能用來排除此型。常有指甲侵犯（指甲可能脫落、可能再長出時 dystrophic）。熱會加重其他 EBS 次型的水疱，但在此型似乎沒有大影響。手掌足底 hyperkeratosis 常（often）自幼兒期開始出現，可進展為 confluent keratoderma，可相當疼痛，偶因影響行走而造成 flexural contractures。偶有食道侵犯（erosions 到 pyloric atresia）的報告（has been reported）；上呼吸道（含喉黏膜）也可受累。p.1015–1016
Generalized intermediate（Koebner）出生或最晚在嬰兒早期開始全身性水疱；手、足與四肢通常最嚴重。常癒合後留下 postinflammatory hyper- 或 hypopigmentation；atrophy 與 milia 偶爾可見，但罕見且遠少於 generalized severe。可有 palmar-plantar hyperkeratosis 與 erosions；足底變厚常見但常到較大的兒童期才出現。口腔黏膜有時有輕微 erosions，通常隨年齡改善。通常沒有嚴重的生長遲滯。p.1016
Localized（Weber-Cockayne）這是 EB 的輕型，也是最常見的 EB 類型（the most common form of EB）102-06；常在嬰兒或兒童期發病，偶在成年早期才出現（例如軍中行軍後出現水疱）。推測（It is speculated）有一些未被診斷的病例，因為可能輕微到未被報告或在門診未被發現。手掌足底 hyperhidrosis 常見；水疱偶爾會被續發感染；有 postinflammatory pigmentary abnormalities，但 milia 與疤痕通常（as a rule）不存在。水疱通常（usually）出現在受創處，以手足最常見、頭皮最少見；輕微口腔 erosions 僅罕見（only rarely）出現，通常隨年齡消退；指甲侵犯罕見。p.1016

Table 60-3，p.1029：generalized severe 為出生發病，後遺症含 milia、contractures、esophageal erosions、pyloric atresia；generalized intermediate 為出生發病，後遺症為 postinflammatory hyper-／hypopigmentation 與 milia；localized 為嬰兒、兒童、偶在成年發病，後遺症為 no milia formation、no scarring sequelae。

Additional variants（其他變異型）

VariantGene / proteinFeatures（特徵）
EBS OgnaPLEC1 / plectin嬰兒期發病常見；夏季（seasonal）肢端水疱，小的 hemorrhagic 與 serous blisters，癒合不留疤；最初見於挪威病人；大腳趾甲有特徵性 onychogryphosis。p.1016
EBS with muscular dystrophyPLEC1 / plectin110-46罕見的 autosomal recessive 疾病；出生或不久後出現全身性水疱，伴 progressive muscular dystrophy；水疱表現類似 generalized intermediate EBS。這些病人帶有 HD1／plectin 基因突變。p.1016–1017
EBS with mottled pigmentationKRT5 / keratin 5軀幹與近端肢體 mottled hyperpigmentation；出生或嬰兒早期起全身性水疱；色素變化與水疱可能隨年齡改善；嬰兒期可能有輕微口腔黏膜侵犯。與三種 EB 都可見的大型 melanocytic nevi 不同。p.1017
EBS superficialisUnknown水疱由 subcorneal separation 產生；通常見到 erosions 與 crusts 而非完整 bullae，癒合後有 postinflammatory pigmentary changes；儘管分離面表淺，仍觀察到指甲侵犯、atrophic scarring 與 milia。p.1017
Acantholytic EBSDSP, JUP / desmoplakin, plakoglobin113-38 114-22罕見、recessively inherited 且 lethal，出生即有全身性 erosions；因分離面非常表淺（形容為 sheetlike），通常看不到水疱；指甲 dystrophic；alopecia、neonatal teeth、口腔 erosions 與呼吸道侵犯可與其他表淺型 EBS 區分。p.1017
Plakophilin deficiency（ectodermal dysplasia skin fragility syndrome）PKP1 / plakophilin 1114-22suprabasilar epidermal separation 的遺傳病；出生即有全身性 erosions，有時有表淺水疱；alopecia 非常常見，palmoplantar keratoderma、painful fissures、nail dystrophy 也常見；有時可能（may sometimes）有 failure to thrive、cheilitis、hypohidrosis、pruritus。p.1017
Plakoglobin deficiencyJUP / plakoglobin本章僅列於 Table 60-1。p.1015
BP230 deficiencyDST-e / BP230（BPAG1）極罕見，曾見於少數科威特與伊朗家族；通常出生發病，局限性（常在足部），沒有明顯黏膜或其他皮膚外侵犯；可有 postinflammatory pigment change 但無疤痕；遺傳似為 autosomal recessive，部分 heterozygous carriers 也曾自述（have also reported）在第一、二個十年有自限的輕微水疱。p.1017
Exophilin-5 deficiencyEXPH5 / exophilin 5極罕見的 autosomal recessive 變異；水疱位置在表皮高處，造成受創後結痂或脆弱的水疱與 vesicles；整體輕微、無皮膚外侵犯，兒童期緩解或改善是其特徵。p.1017
Acral peeling skin syndromeTGM5 / transglutaminase 5表淺、無痛的皮膚剝落，最常見於手足；濕度、熱與接觸水可（can）加重；組織學分離層次在 stratum granulosum 與 stratum corneum 之間。p.1017

Molecular pathology of EBS（分子病理）

  • 多數經基因分析的 EBS 病人是 keratin 5 與 14 基因突變；皮膚分離位於 midbasal cell 層次，伴有程度不一的 intermediate filament clumping；hemidesmosomes 與其他 BMZ 構造在電顯下正常。p.1017
  • 多數 keratin 突變為顯性遺傳（keratin filaments 的多聚體組裝異常）；少部分病人為嚴重度不一的隱性遺傳。p.1017
  • 突變發生在 keratin 5 與 14 最保守的區域（helix boundary domains）者，與最嚴重的 EBS（如 Dowling-Meara，TEM 可見 intermediate filament clumping）相關；較輕型如 Weber-Cockayne 則與較不保守的區域有關。p.1017
  • Keratin 5 amino terminus 特定區域的突變見於 EBS with mottled pigmentation；有人提出 keratin 5 globular head domain 負責 keratin filament 插入 melanosomes。部分 keratin 5 突變產生的蛋白在升高溫度下不穩定，可能解釋某些 EBS 次型在溫暖時惡化。p.1017
  • EBS with muscular dystrophy 的突變產生 premature termination codons、splice-site 或其他突變，使 plectin 不表現或表現缺陷。雖然分類為 simplex，但其皮膚分離層次與 JEB with pyloric atresia 相同，位於 hemidesmosome 上方、BMZ 的細胞內部分。Plectin 缺陷與 α6β4 integrin 缺陷一樣，也可伴 pyloric atresia。p.1017–1018
  • Plectin 正常表現於包括肌肉在內的廣泛組織110-46；plectin 缺乏病人造成肌肉病變的機轉不明，但觀察到沒有 plectin 時 muscle sarcomeres 排列紊亂；plectin 的 spectrin-like domain 可能與肌肉中的 actin filaments 作用，缺少它可能是關鍵。p.1018
  • Ectodermal dysplasia skin fragility syndrome 的分子缺陷是 desmosomal protein plakophilin 1114-22 的 loss of function（PKP1 突變）；plakophilin 主要表現於 suprabasilar keratinocytes 與 outer root sheath cells，顯微鏡下通常（usually）可見 intraepidermal acantholysis。p.1018
  • BP230（DST-e）缺乏：免疫螢光下 BP230 表現下降或缺如，TEM 見 inner hemidesmosomal plate 消失；與 homozygous premature termination codon 突變及 coiled-coil domain 區域的點突變有關。EXPH5 缺乏：皮膚免疫螢光可完全缺乏該蛋白，電顯可能（may）見基底 keratinocyte 核周囊泡異常聚集。TGM5 突變與 acral peeling skin syndrome 有關。p.1018

McKee 補充（EBS 臨床與病理）

  • Localized EBS 是最常見的 EB，autosomal dominant，主要侵犯手掌與足底，通常（typically）在溫暖天氣較嚴重；足部 hyperhidrosis 常見，會增加摩擦而加重水疱；水疱通常癒合不留疤或 milia；calluses 很常見（尤其成人）；口腔水疱見於少於 25% 的病例；毛髮與牙齒正常。McKee p.122
  • Generalized severe EBS（舊稱 Dowling-Meara）為 autosomal dominant；水疱傾向（tend to）成群（舊稱 EB herpetiformis）；特徵是軀幹、四肢與頸部自發的 herpetiform、annular 或 arcuate 水疱；掌蹠常有 irregular hyperkeratosis 或 keratoderma；整體狀況傾向（tends to）隨年齡改善。McKee p.123
  • Generalized intermediate EBS（舊稱 Koebner）多數為 autosomal dominant；水疱一歲內出現，嬰兒期常在枕部、背部與腿，兒童期手足常受累，但不像 localized EBS 那樣偏好掌蹠；與其他 EBS 一樣溫暖天氣惡化。McKee p.123–124
  • Acral peeling skin syndrome 是 autosomal recessive，水疱層次高於 granular layer；因肢端 stratum corneum 較厚，臨床上可能與穿透基底層的水疱幾乎相同，是 localized autosomal dominant EBS 的鑑別診斷。McKee p.123 McKee p.132
  • Plakophilin-1 缺乏：水疱與 erosions 來自 desmosomal inner plaque 內的 keratinocyte adhesion 喪失（不是真正的 acantholysis）；沒有心臟侵犯，因為 plakophilin-1 不表現於心臟。McKee p.124 McKee p.130
  • Desmoplakin 缺乏（舊稱 lethal acantholytic EB）：表皮各層都有 acantholysis，超微構造的分離通過 desmosome 的 inner plaque；因大量皮膚喪失與可能的心臟等器官侵犯而早死。Plakoglobin 的 autosomal recessive 突變也可（can）造成 acantholytic EBS（預後差），也曾報告於 Naxos disease 病人（woolly hair、palmoplantar keratoderma、cardiomyopathy）。McKee p.132
  • EBS with muscular dystrophy：皮膚與口腔黏膜水疱在出生或不久後出現；肌無力與萎縮可嚴重且在幼兒期明顯，也可較輕、晚年才發現；supraglottic scarring 與 hoarseness 可能需要 tracheostomy；autosomal recessive，由 plectin 突變造成。McKee p.124
  • EBS with pyloric atresia：McKee 指出目前僅少數病例報告，它似乎（appears to be）與 junctional EB with pyloric atresia 一樣嚴重且臨床上無法區分，為 plectin 突變。McKee p.124

5. Junctional Epidermolysis Bullosa（交界型 EB）

  • 所有 JEB 共同的組織病理特徵是水疱形成於 BMZ 的 lamina lucida108-08 內，由 lamina lucida 與 lamina densa 上部的 anchoring filaments 缺陷造成。p.1018
  • 遺傳方式為 autosomal recessive；臨床表現隨分子缺陷而有很大差異。三種主要型態最常見。p.1018
  • Severe generalized JEB（前稱 Herlitz disease、JEB gravis 或 lethal JEB）呈現最嚴重的表型；原文說這最嚴重的 JEB 次型也是最常見的102-06。p.1018
SubtypeClinical features（臨床表現）
Generalized severe JEB（Herlitz）是最嚴重的 EB 次型之一（one of the most severe EB subtypes），嬰兒期或幼兒期致死；出生即有全身性且常廣泛的水疱；嬰兒後期出現特徵性 periorificial granulation tissue（嘴、眼、鼻孔周圍最常見，也可在頭皮、耳周）；指甲通常嚴重受累、嬰兒期常脫落；牙齒有 enamel pitting；口咽黏膜 erosions 通常存在（usually present）且可能廣泛，所有 stratified squamous epithelial tissues（鼻、結膜、食道、氣管、喉、直腸、尿道黏膜）都可受侵。大呼吸道（tracheolaryngeal stenosis 或 obstruction）侵犯常見，嬰兒早期的 hoarseness 是不祥徵兆（ominous sign）；特徵性 failure to thrive 與生長遲滯，常合併 mixed anemia；sepsis 常見且常致命。p.1018
Generalized intermediate JEB有時（Sometimes）起初呈現 generalized severe 表型的病人撐過嬰兒期；水疱與口腔 erosions 較致命型輕；缺乏明顯 hoarseness 被視為（is regarded as）預後良好的徵象，代表內臟侵犯較輕。頭皮與指甲病灶及 periorificial nonhealing erosions 是童年期最常見的表現之一。雖非致命，仍可有嚴重的上皮附著異常，tracheostomy 或 gastrostomy tube 可幫助存活。過去稱為 nonlethal JEB 或 JEB mitis，比 severe generalized JEB 少見得多（much less common）。p.1018–1019
Generalized atrophic benign EB（GABEB，generalized intermediate JEB 的一個亞群）出生即有全身性皮膚水疱，但口腔或其他黏膜 erosions 相對少；enamel pitting 造成廣泛齲齒，指甲 dystrophy 常嚴重；水疱癒合帶 atrophic scarring，但病人通常壽命正常；水疱隨年齡改善、生長正常、很少貧血；有些病人可正常懷孕與生產；特殊之處是頭皮與身體終毛的 progressive alopecia，青春期後開始變嚴重，常為 diffuse，疤痕輕微或沒有。p.1019
Localized JEB（前稱 minimus JEB）罕見；通常為輕度，局部可加重，最常見於手、足與 pretibial regions；指甲有時（sometimes）可脫落或 dystrophic，可有 enamel pitting，口腔或鼻部 erosions 可出現但無內臟侵犯；通常（generally）預後良好、壽命正常。p.1019
JEB with pyloric atresia極端的黏膜與皮膚脆弱，可有 hydronephrosis 與 nephritis 等泌尿系統異常；β4 與 α6 integrin 基因突變相關，且有 pyloric atresia（比 pyloric stenosis 罕見）；hemidesmosomes 通常缺如或殘留，分離層次為 hemidesmosome 層次的 low intrabasal epidermal。多數病例相當嚴重，嬰兒期因廣泛皮膚外上皮脫落與全身水疱而致命；罕見的非致命型似來自 β4 integrin 部分功能喪失。p.1019
JEB with respiratory and renal involvement皮膚水疱早年開始但通常輕微甚至沒有，可伴 diffuse alopecia 與 nail dystrophy；皮膚外侵犯出生即有且很嚴重：interstitial lung disease（呼吸窘迫、肺感染）；腎臟有 renal failure、nephrotic syndrome、renal hypoplasia、hydronephrosis；病人在嬰兒期死於呼吸或腎臟併發症。p.1019
Laryngo-onycho-cutaneous syndrome罕見 autosomal recessive；指甲 dystrophy、皮膚 erosions，以及廣泛 granulation tissue（尤其在 conjunctiva 與 larynx）；皮膚病灶在反覆受創或受壓處（肘、膝、手指、腳趾）。p.1020
Inversa（罕見）屬非致命 JEB 的罕見變異，水疱呈 inversa 分布（軀幹與間擦部位）。p.1019

Molecular pathology of JEB（分子病理）

  • JEB 可與 laminin-332 的 α3、β3 或 γ2 subunit 基因突變有關；任一鏈缺失都使 trimeric laminin-332 無法組裝與分泌，造成相似的水疱表型。p.1020
  • α3 或 γ2 subunit 突變的病人 laminin-311（α3、β1、γ1）表現仍正常。p.1020
  • 約 80% 的 laminin-332 突變可追溯到 LAMB3 基因兩個 recurrent nonsense mutations 之一（one of two）110-46，因此 laminin-332 的產前檢測比其他 EB 候選基因容易。p.1020
  • Herlitz 病人目前偵測到的突變全為 premature termination codons，導致 laminin-332 不表現105-49；Herlitz 病人通常完全缺乏 laminin-332 表現，而有異常 granulation tissue 與明顯黏膜侵犯的非 Herlitz 病人常見 laminin-332 表現下降（分子有缺失或 missense mutation，部分喪失功能）。p.1020
  • 部分嚴重 JEB 病人水疱自發改善，與使 laminin-332 重新表現的遺傳機制有關。p.1020
  • 非 Herlitz 的 GABEB：水疱在 lamina lucida 區域，通常有 hemidesmosomes 或 anchoring filaments 異常；laminin-332 突變只是一部分 GABEB 的原因，多數病人是 hemidesmosomal protein collagen XVII（BP180、BPAG2）異常，突變型態包括 premature termination codon、missense、splice-site、truncations 與 glycine substitution。p.1020
  • Localized JEB 已證實與 COL17A1 突變相關102-06（Table 60-1 的 localized JEB 另列 laminin-332 基因）。p.1020 p.1015
  • Laryngo-onycho-cutaneous syndrome 的特徵是 LAMA3 基因 N-terminal 突變，造成 laminin α3 LE domain 缺失。JEB with respiratory and renal involvement 由 ITGA3 突變造成，皮膚切片的 integrin α3 免疫螢光可缺如，電顯為 intralamina lucida separation。p.1020
  • Mosaic GABEB 病人有明確的水疱區（缺 collagen XVII 表現）與不起水疱區（collagen XVII 正常）；keratinocytes 顯示兩個突變 allele 中一個發生 reversion，很可能由 mitotic gene conversion 造成。p.1020

McKee 補充（JEB）

  • 幾乎所有 junctional EB 都是 autosomal recessive，水疱在 lamina lucida 層次；傳統分 generalized 與 localized 兩大類。McKee p.125
  • Generalized severe JEB：最嚴重；移動嬰兒就可能造成廣泛水疱；指甲床侵犯很常見；糜爛區常（often）癒合很慢，可能留 atrophic scarring；milia 通常看不到；口咽黏膜侵犯常見且可能嚴重；hoarseness 與 stridor 可能（may）代表喉或聲門上侵犯，尤其可能危及生命的 stenosis；許多嬰兒死於嚴重感染或 failure to thrive；撐過頭幾個月者常（often）出現不癒合、結痂且含 exuberant granulation tissue 的糜爛。McKee p.125
  • Generalized intermediate JEB：病人通常活到成年；水疱嚴重度隨年齡減輕；牙齒有嚴重 enamel defects；atrophic scarring；頭皮、眉毛、睫毛 alopecia；大型 pigmented nevi 是典型（typical）表現；常可見小片不起水疱的皮膚，即 revertant mosaicism（natural gene therapy，一個突變基因拷貝的自發校正）。McKee p.125
  • JEB with pyloric atresia：通常（usually）出生即有水疱，之前的懷孕併 polyhydramnios；牙齒 hypoplastic；餵食早期嘔吐；多數病例無法撐過嬰兒早期；存活者可有血尿、排尿困難與反覆泌尿道感染；pyloric canal 常完全阻塞，需手術矯正。McKee p.125–126
  • JEB with respiratory and renal involvement 為 α3 integrin 的 autosomal recessive 突變，表現為 congenital nephrotic syndrome、interstitial lung disease 與皮膚脆弱，口腔黏膜不受侵犯，預後差。McKee p.126
  • Laryngo-onycho-cutaneous syndrome：嬰兒期開始臉部（鼻口周圍）慢性 erosions，hoarseness 是普遍特徵，明顯 granulation tissue 可致喉阻塞與失明；為 laminin α3 的特定 splice variant（LAMA3A）的 autosomal recessive 突變。McKee p.126 McKee p.133

6. Dystrophic Epidermolysis Bullosa（營養不良型 EB）

  • DEB 的水疱癒合後留下 scarring 與 milium formation；可為 autosomal recessive（RDEB）或 dominant（DDEB）。p.1020
  • 區分兩者的重要理由之一：invasive squamous cell carcinoma（SCC）的盛行率增加與 recessive 型有關，與 dominant 型無關（associated with the recessive but not the dominant form）110-46。p.1020–1021
  • 不論遺傳方式，DEB 都源自 anchoring fibril 缺陷，造成 sublamina densa separation105-49 108-08。p.1021
SubtypeClinical features（臨床表現）
Localized DDEB（Cockayne-Touraine）可出生即有，偶到兒童期才被注意；有時（sometimes）可有全身性水疱，尤其早年，但水疱通常局限於反覆受創處（膝、sacrum、肢端），呈特徵性疤痕與 dystrophic 外觀，疤痕常為 hypertrophic；milia 常見；指甲 dystrophy 與指甲脫落、遠端指節 atrophic scarring 常見，偶爾指甲異常是 DDEB 唯一的表現；口腔病灶不常見，牙齒通常不受影響；預後良好、壽命正常。p.1021
Generalized DDEB（Pasini）出生即有，水疱通常（generally）比 localized 型更嚴重而廣泛；癒合留下 scarring plaques 與 milia；有時自發出現軀幹上疤痕樣、膚色的 albopapuloid 丘疹，但這些病灶並非 pathognomonic，也見於其他 EB 次型；年長後全身性水疱可能局限於四肢；指甲常 dystrophic 或缺如；口腔 erosions 常見但通常不廣泛，部分病人有 enamel defects。p.1021
Bullous dermolysis of the newborn罕見的自行緩解型 generalized DDEB：全身性水疱在嬰兒期後逐漸消退；皮膚切片的免疫螢光常見基底表皮細胞質內 collagen VII 堆積。p.1021
Localized RDEB（前稱 RDEB mitis）RDEB 嚴重度變異大，severe 次型最常見（the severe subtype is the most common）；localized 型偶見，類似 localized DDEB，通常局限於反覆受創的皮膚（常在肢端）；水疱癒合伴 scarring 與 milium formation；若有黏膜侵犯則輕微。p.1021–1022
Severe RDEB（Hallopeau-Siemens）出生即有全身性水疱；偶有整區皮膚大片剝落（常在一側肢體），這種先天性皮膚缺損有時稱為 Bart syndrome。嬰兒期反覆癒合與起水疱導致進行性且可相當廣泛的疤痕；pseudosyndactyly（手指被一層皮膚封閉成 “mitten”）極常見；疤痕可造成手與肢體的 flexion contracture。與 severe JEB 不同，這些病人沒有明顯 periorificial 侵犯；頭頸部最常受累的是頭皮。p.1022

Severe RDEB 的皮膚外侵犯與預後

  • 口咽在 dominant 與 recessive DEB 都可廣泛（extensively）受累：廣泛 erosions 演變成疤痕，限制舌頭活動並使口腔開口變窄；牙齒可有明顯 enamel pitting，齲齒廣泛可導致掉牙。p.1022–1023
  • 氣管或喉受累可使氣道變窄，可能需要 tracheostomy；食道 mucosal erosions 可導致 stricture 與 webbing。口腔病灶、齲齒、食道 stricture 與大面積傷口癒合的熱量需求增加，可使病人走向營養不良與生長遲滯；通常（usually）有貧血問題，並可能有鐵吸收缺乏。p.1023
  • 過去多數 severe RDEB 病人在嬰兒期死於 sepsis 與其他併發症；近年隨營養、感染與傷口支持改善，通常可活到青少年或成年。p.1023
  • 但青春期後 SCC 可能且常常出現；估計 50% 到 80% 的 severe RDEB 病人最終發生 SCC，許多人死於轉移102-06 110-46。RDEB 相關癌症與多數其他皮膚 SCC 不同，極具侵襲性，有強烈的侵犯與轉移傾向。p.1023
  • Fig. 60-13（診斷流程）建議對青春期後 RDEB 病人的可疑或不癒合病灶做切片以排除 SCC102-06。p.1022 治療章節也指出 SCC 常在青春期後出現於 recessive DEB，可有多個原發部位，尤其在 nonhealing areas。p.1026

Molecular pathology of DEB（分子病理）

  • DEB 病人都有 anchoring fibril 異常：從部分顯性病人的輕微變化，到嚴重隱性病人的 anchoring fibrils 缺如；blister cleavage 在 sublamina densa。免疫螢光顯示：顯性病人 DEJ 的 linear collagen VII 染色程度不一，嚴重隱性病人完全沒有。有些病人 collagen VII 在細胞質內滯留。p.1023
  • 到目前為止，所有 DEB 都與編碼 collagen VII 的基因（COL7A1）突變有關105-49。p.1023
  • 隱性型的突變通常造成 premature termination codons，使組織缺乏 collagen VII（含 PTC 的 mRNA 與截短蛋白的轉換加速）；即使免疫螢光缺如，分析病人 keratinocytes 在許多病例中（in many cases）仍可測得低量的突變 collagen VII 表現。RDEB 也已有 revertant mosaicism 的報告。p.1023
  • 不產生 premature termination codons 的 COL7A1 突變通常病情較輕：triple helical region 的 glycine substitution 干擾 triple helix 組裝，見於許多較輕的顯性病人；EB pruriginosa（DEB 的一個伴 pruritus 增加的次型）也被描述與 glycine 突變有關；其他突變造成 collagen VII 分泌受損與細胞內堆積；一項研究（In one study）顯示 NC2 domain 區域突變會干擾 NC2 處理與 anchoring fibril 組裝。p.1024

McKee 補充（DEB）

  • 臨床特徵為皮膚脆弱、水疱、scarring、nail dystrophy 與 milia；黏膜侵犯常見，口、食道、生殖器與肛門可有 erosions 與疤痕；部分 recessive 與 dominant 病例之間可能（may）有臨床重疊，可使 genetic counseling 困難。最新分類不再含 eponymous subtypes。McKee p.126
  • Dominant DEB：水疱主要在骨突處；最一致的是局部疤痕伴 milia 與 dystrophic nails；nail dystrophy 可能是最重要的診斷特徵，尤其在成人；Bart syndrome 一詞已被視為過時；albopapuloid lesions 曾被認為是 DDEB 某些次型的 pathognomonic 表現，現已知見於數種 DEB。McKee p.126–127
  • DEB pruriginosa 的主要特色是劇烈 pruritus，表現可像 hypertrophic lichen planus 或 nodular prurigo；DDEB nails only：部分病人（some individuals）除指甲 dystrophy 外沒有其他臨床徵象，此型很可能（likely）比目前認知的常見得多。McKee p.127
  • Bullous dermolysis of the newborn：初始切片可見 type VII collagen 的點狀表皮內標記，電顯可見 stellate bodies（含 type VII collagen 的擴張 Golgi apparatus）；多數病例並未完全緩解，可能留下較輕的永久性 DEB 表徵。McKee p.127–128
  • Generalized severe RDEB：出生或嬰兒早期多發水疱，可有局部皮膚缺損（尤其下腿）；milia 與疤痕很常見；慢性糜爛傾向（tend to）覆蓋 slough 並有堆積的結痂；digits 可（can）進行性 contractures，逐漸被薄疤痕包成 mitten 狀；口腔疤痕可致 ankyloglossia 與 microstomia；眼部併發症含 symblepharon、corneal erosions；常貧血；SCC 一個常見且臨床上極為重要的併發症，最早可在 6 歲發生，多數癌發生在肢體，常在慢性、不癒合的潰瘍處；多個原發腫瘤且後續每個癌的分化逐漸變差是通常的病程（the usual course），死亡通常發生於第一個惡性腫瘤後 5 年內。McKee p.128–129
  • COL7A1 的 SCC 在 McKee 還指出：起初的腫瘤可能分化良好或呈 verrucous，不易與 pseudoepitheliomatous hyperplasia 區分，之後的腫瘤逐漸分化變差。McKee p.133
  • Generalized intermediate RDEB 與 generalized severe 共享特徵但程度輕得多；Localized RDEB 的皮膚脆弱、疤痕與 milia 多局限於手、足與指甲，黏膜侵犯罕見。McKee p.129

7. Kindler Syndrome（金德勒症候群）

  • Theresa Kindler 於 1954 年首次描述。特徵是出生與嬰兒期有類 EB 的外傷誘發水疱，癒合時有類似 JEB 或 DEB 的 atrophic changes；但到兒童晚期水疱通常消退，轉為進行性 poikiloderma，分布在曝光部位。p.1024
  • Poikiloderma 可有 atrophy、hyperkeratosis、hypopigmentation、hyperpigmentation 與 telangiectasias；病人常有 photosensitivity；有時有指甲變化與手指腳趾 webbing。內臟併發症包括口腔發炎、食道或輸尿管 strictures 與 ectropion。p.1024
  • 超微構造最一致的特徵是 basement membrane reduplication；常有 sublamina densa split 與 anchoring fibril 異常，有時也見 lamina lucida 或 intraepidermal separation。p.1024
  • 分子：發現新的表皮蛋白 kindlin-1（基因 KIND1），病人免疫螢光下 kindlin-1 表現下降；突變包括 nonsense、frameshift 與 splice-site。Kindlin-1 似乎（appears to）與 talin 等 signaling proteins 有些同源性，但其在 Kindler syndrome 中的角色仍不清楚；為何疾病從水疱轉為 poikiloderma 型尚待完全釐清（remains to be fully elucidated）。p.1024

McKee 補充

  • Kindler syndrome 為 autosomal recessive；早期可像 generalized 或 localized DEB，但切片通常見 variable plane of cleavage 與 fragmented 或 duplicated lamina densa，所以被分為獨立的 EB 類別；隨年齡水疱減少，出現進行性 poikiloderma，鑑別診斷包括 dyskeratosis congenita 與 Rothmund-Thomson syndrome；其他特徵有 gingival inflammation、ectropion、corneal erosions、chronic colitis、外尿道口疤痕，並有皮膚 SCC 風險增加；手可有 pseudosyndactyly。McKee p.129
  • KIND1／FERMT1 編碼 kindlin-1（fermitin family homolog-1），位於 DEJ 的 focal contacts，參與 actin cytoskeleton 錨定與經 β1 integrin 形成 signaling platform；病人有 photosensitivity 與 poikiloderma，多在曝光部位。McKee p.133

8. Diagnosis（診斷）

At-a-glance：診斷由 immunofluorescent 或 electron microscopy 完成，之後再做 DNA analysis110-46。p.1011

History, physical examination, laboratory（病史、理學檢查、檢驗）

  • 病史：發病年齡與家族中其他人是否有水疱很重要；回顧 GI、呼吸、眼、牙與 genitourinary 系統，並評估一般生長發育。p.1024
  • 理學檢查除全身皮膚外，需詳細檢查黏膜、毛髮、指甲與牙齒。初診時重要的檢驗是評估貧血與營養指標（如 serum albumin）。p.1024
  • Fig. 60-13 流程：Biopsy（light microscopy）不能用來診斷 EB，但可排除其他疾病；electron microscopy 或 indirect immunofluorescent microscopy 是診斷必需；DNA analysis 有助判斷預後與家庭計畫；治療以支持性為主。p.1022

Skin biopsy（皮膚切片）

  • 水疱內部會迅速重新上皮化，可能掩蓋真正的水疱層次，所以切片要盡可能用最新鮮的水疱；一種做法是在診間用 pencil eraser 輕輕旋轉於完整皮膚上，直到表皮與真皮分離，此法在嚴重病人比輕症病人容易。p.1024
  • 切片時，原文建議（its best）把 punch 放成只有 10% 蓋住可見水疱、90% 蓋住完整皮膚，因為同一標本同時含完整與起水疱的皮膚有幫助，且水疱很可能（is likely to）在切取或運送期間擴大。p.1024
  • TEM 多年來被視為決定 EB 水疱層次的 gold standard110-46；TEM 還可看特徵性構造：basal keratinocyte 胞質內 keratin intermediate filaments 聚集（clumping）是 severe generalized（Dowling-Meara）EBS 的 pathognomonic 發現；hemidesmosomes 殘留（rudimentary）可為（can be）診斷 JEB 的重要線索；anchoring fibrils 缺如或改變常見於 DEB，尤其隱性型。p.1024
  • Indirect immunofluorescence（IIF／IDIF）：把一組針對已知 BMZ 抗原的抗體施用在水疱病人皮膚的冷凍切片，依抗原落在水疱的表皮側或真皮側判斷分離層次。p.1024–1025
EB typeAntigen localization（抗原位置）
EBSBP230 與 type IV collagen 都在水疱 floor（底）
JEBBP230 在水疱 roof（頂），type IV collagen 在 floor
DEBCollagen VII 與 BP230 都在水疱 roof

p.1025。

  • 缺少 laminin-332 特異抗體的染色支持 JEB；缺少 collagen VII 染色支持 DEB；缺少 collagen XVII 染色支持 generalized intermediate JEB。p.1025
Antibody（抗體）Supports（支持的診斷）
Laminin-332Herlitz 與 non-Herlitz JEB
BP180 / collagen XVIINon-Herlitz JEB 或 generalized atrophic benign EB
Collagen VIIRDEB
α6 與 β4 integrinsJEB with pyloric atresia
PlectinEBS with muscular dystrophy
Keratins 5 與 14Recessive EBS

p.1025。針對 laminin-332 個別 α3、γ2、β3 chain 的抗體特別有幫助。

  • Laminin-311（與 laminin-332 共用 α3 chain）在 LAMB3（β3）與 LAMC2（γ2）null 突變的 Herlitz JEB 中表現，在 LAMA3（α3）null 突變者則否。若 laminin β3 與 γ2 抗體陰性而 α3 抗體陽性，可指向檢查 LAMB3 與 LAMC2；若三條 laminin-332 chains 在 IIF 都缺如，可指向 LAMA3。p.1025
  • 書中 p.1020 的內文對 α3 染色的推論寫法不同（α3 陽性、其他鏈缺如時指向「α3 or γ2 chain defect」），與 p.1025 的敘述不完全一致，讀時請以兩處原文對照。p.1020 p.1025

Gene mutation analysis（基因突變分析）

  • Gene mutation analysis 被認為是得到 EB 分子診斷的 ultimate final step；EB 診斷需要臨床與分子兩方面資訊。取病人與父母、手足的血液或 buccal swabs 做基因分析。Whole-exome sequencing 很可能（will likely）會使突變偵測更容易、更快且更便宜。p.1025

McKee 補充（診斷與病理）

  • EB 的 skin immunohistochemistry 以 frozen sections 進行為宜（原文 is best performed on frozen sections）；因 IHC 抗體進步，需要 TEM 才能診斷的 EB 切片數在過去十年減少超過 50%；immunoelectron microscopy 不是常規診斷，主要用於研究。McKee p.122
  • 基因定序（Sanger 或 NGS：whole exome 或選定基因 panel）逐漸成為主要（primary）檢查之一，切片角色漸減；但 skin biopsy 對快速診斷 autosomal recessive EB 仍有用，尤其是皮膚脆弱的新生兒。McKee p.122
  • Paraffin 切片能否成功診斷可能（may）取決於是否有新鮮水疱：存在超過 12 小時的水疱很可能（is likely to）因 re-epithelialization 難以判定真正的 cleavage plane，所以優先取 rubbed non-blistered skin。McKee p.122
  • Type IV collagen 的 antigen mapping／immunoperoxidase 可判定 lamina densa 在水疱頂（dystrophic EB）或底（EB simplex 與 junctional EB）；type VII collagen 在 recessive DEB 減少。McKee p.122
  • EB simplex 的光學顯微鏡：paraffin 切片診斷有挑戰，早期變化非常靠近 dermal-epidermal junction 而且可能（may）細微（最早的特徵是基底 keratinocytes 明顯空泡化，即 cytolysis）；舊病灶可呈細胞稀少的 subepidermal blister，缺乏特異性。電顯可見 tonofilament clumps 與 intrakeratinocyte splitting（generalized severe EBS）。McKee p.130 McKee p.131
  • Dominant 型 EB simplex 或 dominant DEB 的皮膚病理（超微構造與免疫組織化學）可能與正常皮膚差異不大，尤其切片未含新鮮水疱時。McKee p.122
  • Desmosomal EB simplex（desmoplakin 缺乏）：表皮全層細胞間分離（pan-epidermal cell-cell detachment）。McKee p.132
  • Recessive DEB：anchoring fibrils 完全缺如，sublamina densa 水疱形成，並見真皮疤痕與慢性發炎。McKee p.133 McKee p.134

9. Differential Diagnosis & Genetic Counseling（鑑別診斷與遺傳諮詢）

CategoryConditions（疾病）
Most likelyPompholyx、insect bites、friction blisters、thermal burns、bullous impetigo
ConsiderChronic bullous dermatosis of childhood（linear IgA disease）、bullous pemphigoid、epidermolysis bullosa acquisita、bullous systemic lupus erythematosus、cicatricial pemphigoid、pemphigus vulgaris
Always rule outStevens-Johnson syndrome、toxic epidermal necrolysis

Table 60-2，p.1025。

Genetic counseling（遺傳諮詢）

  • DNA 突變分析對 EB 病人可極有幫助（can be extremely helpful），對預後的益處常（often）相當顯著：recessive DEB 的水疱活動度可能與較嚴重的 dominant 病例相當，但 invasive SCC 的風險大得多；透過 DNA 診斷可區分兩者，找出可能（potentially）有 invasive SCC 風險的病人。p.1025
  • 產前診斷在受累家族可非常準確，尤其先證者已做過突變分析或已找到缺陷基因時；可用 chorionic villus sampling（最早 8 to 10 weeks）或第二孕期 amniocentesis，避免胎兒皮膚切片與 fetoscopy 的流產風險。Preimplantation diagnosis（結合 in vitro fertilization）已成功用於 EB；母血中胎兒細胞偵測則是未來可能的方向。p.1025
  • Laminin-332 缺陷的產前檢測比其他 EB 候選基因容易（約 80% 的 laminin-332 突變可追溯到 LAMB3 兩個 recurrent nonsense mutations 之一）。p.1020

10. Treatment（治療）

多數 EB 治療為支持性，依嚴重度與範圍量身訂做，通常結合 wound management、infection control、必要時手術與營養支持；某些 EB 次型的皮膚照護與其他器官支持照護以多專科方式最能協調；avoidance of trauma 是 comprehensive topical therapy 的主要目標。傷口癒合受異物、細菌、營養缺乏、貧血與反覆創傷影響，需一併控制。p.1025–1026

Supportive skin care and infection（皮膚支持與感染）

  • 大面積裸露皮膚可造成 stratum corneum 屏障喪失，之後細菌穿透可造成血清與水分堆積，更促進細菌增生；預防感染顯然是首選策略（原文 obviously the preferred strategy）。p.1026
  • Modified Dakin solution（0.025% w/v sodium hypochlorite）可降低皮膚細菌量；換藥前浸泡傷口 20 minutes 也有助鬆開乾在傷口上的敷料；之後可敷 mupirocin 或其他局部抗生素，覆蓋 semiocclusive nonadhesive dressings；膠帶會造成更多水疱與皮膚剝落，要用 self-adhering（clinging）gauze 或 self-adherent paper 固定。p.1026
  • EBS（generalized 或 localized）病人控制熱暴露可能有助減少水疱；建議穿柔軟、通風良好的鞋。Herlitz JEB 因缺乏功能性 laminin-332，傷口癒合可能（may）特別困難。DEB 病人用 finger splinting 或勤做手部包覆與保護有幫助，尤其在手部手術後。p.1026
  • 常見致病菌為 Staphylococcus aureus 與 Streptococcus pyogenes；也可有 Pseudomonas aeruginosa 的 Gram-negative 感染。傷口感染應做皮膚培養並使用適當的全身性抗生素；輕柔 whirlpool therapy、每日換藥、dilute chlorine baths、輪替局部抗生素與 iodine-povidone 等局部消毒劑，都有助減少抗藥菌。p.1026

Surgery and tumors（手術與腫瘤）

  • Severe recessive DEB（Hallopeau-Siemens）通常最需要手術介入；mitten pseudosyndactyly 可手術鬆解，但因復發傾向強，可能需定期重複；術後 splinting 對減少手畸形復發很重要；手術也可用於矯正肢體、口周與會陰的 contracture，但常有高復發率（a high rate of recurrence is common）。EB 病人插管時要特別小心減少口腔黏膜創傷。p.1026
  • SCC 常在 recessive DEB 青春期後出現，可有多個原發部位，尤其在不癒合處；對不癒合處的 careful surveillance「of utmost importance」，因為病人常死於轉移。p.1026
  • 手術切除（Mohs 或非 Mohs）是重要的第一線方式，部分情況放射線治療是有用的輔助。Isotretinoin 曾用於 RDEB 病人做 SCC chemoprevention，似乎耐受良好，但不確定能否提高整體存活率；cetuximab 已顯示一些益處，但皮膚副作用有時是問題。p.1026

Extracutaneous care（皮膚外照護）

  • Esophageal lesions 常是 recessive DEB 與 severe 及 intermediate generalized JEB 最致殘的併發症；strictures 通常對 dilation 有反應，但擴張後復發常見；colonic interposition 對進階病例有效但很少使用；gastrostomy tube 可為食道 stricture 病人提供營養。便祕與 colitis 增加液體與纖維攝取及 stool softeners 也可能有益（may also be of value）。p.1026–1027
  • 眼：EBS（尤其 Dowling-Meara）可反覆眼瞼發炎與結膜水疱；JEB 與 recessive DEB 可有 corneal ulcerations 伴疤痕、tear ducts 閉塞與眼瞼病灶，recessive DEB 也可有 cicatricial conjunctivitis。角膜 erosions 以抗生素藥膏與 cycloplegic agents 支持治療，也常用 moisture chambers 與 ocular lubricants；嚴重上眼瞼可做全層皮膚移植；需要眼科醫師協助。p.1027
  • 口咽：良好口腔衛生與定期牙科很重要；JEB 的 enamel defects 與嚴重 JEB、DEB 刷牙與用牙線的疼痛常導致齲齒；用最軟的牙刷；severe generalized recessive DEB 的口腔水疱與疤痕可造成 microstomia 與 ankyloglossia；用 normal saline 漱口，避免含酒精或其他刺激性的漱口水；氣道侵犯者有肺 aspiration 危險，插管應由有 EB 經驗的麻醉醫師、以小口徑氣道輕柔進行。p.1027
  • 營養與貧血：oropharyngeal 與 GI lesions 是營養狀態最大的整體威脅；病人常無法增加進食量以平衡增加的熱量需求；GI 道內廣泛的黏膜 disadhesion 可能造成 GI motility 異常、strictures 與 diarrhea，進而可能導致鐵與其他營養素吸收不良。Anemia of chronic disease 可見於所有嚴重 EB 次型；recessive DEB 病人常有特別嚴重、可能對口服鐵無反應（may not be responsive）的缺鐵，可用 parenteral iron；若鐵劑補充後 reticulocyte 無反應，評估 erythropoietin level，必要時用 recombinant erythropoietin；transfusion 對症狀需快速矯正時有用。Dilated cardiomyopathy 是嚴重 DEB 與 JEB 病人的毀滅性且可能致命的併發症，與慢性貧血高度相關。p.1027
  • 心理面向：EB 病人（尤其嚴重次型）可受慢性疼痛所苦；許多人似乎（seem）能維持正面態度，另一些則陷入憂鬱；必要時（as needed）需多專科（精神科醫師與臨床心理師）合作；支持性心理治療與病友團體對病人與家屬有幫助。p.1027

Emerging and investigational therapies（新興與研究中治療）

Therapy（治療）Fitzpatrick 9e 重點
Topical corticosteroids可短期止癢、減輕發炎，但長期造成皮膚萎縮，加重 EB 皮膚本身的脆弱並使水疱／癒合惡化。p.1028
Tetracycline、phenytoin過去曾用於 EB，但目前並非適應症（not currently indicated）。p.1028
Diacerein天然來源（rhubarb root）的 interleukin-β blocker，耐受良好，在有發炎皮膚表型的 severe EBS 病人能減少水疱形成。p.1028
Losartanangiotensin II type I receptor antagonist；在前臨床研究中顯示有希望（has shown promise）減少 DEB 傷口伴隨的纖維化，機轉是降低皮膚 transforming growth factor-β 表現。p.1028
Allogeneic cell therapiesAllogeneic keratinocyte skin equivalents、fibroblast injections、mesenchymal stem cell infusions 有短期正向效果，但未能顯示任何長期益處（fail to show any long-term benefits）。Allogeneic bone marrow transplantation 用於 7 名 recessive DEB 兒童：部分病人有明顯臨床益處並在 DEJ 有 collagen VII 染色達 1 年或更久，但 anchoring fibrils 恢復不完全；死亡率約 30%。p.1028
Autologous genetic therapiesJEB：以 retroviral ex vivo gene therapy，基因校正的自體 keratinocyte monolayers 移植（1 名 laminin-332 missense 突變病人，追蹤 6.5 年仍表現 laminin-332 並抵抗水疱；後來另一名病人的基因校正表皮移植覆蓋超過 80% 皮膚表面）。Recessive DEB：4 名病人的臨床試驗，full-length COL7A1 ex vivo 轉入 keratinocytes 後移植（每人 6 個 grafts），臨床改善並恢復 collagen VII 表現與 anchoring fibril 形成達 1 年。CRISPR/Cas9 結合 induced pluripotent stem cells 是另一個有前景的未來療法；exon skipping 已顯示有望（has shown promise）成為 JEB 與 DEB 的潛在未來療法。p.1030

11. Summary Table（各型臨床摘要）

TypeOnset（發病）Distribution（分布）Clinical manifestations（表現）Sequelae and complications（後遺症與併發症）
EBS generalized severe（Dowling-Meara）BirthGeneralized；oral mucosal involvement；nail involvementSudden onset of grouped or herpetiform blisters、extensive erosions；nail shedding and dystrophy；palmoplantar hyperkeratosis in older childrenMilia formation、contractures、esophageal erosions、pyloric atresia
EBS generalized intermediate（Koebner）BirthGeneralized but most prominent on hands, feet, and extremities；mild oral mucosal involvementErosions、palmoplantar hyperkeratosisPostinflammatory hyperpigmentation or hypopigmentation、milia formation
EBS localized（Weber-Cockayne）Infancy, childhood, occasionally adulthoodAreas of friction or trauma, most commonly the hands and feet；mild oral involvementBlistering after trauma；palmoplantar hyperhidrosisNo milia formation；no scarring sequelae
JEB generalized severe（Herlitz）BirthGeneralized；mucosal involvement（nasal, conjunctival, esophageal, tracheal, laryngeal, rectal, urethral）；nail involvement；dental involvementExtensive blistering；periorificial granulation tissue（mouth, eyes, nares）；loss of nails or dystrophic nails with granulation tissue；pitted tooth enamelTracheolaryngeal stenosis or obstruction、failure to thrive、sepsis
JEB generalized intermediateBirthGeneralized；minimal oral or other mucosal involvement；dental involvementWidespread blistering；extensive dental caries；nail dystrophy；may have progressive alopecia of scalpAtrophic scars、normal growth
JEB localized（原表空白）Localized（most often hands, feet, pretibial regions）；oral mucosal involvement（minimal）；nail involvement；dental involvementLocalized erosions；nail shedding and dystrophy；enamel pitting；oral and nasal erosions（原表空白）
JEB with pyloric atresiaBirthGeneralized；mucosal involvement；systemic involvementExtensive cutaneous sloughing, with widespread blisteringPyloric stenosis（原表用語）、hydronephrosis、nephritis
Localized DDEB（Cockayne-Touraine）Birth or childhoodGeneralized early in life but localizes to sites of trauma（knees, sacrum, acral areas）；nail involvementBlisters；nail dystrophy or nail loss may be presenting symptomsMilia、hypertrophic scarring
Generalized DDEB（Pasini）BirthGeneralized early in life but may localize to extremities；nail involvementWidespread severe blistering；albopapuloid lesions；oral erosions；dystrophic or absent nails；enamel defectsMilia、scarring plaques
Localized RDEBBirthAcral distributionBlisters；mild oral mucosal erosionsMilia、scarring
Severe RDEB（Hallopeau-Siemens）BirthGeneralized；mucosal involvement；dental involvementExtensively denuded skin；enamel pitting with caries and loss of teethPseudosyndactyly、flexion contractures of hands and limbs、tracheal and laryngeal involvement、esophageal strictures（原表印 structures）、malnutrition、growth retardation、anemia、iron deficiency、SCC

Table 60-3，p.1029（已對照原頁圖片）。

本章考點

本章 11 個考點，出現在 7 題，依考過的題數排序。點開考點可看到每一次的考法；題號可直接跳到該題。本章考點也收在Part 9 Vesiculobullous Disorders 考點頁，所有章節的考點請見考點總覽。

統計方式：題數＝考過這個考點的不重複題數；陷阱次數＝以該錯誤觀念出題的誘答選項數，不計否定題或「以上皆是」題中本身正確的選項、標記排除統計的選項，以及課本證據不足的選項。

  1. Dystrophic EB 的標的（collagen VII）Dystrophic EB: collagen VII2 題104・105 年
    • 104 年第 26 題①問 dystrophic epidermolysis bullosa 相關的 adhesion molecule（collagen VII）
    • 105 年第 49 題C問顯性 dystrophic epidermolysis bullosa 與 collagen VII 的關聯（COL7A1 突變）

    牽涉章節：Ch.15 Epidermal and Dermal Adhesion、Ch.60 Inherited Epidermolysis Bullosa

  2. Junctional EB 的標的（laminin 332）Junctional EB: laminin 3322 題105・114 年
    • 105 年第 49 題B問 Herlitz junctional epidermolysis bullosa 的致病標的（laminin 332，與 collagen VII 無關）
    • 114 年第 22 題③問 junctional epidermolysis bullosa 的主要標的蛋白（laminin 332）

    牽涉章節：Ch.15 Epidermal and Dermal Adhesion、Ch.60 Inherited Epidermolysis Bullosa

  3. Severe RDEB（Hallopeau-Siemens）SCC 風險高（50–80%）Squamous cell carcinoma in severe RDEB2 題102・110 年
    • 102 年第 6 題④問 Hallopeau-Siemens 型 recessive dystrophic EB 長期不癒傷口合併鱗狀細胞癌（SCC）的風險
    • 110 年第 46 題D問嚴重 recessive dystrophic EB（RDEB）會增加鱗狀細胞癌（SCC）風險

    牽涉章節：Ch.60 Inherited Epidermolysis Bullosa

  4. Dystrophic EB 水疱位置（sublamina densa）Dystrophic EB cleavage level1 題108 年
    • 108 年第 8 題B問失養型水疱性表皮鬆解症（dystrophic EB）的分離位置（最深，sublamina densa）

    牽涉章節：Ch.2 Pathology of Skin Lesions、Ch.60 Inherited Epidermolysis Bullosa

  5. EB 診斷：immunofluorescence mapping、TEM、DNA analysisDiagnosis of inherited EB1 題110 年
    • 110 年第 46 題A問水疱性表皮鬆解症（epidermolysis bullosa）的診斷方法（免疫螢光、穿透式電顯、DNA 分析）

    牽涉章節：Ch.60 Inherited Epidermolysis Bullosa

  6. EB simplex 水疱位置（表皮內）EB simplex cleavage level (intraepidermal)1 題110 年
    • 110 年第 46 題B問單純型水疱性表皮鬆解症（EB simplex）的分離位置（表皮內）

    牽涉章節：Ch.60 Inherited Epidermolysis Bullosa

  7. EB simplex 的標的（K5、K14）EB simplex: keratin 5/141 題113 年
    • 113 年第 38 題③問單純型水疱性表皮鬆解症（EB simplex）的標的蛋白（keratin 5、keratin 14）

    牽涉章節：Ch.15 Epidermal and Dermal Adhesion、Ch.60 Inherited Epidermolysis Bullosa

  8. EBS with muscular dystrophy 由 plectin（PLEC）缺陷造成EBS with muscular dystrophy: plectin1 題陷阱 1 次110 年
    • 110 年第 46 題C誘答問水疱性表皮鬆解症合併肌肉無力的致病基因（陷阱：是 PLEC，LAMB3 造成 JEB）

    常被當成陷阱的錯誤觀念

    • 把 LAMB3（JEB）當成肌肉無力型 EB 的基因1 次

    牽涉章節：Ch.60 Inherited Epidermolysis Bullosa

  9. EBS 亞型嚴重度（generalized severe／Dowling-Meara 最重；localized 最輕）EB simplex subtype severity1 題陷阱 1 次102 年
    • 102 年第 6 題①誘答問單純型水疱性表皮鬆解症（EB simplex）最嚴重的亞型（陷阱：最嚴重是 generalized severe／Dowling-Meara，localized 最輕）

    常被當成陷阱的錯誤觀念

    • 把 EBS 最輕的 localized 型當成最嚴重1 次

    牽涉章節：Ch.60 Inherited Epidermolysis Bullosa

  10. JEB 的 collagen XVII（COL17A1）型（localized／intermediate JEB）Junctional EB: collagen XVII1 題102 年
    • 102 年第 6 題②問局限型交界型水疱性表皮鬆解症（localized junctional EB）的突變蛋白（collagen XVII）

    牽涉章節：Ch.60 Inherited Epidermolysis Bullosa

  11. JEB 亞型嚴重度（generalized severe／Herlitz 最重；non-Herlitz 非致死）Junctional EB subtype severity1 題陷阱 1 次102 年
    • 102 年第 6 題③誘答問交界型水疱性表皮鬆解症（junctional EB）最嚴重的亞型（陷阱：最嚴重是 Herlitz 型，non-Herlitz 為非致死型）

    常被當成陷阱的錯誤觀念

    • 把 JEB 的 non-Herlitz 與 Herlitz 嚴重度互換1 次

    牽涉章節：Ch.60 Inherited Epidermolysis Bullosa

本章考題也考到的其他章考點（14）

考題

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114 年第 22 題Ch.15Ch.52Ch.53Ch.57Ch.48Ch.60

關於自體免疫或遺傳疾病(autoimmune/genetic diseases)，所對應的表皮與真皮的protein targets，下列敘述何者正確？

  • ①Desmoglein 1為pemphigus foliaceus, IgA pemphigus及striate palmoplantar keratoderma的主要target之一。
  • ②Desmoplakin I/II為paraneoplastic pemphigus, striate palmoplantar keratoderma及lethal acantholytic epidermolysis bullosa的主要target之一。
  • ③Laminin 332為junctional epidermolysis bullosa的主要target之一。
  • ④Plakophilin 1為skin fragility and ectodermal dysplasia的主要target。
選項

官方答案：E

四個敘述都正確，答案 E。

  • ①正確Desmoglein 1：自體免疫標的包括 pemphigus foliaceus 與部分 IgA pemphigus（intraepidermal neutrophilic-type）；遺傳標的為 striate PPK（AD）。McKee：pemphigus foliaceus 抗原為 Dsg1，IEN 型 IgA pemphigus 有 anti-Dsg1 或 anti-Dsg3 IgA，SPPK type 1 為 DSG1 突變。Fitzpatrick 9e ch.15 p.235-236；McKee 5e p.172；McKee 5e p.187；McKee 5e p.97
  • ②正確Desmoplakin I/II：自體免疫標的為 paraneoplastic pemphigus；遺傳疾病包括 striate PPK（AD，haploinsufficiency）與 lethal acantholytic epidermolysis bullosa（AR，desmoplakin tail 缺失）。McKee 亦列 paraneoplastic pemphigus（desmoplakins I and II）、SPPK type 2（DSP）與 severe acantholytic EB（desmoplakin）。Fitzpatrick 9e ch.15 p.236；Fitzpatrick 9e ch.15 p.237；McKee 5e p.172；McKee 5e p.86；McKee 5e p.121
  • ③正確Laminin 332 的 α3、β3、γ2 任一鏈 null mutation 造成嚴重 junctional EB（JEB-Herlitz），其他突變則為 JEB–non-Herlitz。McKee Table 4.1：junctional EB 的缺陷蛋白包括 laminin-332。Fitzpatrick 9e ch.15 p.244-245；Fitzpatrick 9e ch.15 p.241；McKee 5e p.121
  • ④正確Plakophilin 1 突變造成體染色體隱性 skin fragility and ectodermal dysplasia（ectodermal dysplasia–skin fragility syndrome）。McKee Table 4.1 亦列 ectodermal dysplasia–skin fragility syndrome 的標的為 plakophilin-1（McGrath syndrome，PKP1）。Fitzpatrick 9e ch.15 p.236；Fitzpatrick 9e ch.15 p.237；McKee 5e p.121；McKee 5e p.87
113 年第 38 題Ch.15Ch.52Ch.53Ch.57Ch.48Ch.60Ch.56

關於各種autoimmune/genetic diseases其所對應的epidermal and dermal protein targets，下列敘述何者正確？

  • ①Desmoglein可能為pemphigus vulgaris, IgA pemphigus及striate palmoplantar keratoderma的主要target之一。
  • ②Desmoplakin I/II可能為paraneoplastic pemphigus, diffuse palmoplantar keratoderma及skin fragility–wooly hair syndrome的主要target之一。
  • ③Keratin 5 及keratin14為epidermolysis bullosa simplex的主要target之一。
  • ④Desmocollin 1為epidermolysis bullosa acquisita的主要target之一。
選項

官方答案：C

①②③正確，答案 C。

  • ①正確Desmoglein 3（及 Dsg1）為 pemphigus vulgaris 的標的；Dsg1 與 Dsg3 都可在 IgA pemphigus（intraepidermal neutrophilic-type）被標的；Dsg1 haploinsufficiency 造成 striate PPK。McKee Table 5.1：pemphigus vulgaris 抗原為 Dsg3（黏膜）、Dsg1（皮膚），IgA pemphigus 為 Dsc1、Dsg1 或 Dsg3；SPPK type 1 為 DSG1 突變。Fitzpatrick 9e ch.15 p.235-236；McKee 5e p.172；McKee 5e p.187；McKee 5e p.97
  • ②正確Desmoplakin I/II 是 paraneoplastic pemphigus 的自體抗原；遺傳上 Carvajal syndrome（AR）有 diffuse PPK，skin fragility–wooly hair syndrome（AR）亦為 desmoplakin 突變。McKee 列 paraneoplastic pemphigus 抗原含 desmoplakins I and II，Carvajal-Huerta syndrome（DSP）表現為 PPK 合併 wooly hair。Fitzpatrick 9e ch.15 p.236；Fitzpatrick 9e ch.15 p.237；McKee 5e p.172；McKee 5e p.87
  • ③正確Keratin 5 與 14 是 epidermolysis bullosa simplex 的遺傳標的（Table 15-5）。McKee：EB simplex 是最早描述的 keratin 疾病，由 K5 或 K14 突變造成。Fitzpatrick 9e ch.15 p.244；Fitzpatrick 9e ch.5 p.64；McKee 5e p.5；McKee 5e p.121
  • ④錯誤Desmocollin 1 是 subcorneal pustular dermatosis-type IgA pemphigus 的自體抗原；EBA 的標的是 collagen VII（anchoring fibril）。McKee：SPD 型 IgA pemphigus 對 desmocollin 1 反應；EBA 的致病抗體針對 type VII collagen。Fitzpatrick 9e ch.15 p.236；Fitzpatrick 9e ch.15 p.244；McKee 5e p.187；McKee 5e p.160
110 年第 46 題Ch.60

關於水疱性表皮鬆解症(epidermolysis bullosa, EB)之臨床特徵，下列敘述何者錯誤？

選項

官方答案：C

C 錯誤，答案 C。

  • A正確EB 的診斷以 immunofluorescence mapping 或 transmission electron microscopy 確定分離層次，再以 DNA analysis 找出突變。McKee 亦描述以 frozen section 免疫組織化學（antigen mapping）、transmission electron microscopy 及突變檢測（onion skin 分類）診斷 EB。Fitzpatrick 9e ch.60 p.1011；Fitzpatrick 9e ch.60 p.1022；McKee 5e p.121；McKee 5e p.122
  • B正確EBS 的特徵是 intraepidermal blistering（多為 keratin 5／14 基因突變）。McKee 同樣寫 EBS 的分離層次在表皮內（intraepidermal）。Fitzpatrick 9e ch.60 p.1014-1015；McKee 5e p.119
  • C錯誤（本題答案）會合併肌肉無力的是 EBS with muscular dystrophy，由 plectin（PLEC）缺陷引起，plectin 也表現於肌肉。LAMB3 突變造成的是 laminin-332 缺陷的 JEB（約 80% 的 laminin-332 突變在 LAMB3）。McKee 指出 plectin 也存在於橫紋肌的 z-lines，PLEC 隱性突變造成 EBS with muscular dystrophy；LAMB3 則屬 laminin-332，造成 JEB。Fitzpatrick 9e ch.60 p.1016；Fitzpatrick 9e ch.60 p.1018；Fitzpatrick 9e ch.60 p.1020；McKee 5e p.124；McKee 5e p.132；McKee 5e p.133
  • D正確區分 RDEB 與 DDEB 的重要理由之一，就是 RDEB 才有侵襲性 SCC 盛行率增加；severe RDEB 有 50%–80% 最終發生 SCC。McKee 也寫 generalized severe RDEB 的 SCC 是常見且重要的併發症，最早可在 6 歲發生。Fitzpatrick 9e ch.60 p.1021；Fitzpatrick 9e ch.60 p.1023；McKee 5e p.128；McKee 5e p.133
108 年第 8 題Ch.2Ch.150Ch.164Ch.52Ch.43Ch.60病理

下列疾病以其病理下水泡分離之解剖位置由表皮往真皮順序排列，何者正確？

選項

官方答案：B

由淺到深為 bullous impetigo → HSV → PV → EM → DEB，答案 B。

  • A錯誤順序錯在第一步：bullous impetigo 的分離位於顆粒層／角質層下（exfoliative toxin 切斷 desmoglein 1），比 herpes 感染的棘狀層水疱更表淺。McKee 亦寫 bullous impetigo 的毒素使表皮在顆粒層分離，HSV 則因 ballooning degeneration 與 acantholysis 形成表皮內水疱。Fitzpatrick 9e ch.2 p.22；Fitzpatrick 9e ch.150 p.2721；McKee 5e p.861-862；McKee 5e p.840
  • B正確（本題答案）Table 2-4：bullous impetigo 在 granular layer、herpes virus infection 在 spinous layer、pemphigus vulgaris 為 suprabasal；EM 為界面皮膚炎，進展後形成表皮下水疱；dystrophic EB 因 anchoring fibril 缺陷造成 sublamina densa 分離，最深。McKee 的描述一致：bullous impetigo 在顆粒層分離、HSV 為表皮內水疱、PV 為 suprabasal cleft、EM 可有表皮下 clefting、dystrophic EB 在 lamina densa 之下分離。Fitzpatrick 9e ch.2 p.22；Fitzpatrick 9e ch.52 p.921；Fitzpatrick 9e ch.43 p.728；Fitzpatrick 9e ch.60 p.1021；McKee 5e p.862；McKee 5e p.840；McKee 5e p.174；McKee 5e p.264；McKee 5e p.119
  • C錯誤EM 的水疱位於表皮下（junctional／subepidermal cleft），比 PV 的 suprabasal 水疱深，不能排在 PV 之前。McKee 亦寫 EM 的基底細胞 hydropic degeneration 可造成表皮下 clefting 或水疱，PV 則為 suprabasal cleft。Fitzpatrick 9e ch.43 p.728；Fitzpatrick 9e ch.2 p.22；McKee 5e p.264；McKee 5e p.174
  • D錯誤PV 是 suprabasal 分離，比 herpes 感染的 spinous layer 水疱深，不能排在 HSV 之前。McKee：PV 早期即為 suprabasal cleft，HSV 則是 ballooning 與 acantholysis 造成的表皮內水疱。Fitzpatrick 9e ch.2 p.22；McKee 5e p.174；McKee 5e p.840
105 年第 49 題Ch.60Ch.56Ch.15

下列何者水泡病的致病機轉與anchoring fibril proteins中的collagen VII較不相關？

選項

官方答案：B

Herlitz JEB 與 collagen VII 無關，答案 B。

  • A與 collagen VII 相關Bullous SLE 是 SLE 病人產生針對 Type VII collagen NC-1 domain 的自體抗體所致。McKee 寫 bullous SLE 抗體與 EBA 相同，針對 type VII collagen 的 NC1 與 NC2 domain。Fitzpatrick 9e ch.56 p.972；Fitzpatrick 9e ch.15 p.246；McKee 5e p.163
  • B本題答案Herlitz（generalized severe）JEB 是 laminin-332（LAMA3、LAMB3、LAMC2）null mutation 造成，分離在 lamina lucida，與 anchoring fibril 的 collagen VII 無關。McKee 亦寫 laminin-332（LAMA3、LAMB3、LAMC2）突變造成 generalized severe（以前稱 Herlitz）JEB，分離在 lamina lucida。Fitzpatrick 9e ch.60 p.1015；Fitzpatrick 9e ch.60 p.1020；McKee 5e p.133
  • C與 collagen VII 相關Dominant 與 recessive DEB 都源自 COL7A1 突變，造成 anchoring fibril 缺陷與 sublamina densa 分離。McKee 指出 COL7A1 突變是顯性與隱性 DEB 的共同原因，DDEB 多為 triple helix 的 heterozygous missense mutation。Fitzpatrick 9e ch.60 p.1021；Fitzpatrick 9e ch.15 p.246；McKee 5e p.133
  • D與 collagen VII 相關EBA 的共同特徵就是對 Type VII（anchoring fibril）collagen 的自體免疫。McKee 寫 EBA 的標的抗原是 type VII collagen（290 kD），以 NC1 domain 為主要抗原區。Fitzpatrick 9e ch.56 p.973；McKee 5e p.156
104 年第 26 題Ch.15Ch.56Ch.60Ch.53Ch.55Ch.52

水疱疾病的病理機轉和皮膚adhesion molecules之間的關聯性，下列敘述何者正確？

  • ①epidermolysis bullosa acquisita 和 dystrophic epidermolysis bullosa 與collagen VII 有關。
  • ②paraneoplastic pemphigus 與desmoplakin I/II 有關。
  • ③cicatricial pemphigoid 與 anchoring filament proteins 有關。
  • ④pemphigus foliaceus與desmoglein 1 及 desmoglein 3有關。
選項

官方答案：C

①②③正確，答案 C。

  • ①正確Collagen VII 是 anchoring fibrils 的主要成分：自體免疫標的為 EBA，遺傳標的為 dystrophic EB。McKee：anchoring fibrils 主要成分為 type VII collagen；dystrophic EB 缺陷蛋白為 type VII collagen，EBA 抗體亦針對 type VII collagen。Fitzpatrick 9e ch.15 p.244；Fitzpatrick 9e ch.15 p.239；McKee 5e p.25；McKee 5e p.121；McKee 5e p.160
  • ②正確Paraneoplastic pemphigus 血清中可見 desmoplakin I/II 自體抗體，另有 envoplakin、periplakin 等 plakin 家族抗體。McKee Table 5.1 列 paraneoplastic pemphigus 抗原包括 desmoplakins I and II、envoplakin、periplakin 等。Fitzpatrick 9e ch.15 p.236；Fitzpatrick 9e ch.15 p.237；McKee 5e p.172
  • ③正確Anchoring filament proteins 包括 laminin 332 與 collagen XVII ectodomain；Table 15-5 列 laminin 332 為 cicatricial pemphigoid（mucous membrane pemphigoid）的自體免疫標的。McKee Fig. 1.77 亦將 mucous membrane pemphigoid 對應到 hemidesmosome–anchoring filament 成分，並提到 anti-laminin-332（antiepiligrin）MMP。Fitzpatrick 9e ch.15 p.244-245；McKee 5e p.24；McKee 5e p.156
  • ④錯誤Pemphigus foliaceus 的標的是 desmoglein 1；desmoglein 3 是 pemphigus vulgaris（黏膜型與黏膜皮膚型）的標的。McKee Table 5.1：pemphigus foliaceus 的抗原為 Dsg1，Dsg3 則屬 pemphigus vulgaris（黏膜）。Fitzpatrick 9e ch.15 p.235-236；McKee 5e p.172
102 年第 6 題Ch.60

關於inherited epidermolysis bullosa (EB)，下列哪些敘述正確?請選出最適當的答案。

  • ①EB simplex中最嚴重的是localized EB simplex
  • ②junctional EB中的localized type 之蛋白質突變是發生在collagen type XVIIA1
  • ③junctional EB中最嚴重的是non-Herlitz type
  • ④recessive dystrophic EB中，Hallopeau-Simens type 的病人若有長期不癒合的傷口有比較高的機會合併皮膚鱗狀細胞癌
選項

官方答案：B

②④正確，答案 B。

  • ①錯誤EBS 中最嚴重的是 generalized severe（Dowling-Meara）型；localized（Weber-Cockayne）型最輕微，主要在手腳、無 milia 與疤痕。McKee 亦指出 localized EBS 是最常見的 EB 類型、癒合不留疤，而 generalized severe（Dowling-Meara）型嬰兒期可很嚴重。Fitzpatrick 9e ch.60 p.1015；Fitzpatrick 9e ch.60 p.1029；McKee 5e p.122；McKee 5e p.123
  • ②正確Localized JEB 已證實與 COL17A1（collagen XVII）突變相關（Table 60-1 亦列 laminin-332 基因）。McKee 的 Table 4.3 也將 type XVII collagen 列為 localized JEB 的標的蛋白之一（另含 laminin-332 與 α6β4 integrin）。Fitzpatrick 9e ch.60 p.1015；Fitzpatrick 9e ch.60 p.1020；McKee 5e p.121
  • ③錯誤JEB 中最嚴重的是 generalized severe JEB（以前稱 Herlitz、JEB gravis、lethal JEB），常於嬰幼兒期死亡；non-Herlitz（JEB mitis）為非致死型。McKee 同樣寫 generalized severe JEB（以前稱 Herlitz）最嚴重，COL17A1 雙等位基因缺失則造成 generalized intermediate JEB（以前稱 non-Herlitz）。Fitzpatrick 9e ch.60 p.1018-1019；McKee 5e p.125；McKee 5e p.133
  • ④正確Severe RDEB（Hallopeau-Siemens）青春期後常發生 SCC，估計 50%–80% 最終發生，且侵襲性強、易轉移；長期不癒合的傷口需切片排除 SCC。McKee 指出 COL7A1 雙等位基因 loss-of-function 造成的 generalized severe RDEB 慢性傷口多，SCC 發生率高且常多發。Fitzpatrick 9e ch.60 p.1022-1023；McKee 5e p.128；McKee 5e p.133