Ch.67 Scleredema and Scleromyxedema 硬腫症與硬化性黏液水腫

1. Overview: Fibroblast Disorders（纖維母細胞疾病總論）

• 以 mucin 增加、collagen 過度沉積、fibrocyte hyperplasia 為主的皮膚病，分別稱為 mucinoses、sclerosing disorders、fibrosing disorders；因 fibrocyte（fibroblast）是共同的致病細胞，可統稱為各種「fibropathy」。p.1163
• 有些疾病以單一產物為主：pretibial myxedema 以 mucin 過量為主、scleroderma 以 collagen 沉積為主。其他則是組合：scleredema = mucin + collagen 過量；scleromyxedema 與 nephrogenic systemic fibrosis = mucin 過量 + fibrocyte hyperplasia。p.1163
• 命名與病理不完全相符：「fibromyxedema」較能描述 scleromyxedema 的組織變化；「scleromyxedema」字面上（sclerosis + mucinosis）其實較符合 scleredema。p.1163
• Fibroblasts 來自骨髓的 CD34-positive hematopoietic precursors，在發育與傷口修復時進入皮膚；主要功能是沉積 collagen、elastin 與 ground substance。p.1163
• 刺激因子很多：infection、inflammatory states、diabetes mellitus、drugs、heavy metals（e.g. gadolinium）、genetic mutations、toxins（e.g. tainted rapeseed oil、eosinophilia myalgia syndrome 的 L-tryptophan）、cytokines、growth factors、immunoglobulins–paraproteins 等，但確切機轉仍不清楚；有些可能招募骨髓來源的 fibrocyte precursors 到皮膚，有些可能直接作用於皮膚內的 fibrocytes。p.1163

Table 67-2，p.1165。

2. Scleredema: Definition & Epidemiology（硬腫症：定義與流行病學）

• Buschke 於 1902 年描述，又稱 scleredema of Buschke、scleredema adultorum；後者是誤導性名稱，因為兒童或青少年也會發生。p.1163
• At-a-glance：急性發生的皮膚硬化，特徵為 dermal mucinosis 與 mild sclerosis。p.1163
• 罕見，確切 incidence 與 prevalence 不明；男女比例相同。p.1163
• More than half 的病例發生在兒童或青少年期，最常見於 upper respiratory tract infection 之後；最常找到的是 streptococcal infection115-17，但其他感染原也曾被牽涉。p.1163–1164
• 成人期合併 adult-onset diabetes mellitus 是第二常見的表現104-05 111-19 115-17 115-49。p.1164
• 較少見：合併 paraproteinemia 或 multiple myeloma；隨其他病因因治療改善而減少，這個關聯可能愈來愈常見。p.1164
• Rare associations：hyperparathyroidism、connective tissue disease、HIV infection。p.1163

Table 67-1，p.1164（依原頁圖片對齊列；表中三種亞型共用的 clinical、histologic、treatment 欄位整理於下方各段）。

McKee 補充：三種亞型

• 最常見的是 acute variant：主要影響兒童，感染後數週快速發生，最常是上呼吸道感染；streptococcal infection 尤其相關，也有發生在 measles、mumps、influenza、CMV、chickenpox、Mycoplasma pneumoniae 等感染之後；許多病例在數月到數年內自行緩解，但相當數量持續存在，惡化並不少見；女性多於男性，冬季較常見。McKee p.621
• 第二種：insidious onset，之前沒有急性疾病。McKee p.621
• 第三種：合併 late-onset diabetes mellitus；病人較常是男性、常肥胖，通常有其他糖尿病表現（nephropathy、hypertension、coronary 與 peripheral vascular insufficiency、retinopathy、peripheral neuropathy）；糖尿病常先於 scleredema；通常廣泛、病程慢性，不太會自行緩解或因治療緩解，但有 PUVA 合併 colchicine、或 UVA 加或不加 colchicine 改善的報告。McKee p.621
• 偶爾合併 paraproteinemia（通常 IgG，有時 IgA），罕見 multiple myeloma；沒有證據顯示 paraprotein 造成皮膚病灶，可能是次發現象。McKee p.621
• 雖名為 scleredema adultorum，許多病人其實是兒童；兒童病例只有極少數與糖尿病相關111-19。McKee p.621

3. Scleredema: Pathogenesis（致病機轉）

• Type 1 collagen 與 hyaluronate 似乎是 scleredema 皮膚中主要增加的 fibroblast 產物；collagen 與 glycosaminoglycan 增加的確切機轉不明。p.1164
• Serum factors 或 immunoglobulin 刺激 fibroblasts 可能與致病有關，特別是與感染或 paraproteinemia 相關的病例；一位 paraproteinemia 病人的血清可在體外增加培養 fibroblasts 的 collagen 製造，但相關因子尚未闡明。其他 circulating cytokines 與 small molecule mediators 可能也扮演關鍵角色。p.1164
• McKee：受侵犯皮膚 type I collagen 合成增加；fibroblasts 的 protein production、collagen synthesis 增加，並伴隨 type I 與 type III collagen 增加；生化分析確認 glycosaminoglycans 增加，主要成分為 hyaluronic acid。McKee p.622

4. Scleredema: Clinical Findings（臨床表現）

• Acute onset 的 nonpitting induration，從 neck、shoulders、upper back 開始，之後可能延伸到 face 與 arms113-47。p.1164
• 受侵犯皮膚光滑、呈 waxy113-47，dermal induration 緊繃、follicular ostia 明顯，有時呈「peau d'orange」外觀；一般而言，皮膚變化摸比看更明顯。p.1164
• 好發部位為 upper trunk（尤其是 back），但也可能更廣泛；病灶與正常皮膚界線不明顯（blend imperceptibly）。p.1164
• 罕見侵犯 esophagus、bone marrow、nerve、liver、salivary glands；但很少有人去檢查內臟侵犯。病人可能有關節、舌頭或眼睛活動受限，以及肌肉無力或壓痛。p.1164

McKee 補充

• 對稱的 nonpitting edema 與 dermal hardening，特別在頸部後側與外側；face、anterior neck、upper trunk、upper limbs 也常受侵犯；罕見擴及下腹與腿；hands and feet 很少受侵犯，genital 侵犯不常見。McKee p.622
• 皮膚發亮、摸起來硬，因 papillary dermis 受侵犯而無法起皺；嚴重者常有活動度降低的問題；臉部可能無表情，笑與張口可能困難。McKee p.622
• 部分病人有系統性表現：pericardial、pleural、peritoneal effusions、舌與咽部病灶造成 dysarthria 與 dysphagia、hepatosplenomegaly、心臟與骨骼肌表現、parotid gland 侵犯、眼瞼與結膜硬化；periorbital edema 可為唯一表現；心肺疾病極少數導致死亡。McKee p.622
• 與 scleroderma 的臨床鑑別：scleredema 沒有 Raynaud phenomenon、acral sclerosis with calcification、pigmentary changes、telangiectasia。McKee p.622

5. Scleredema Diabeticorum（糖尿病相關型，ch137 補充）

• Upper back 與 neck 皮膚 insidious onset、無痛、對稱的硬化增厚，可擴及 face、shoulders、anterior torso；皮膚 nonpitting、woody、peau d'orange。p.2497（ch137）
• 影響 2.5%–14% 的糖尿病病人。p.2497（ch137）
• 是 longstanding diabetes associated with obesity 的疾病，多數為 Type 2 diabetes；沒有兒童病例的報告111-19。p.2497（ch137）
• 病人可能有受侵犯處痛覺與輕觸覺下降、上肢與頸部活動困難，極端者可能完全失去活動度。p.2497（ch137）
• 與 LJM 及 scleroderma-like syndrome 不同，scleredema 的存在與 retinopathy、nephropathy、neuropathy 或 principal vascular disease 不相關；但沒有大型前瞻性研究104-05 115-49。p.2497（ch137）
• 多數病人變成 insulin dependent、難治療、有多種糖尿病併發症；治療通常不成功。個案報告有 radiotherapy、low-dose methotrexate、bath PUVA、extracorporeal photopheresis、factor XIII、prostaglandin E1；減重與物理治療可能有用。p.2497（ch137）

6. Scleredema: Histopathology（病理）

• At-a-glance：pandermal thickening，粗大的 collagen bundles 被 mucin 沉積分開，mucin 主要為 hyaluronate。p.1163
• Punch biopsy 低倍下呈 nontapered（square）外觀；dermis 比例相較鄰近正常皮膚大幅增加。p.1164
• Eccrine units 可能數目減少或位置較高。p.1164
• Fibroblasts are normal in number and morphology（數目與型態正常）115-17。p.1164
• Collagen bundles 稍增厚，被少量 mucin 分隔；常用 mucin stains（Alcian blue、colloidal iron）找出 mucin。p.1164

McKee 補充

• 組織變化常很細微，診斷困難；epidermis 可稍薄或正常。McKee p.622
• Reticular dermis 大幅增厚115-17，常犧牲 subcutaneous fat，因此 eccrine glands 位置異常地位於 dermis 上 1/3 或中層；部分病例 eccrine glands 數目明顯減少。McKee p.622
• Collagen fibers 變粗，特別在早期被 clear spaces 異常分開（dermal fenestration）；空隙中可能含少量 mucin115-17，常需特殊染色（Alcian blue、colloidal iron）與多次 biopsy 才能證明；最多 one-third 的病例即使用特殊染色也可能找不到 mucin115-17。McKee p.622
• Fibroblasts 數目正常115-17；superficial dermis 有時見輕度 chronic inflammatory infiltrate，mast cells 可能增加；DIF negative。McKee p.622
• 與 scleroderma 的病理鑑別：scleroderma 附屬器萎縮、受壓或消失，可見發炎（通常含 plasma cells），為 diffuse dermal sclerosis，而非 scleredema 的 fenestrated appearance。McKee p.622

7. Scleredema: Prognosis & Treatment（病程與治療）

Prognosis and clinical course

• Postinfectious scleredema 通常在 1–2 years 內緩解115-17。p.1166
• 合併 adult-onset diabetes 者病程傾向拖延，但部分病人在血糖控制改善後似乎好轉115-17。p.1166
• Gammopathy-associated scleredema 較慢性，可能對許多治療無反應115-17。p.1166

Treatment

• Antibiotics 似乎不影響 postinfectious scleredema 的病程115-17。p.1166
• 治療相關疾病（e.g. 改善血糖控制、治療 paraproteinemia）可能帶來改善113-47；Table 67-1 註明 postinfectious scleredema 除外。p.1164p.1166
• UVA-1 phototherapy 在部分病人有不同程度的效果，PUVA 亦同113-47。p.1166
• Methotrexate 在一系列病例中沒有效益113-47。p.1166
• 曾對 local radiotherapy 或 electron-beam irradiation 有反應。p.1166
• 合併 monoclonal gammopathy 的 scleredema 曾對 extracorporeal photopheresis 與 intravenous immunoglobulin 有反應115-17。p.1166

8. Scleromyxedema / Lichen Myxedematosus: Definition & Variants（硬化性黏液水腫：定義與分型）

• At-a-glance：慢性、進行性，特徵為 dermal fibrosis 與 mucinosis，且 thyroid function 正常113-47。p.1166
• 通常合併 paraproteinemia113-47（At-a-glance 寫 typically immunoglobulin G-kappa；內文寫 usually IgG-λ，見下方）。p.1166
• Clinical variants（At-a-glance）：
  • Generalized, confluent lichenoid eruption（scleromyxedema）
  • Discrete papular（rarely nodular）eruption on trunk or extremities（lichen myxedematosus）：papular mucinosis of infancy、papular mucinosis of adulthood、self-healing papular mucinosis、acral persistent papular mucinosis、nodular variant
  • Localized or generalized lichenoid plaques（與 plaque-like mucinosis／reticulated erythematous mucinosis 不同）
  • Urticarial plaques
  p.1166
• McKee：lichen myxedematosus 現分三型：localized form（discrete papular、acral persistent papular mucinosis、self-healing papular mucinosis、papular mucinosis of infancy、nodular mucinosis）；generalized form（scleromyxedema）：lichenoid papules、皮膚硬化增厚、monoclonal gammopathy，依定義 thyroid function 一律正常113-47；以及 atypical／intermediate form。McKee p.616–617

9. Scleromyxedema: Epidemiology & Pathogenesis（流行病學與致病機轉）

• 罕見；男女比例相同；症狀在 mid to later life 出現。p.1166
• McKee：generalized form 男女相同，最常見於 fourth and fifth decades。McKee p.617
• 致病機轉不明。多數病人有 monoclonal paraproteinemia，通常歸為 MGUS113-47；罕見病人符合 multiple myeloma 診斷。p.1166
• 可見 hyaluronate 過度生成與 fibroblast proliferation，但缺乏 monoclonal protein 直接作用於 fibroblasts 的證據；間接機轉似乎包括 circulating cytokines、inflammatory mediators，以及從血液遷入真皮（廣泛病例也進入其他組織）並合成 mucin 的 fibroblast precursor cell lineages。p.1166
• McKee：沒有證據顯示 paraprotein 造成 fibroblast 增生，但病人血清含有與 paraprotein 無關的 fibroblast growth factor；有些證據顯示 paraprotein 可能有 mucinogenic properties；培養的 fibroblasts 製造較多 hyaluronic acid 與 sulfated glycosaminoglycans，collagen synthesis 反而減少。McKee p.618

10. Scleromyxedema: Clinical Findings（臨床表現）

• 各型臨床重疊很多，病人可能從侷限進展到廣泛；仍宜區分 localized 與 generalized，以及 discrete papules 與 confluent plaques。p.1166
• Generalized lichenoid eruption：許多 1–3 mm 的 minute papules 散布於四肢與軀幹。p.1166
• Scleromyxedema 表現為 confluent lichenoid plaques；病灶可有明顯 erythema 或 hyperpigmentation。p.1166
• Face 在多數病例受侵犯，造成明顯變形（「bovine facies」）；trunk 與 extremities 通常受侵犯，常使受侵犯處柔軟度與活動度下降。p.1166
• 多數病人可找到 monoclonal paraproteinemia of undetermined significance，通常為 IgG-λ113-47；localized variants 較少有 paraproteinemia；罕見進展為 multiple myeloma。p.1166–1167
• 曾報告的相關表現：muscle weakness、contractures、restrictive lung disease、upper airway involvement、pulmonary hypertension、esophageal dysmotility、neurologic disorders（seizures、motor impairment、carpal tunnel syndrome、depression、memory loss、aphasia、peripheral neuropathy、psychosis）。p.1167
• Thyroid function is normal by definition（依定義甲狀腺功能正常）113-47。p.1167

McKee 補充

• 常從 hands 與 wrists 開始，很快全身化，病灶尤其在 hands、elbows、neck、face、upper trunk；forehead、neck、axillae、耳後可見明顯 linear papules。Papules 2–3 mm，白色或紅色，常呈 waxy。McKee p.617
• 合併皮膚硬化增厚時造成 tethering 與活動受限，可出現 sclerodactyly、microstomia、mask-like facies；glabella 明顯侵犯時有時呈 leonine appearance。McKee p.617
• 沒有 acral calcification 與 Raynaud phenomenon 有助於與 scleroderma 區分；mucous membranes 通常不受侵犯；搔癢程度不一。McKee p.617
• Neurological manifestations 是最常被報告的系統表現，可能有其意義；罕見的 CNS 表現 dermatoneuro syndrome：高燒、類流感症狀，之後 seizures 與 coma。Carpal tunnel syndrome 報告相當頻繁；pulmonary involvement 並不少見（restrictive 或 obstructive disease、pulmonary hypertension）；類似 scleroderma 的腎病罕見。McKee p.617
• Scleromyxedema 通常（但並非一定）合併 paraproteinemia，最常為 IgG with lambda light chains113-47；偶爾為 IgM 或 IgA；合併 multiple myeloma 的比例 less than 10%。McKee p.617–618

11. Scleromyxedema: Histopathology & Differential Diagnosis（病理與鑑別）

• 典型病理：superficial to mid-dermal mucin deposition，混合 fibroblast proliferation113-47。p.1167
• Rongioletti 等報告 10 of 44 位病人有 interstitial epithelioid histiocytes 增生，呈 granuloma annulare-like pattern。p.1167
• 可見輕度 perivascular 與 interstitial T-cell infiltrate，但發炎很少是明顯特徵；偶見 multinucleated histiocytes，可有或無 elastophagocytosis。p.1167
• 與 nephrogenic systemic fibrosis 組織學非常相似；區分重點在 pannicular septae：NSF 一定侵犯，scleromyxedema 從不侵犯。Scleromyxedema 傾向侷限在 dermis 上半部；NSF 在 lower dermis 較明顯，並延伸至 pannicular septae113-47。p.1168

McKee 補充

• Epidermis 可正常、acanthotic 或 atrophic。早期病灶在 reticular dermis 的雜亂 collagen 之間可見 stellate fibroblasts，papillary dermis 不受影響；mast cells 有時增加；局部 mucin 沉積容易辨認；superficial dermis 常有輕度 perivascular 慢性發炎。McKee p.618
• 較嚴重的 scleromyxedema variant：fibroblasts 數目多，造成 fibrosis 與 dermis 增厚；mucin 可能較不明顯，甚至沒有。McKee p.618
• 較少見的 granulomatous variant：interstitial histiocytic infiltrate 合併 giant cells，類似 granuloma annulare 或 interstitial granulomatous dermatitis；可能比以往認為的常見，在一個系列中接近 30%。McKee p.618
• Immunofluorescence：35% 的病例在 reticular dermis 或表皮下方可見 immunoglobulin（IgG，較少 IgM）；indirect immunofluorescence 一律陰性。McKee p.618
• Autopsy 研究通常沒有廣泛 mucinosis 的證據，絕大多數病例的病理變化可能侷限於皮膚。McKee p.618
• 與 NSF：僅靠病理可能無法區分；兩者都有 dermis 內 spindled cells 增生合併 mucin 增加，spindled cells 都染 CD34、factor XIIIa、procollagen I。最終需結合臨床，但浸潤深度可能有幫助：scleromyxedema 浸潤侷限於 mid to deep dermis，NSF 則從 dermis 開始並延伸至 subcutaneous fat septa113-47。McKee p.619
• Lichen myxedematosus 晚期病灶若缺乏臨床資訊可能與 dermatofibroma 混淆；前者沒有 epidermal changes、polymorphism、周邊 collagen hyalinization。McKee p.619

12. Scleromyxedema: Prognosis & Treatment（病程與治療）

Prognosis and clinical course

• Localized、「self-healing」variants 通常侷限於皮膚且自限；但建議前瞻追蹤，因部分符合 localized 標準的病例曾合併內臟侵犯或進展為較廣泛疾病（所謂 atypical papular mucinosis）。p.1168
• Scleromyxedema 通常呈 chronic and progressive 病程，系統器官侵犯較多，預後差；respiratory failure、cerebral disease、infection 通常導致逐漸衰退與死亡。p.1168
• At-a-glance：generalized、systemic 病例為慢性進行性、預後差；localized 與 self-healing forms 預後較好。p.1166

Treatment

• At-a-glance：矯正 paraproteinemia，方法包括 clonal plasma cell targeted therapies、IVIG、autologous stem-cell transplant。p.1166
• Melphalan 數十年來用於治療 scleromyxedema，效果不一；其他針對 paraproteinemia 的治療結果也不一。p.1168
• 曾報告有效：glucocorticoids、intravenous immunoglobulin、thalidomide、extracorporeal photopheresis、interferon-α、combination chemotherapy、PUVA。p.1168
• IVIG：8 of 10 位病人達 partial to complete remission。p.1168
• Autologous peripheral blood stem cell transplantation 在重症病人曾造成顯著緩解。p.1168

13. Scleredema vs Scleromyxedema（比較）

Table 67-1，p.1164（依原頁圖片核對）。