Ch.34 Granuloma Annulare 環狀肉芽腫

1. Definition & Overview（定義與概論）

• Granuloma annulare（GA）是 benign、self-limited 的疾病；Colcott-Fox 於 1895 年、Radcliffe-Crocker 於 1902 年首先描述。p.564
• GA is usually asymptomatic：可有 mild pruritus，painful lesions 罕見103-29 112-28；足部結節可因鞋子造成不適；青少年與成人常在意外觀，generalized 時尤其如此。p.564
• Clinical variants：localized、generalized、subcutaneous、perforating、patch112-28 五型；另有 linear GA、follicular pustular form、兒童的 papular umbilicated lesions 與 giant plaques 的描述。各型會重疊，同一病人可並存不只一種型態。p.564
• Etiology 不明、pathogenesis 了解有限。p.564
• 病理特徵是 granulomatous inflammation（palisaded 或 interstitial pattern），合併不同程度的 connective tissue degeneration 與 mucin deposition103-29。p.564
• Most localized cases resolve spontaneously within 2 years103-29 114-07。p.564

McKee 寫 GA 可分為（may be divided into）六個 clinical subsets：localized、generalized、perforating、subcutaneous、papular、linear；pustular follicular 與 patch 列為少見變異。McKee p.313

2. Epidemiology（流行病學）

• GA 是相對常見的疾病；各年齡層都可發生，但嬰兒期罕見（rare in infancy）。p.564
• Localized annular 與 subcutaneous 型較常見於兒童與 young adults；generalized（disseminated）型較常見於成人103-29。p.564
• 許多研究報告女性較多（female preponderance），但也有研究發現男性頻率較高；不偏好特定種族或地區。p.564
• 多數為 sporadic；偶有家族病例（雙胞胎、手足、連續世代）。HLA subtype 的研究結果在不同族群間不一致。p.564
• McKee：localized 型通常在前三個十年（first three decades）發病，女：男 2.25 : 1；generalized 型多數在第四到第七個十年（fourth to seventh decades），其餘在第一個十年，同樣女性較多，且 HLA-Bw35 發生率增加。McKee p.313–314

3. Clinical Features by Type（各型臨床表現）

歷史線索：典型病史是一或多個 papules 向外擴大、中央消退；常被誤診為 tinea corporis，用外用抗黴菌藥無效。Subcutaneous nodules 可能引起對 malignancy 或 rheumatoid disease 的懷疑。p.564

Fitzpatrick p.564–566。

• 各型之間可並存：localized annular lesions 可與 subcutaneous 或 patch 型並存。p.564
• 兒童手部的 papular umbilicated GA 與 generalized follicular pustular type 可能是臨床變異。p.565–566
• Noncutaneous：多數病人健康、無其他異常理學發現；曾報告 arthralgia 伴隨手部疼痛性病灶（is reported）；GA 樣皮膚病灶合併關節病變，屬 multisystem disorder「interstitial granulomatous dermatitis with arthritis」；HIV-associated disease 曾觀察到 oral involvement（has been observed）104-23。p.566

McKee 補充（臨床）

• Localized：最常見；約 50% 為單一病灶；acral sites 最常受侵犯，尤其 knuckles 與 dorsum of fingers；palms 上的病灶屬 exceptional；約 50% 的病人可預期約 2 years 內消退，但 recurrences 相當常見；較早發病者似乎較早消退。McKee p.313
• Generalized：約 15% 的 GA 病人（Fitzpatrick 寫 8% to 15%，p.564）；定義為病灶至少出現在 trunk，加上上肢或下肢（或兩者）；多為 papules（可排成 annular pattern），也有 maculopapules 與 nodules；數量從數十到數百；病程與 localized 同樣 persistent，部分病人在 4 years 內消退。McKee p.314
• Subcutaneous（deep）GA 同義於 pseudorheumatoid nodule of childhood；約四分之一病人合併 dermal GA；一個 47 位病人的研究平均年齡 4.3 years；依定義這些兒童沒有 rheumatoid arthritis 或 rheumatic fever。McKee p.315
• Papular GA：膚色或 hypopigmented、1–3 mm 的 papules，位於 dorsal hands，通常見於男童。McKee p.315

4. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

病因不明；多數病例發生於其他方面健康的兒童。各種誘發事件與合併的全身疾病都有報告，但意義不明；GA 可能是一種有許多不同起始因子的 phenotypic reaction pattern。p.566

Predisposing events & infections（誘發事件與感染）

• 輕微 trauma 被認為可能是誘發因素（病灶常在兒童遠端肢體）；早期研究發現 subcutaneous GA 的兒童中 25% 有外傷史，但未被重複驗證。蜂螫、貓咬、章魚咬、昆蟲叮咬反應也有報告；有一篇報告 perforating GA 發生於長期存在的 tattoos。p.566
• 廣泛病灶曾發生於 waxing 引起的 pseudofolliculitis、erythema multiforme minor 之後，以及合併 systemic sarcoidosis 時；少數 GA 病人有 severe uveitis 而無其他 sarcoidosis 證據。p.566
• 有數篇報告 GA 發生在 herpes zoster scars 內（有時在感染後多年），也有發生於 chickenpox 之後的描述104-23。p.566
• Generalized、localized、perforating 各型 GA 都可能合併 HIV infection104-23；有一位 HIV 陽性病人的病灶分離出 adenovirus；在這些病例中 Epstein-Barr virus 被排除為病因。p.566
• 另一方面，generalized GA 也曾與病毒感染相關連，包括 Epstein-Barr virus infection、chronic hepatitis B 與 hepatitis C104-23。p.566
• 疫苗：tetanus、diphtheria toxoid、hepatitis B 疫苗曾被認為是誘發因素（但一例 generalized GA 的接種部位未受侵犯）。活動性 tuberculosis 的病人可出現符合 GA 的病灶；tuberculin skin test 與 BCG 免疫後也有報告。p.566
• Borrelia burgdorferi 感染證據在兩篇報告中被偵測到，但在一個血清學研究中未被證實；一例慢性復發的 GA 在 scabies 感染期間發作，歸因於 Koebner phenomenon。p.566

Sun exposure（日光）

• 曾描述 GA 偏好 sun-exposed areas 與 seasonal recurrence；Photosensitive GA has been observed in patients with HIV infection104-23。p.566
• PUVA 後曾有 generalized GA 的報告，但 phototherapy 與 PUVA 也被用來治療 generalized GA。p.566
• Actinic granuloma（又稱 annular elastolytic giant cell granuloma）發生在 photodamaged skin，被認為是對 actinic elastosis 的 granulomatous reaction；它與 GA 的關係仍有爭議。p.566

Drugs（藥物）

• GA-like drug reactions 曾報告於 gold therapy、allopurinol、diclofenac、quinidine、intranasal calcitonin、topiramate、amlodipine、thalidomide；也有與 adalimumab、infliximab、etanercept、efalizumab、vemurafenib 相關的報告。p.566–567
• Interstitial granulomatous drug reaction 與 ACE inhibitors、calcium channel blockers 等藥物有關，被視為獨立的 entity，但可能 mimic GA。p.567

Pathogenic mechanisms（致病機轉假說）

• 機轉不明。提出的機轉：(1) connective tissue 的 primary degenerative process 引發 granulomatous inflammation；(2) lymphocyte-mediated immune reaction，造成 macrophage activation 與 cytokine-mediated 的 connective tissue 降解；(3) subtle vasculitis 或其他 microangiopathy 導致組織損傷。p.567
• McKee：早年認為 GA 是 tuberculid 的概念已被推翻；較受歡迎的是 immune complex vasculitic process 與 cell-mediated delayed hypersensitivity reaction。支持前者的證據是 DIF 在部分病人的血管壁偵測到 IgM 與 complement；支持後者的有病灶中 activated T lymphocytes、T-helper inducer cells 佔優勢。McKee p.316
• McKee：有人提出 Th1 lymphocytes 表現 interferon-gamma 誘發 delayed hypersensitivity，使 macrophages 成為表現 TNF-α 與 matrix metalloproteinases 的 aggressive effector cells；部分病人對抗 TNF 藥物有反應，但其他人沒有，原因不明。McKee p.316–317
• McKee：gli-1 在包括 GA 在內的多種 granulomatous disorders 高度表現，意義不明，但提示 gli-1 signaling inhibitors 可能用於治療。McKee p.317

5. Systemic Associations（全身性關聯）

Diabetes mellitus & thyroid disease

• GA 發生於 diabetes mellitus 病人有大量文獻記載110-31 111-19 112-28，但是否為真正的關聯長期有爭議。p.567
• The link is primarily with type 1 insulin-dependent diabetes，但 type 2 non–insulin-dependent 的病例也有報告112-28。p.567
• Localized、generalized、subcutaneous nodular 與 perforating 各型 GA 在糖尿病病人都曾被觀察到；GA 很少早於糖尿病發病（rarely predates the onset）。p.567
• GA 與 necrobiosis lipoidica diabeticorum 的組織學相似，偶有糖尿病病人兩者並存，提示確有關聯。p.567
• Most patients with granuloma annulare do not have diabetes mellitus106-26 112-28；試圖建立因果關聯的研究結果互相矛盾。p.567
• GA 也曾發生於 thyroiditis、hypothyroidism、thyroid adenoma 的病人。p.567

Malignancy（惡性腫瘤）

• 成人 GA 與惡性腫瘤的關聯主要報告於 Hodgkin 與 non-Hodgkin lymphoma（包括 mycosis fungoides、Lennert lymphoma、B-cell disease、T-cell leukemia and lymphoma、angioblastic T-cell lymphoma）；較少見於 myeloid leukemias 與 solid tumors（尤其乳房）。p.567
• Cutaneous lymphoma 與其他血液惡性腫瘤的皮膚病灶在臨床與組織學上都可能 mimic GA；可能難以分辨是帶有 atypical lymphocytes 的真正 GA，還是被肉芽腫浸潤掩蓋的 cutaneous lymphoma。p.567
• McKee：長期追蹤沒有發現與全身疾病的一致關聯；一項研究也未發現惡性腫瘤與 GA 的一致關係；但有人建議病灶不具典型 GA 特徵、顯微鏡下卻類似 GA 的老年病人，應檢查是否有潛在惡性腫瘤，尤其是 lymphoma。McKee p.313

Dyslipidemia

• 曾有報告 GA 病人 dyslipidemia 的 prevalence 增加112-28；在 generalized GA，尤其 annular morphology 的病例，更常被發現。p.567

6. Laboratory & Diagnosis（檢查與診斷）

• Localized GA 以臨床檢查診斷，很少需要進一步評估。p.567
• 需要 biopsy 的情況：表現不典型、病灶有症狀、診斷有疑問時。Generalized GA 或頭部／眼眶區的 subcutaneous nodular disease 可能需要組織病理確認。p.567
• GA 以臨床或 skin biopsy 診斷，通常不需特殊檢查。不典型病例可能需進一步排除 infection、sarcoidosis、malignancy 等全身疾病；病人有糖尿病或甲狀腺功能異常的症狀或徵象時，應調查 endocrine disease（indicated）。p.568
• Lipid studies may be considered in the evaluation of generalized GA112-28。p.568
• Subcutaneous GA 在臨床特徵未被辨識、或表現不典型（快速增大或疼痛）時可做影像：radiograph 呈 nonspecific soft tissue mass，無 calcification 或骨侵犯；ultrasonography 呈皮下 hypoechoic area；MRI 呈邊界不清的腫塊，T1 與肌肉 isointense 或略高訊號，T2 為 heterogeneous 但以高訊號為主。p.568–569

7. Histopathology（病理）

Fitzpatrick

• 低倍鏡下最容易診斷；變化通常在 upper and middle dermis，但 dermis 任何部位或 subcutis 都可受侵犯。p.567
• Lymphohistiocytic granuloma 合併不同程度的 connective tissue degeneration 與 mucin deposition103-29；浸潤可為 palisaded、interstitial 或兩者混合；偶見 sarcoid-like pattern（large epithelioid histiocytes）。p.567
• Palisaded pattern 典型：單一或多個發炎病灶，中央為 altered collagen（necrobiosis），外圍被 palisaded histiocytes 包圍；necrobiotic centers 通常呈卵圓形、輕度 basophilic、無細胞核，collagen bundles 失去輪廓，elastic fibers 減少或消失；mucin 與 lipid 染色常為陽性。p.567
• Interstitial、non-palisaded pattern：histiocytes 浸潤在斷裂的 collagen bundles 之間，尤其在 generalized form 可佔優勢；也可見於無明顯 connective tissue 變化時；mucin 染色可能有助於（may be helpful）偵測浸潤中的 connective tissue 改變。p.567
• Lymphocytes 與 histiocytes 混雜，也呈 perivascular 分布；multinucleated giant cells 可存在但不如 actinic granuloma 多；neutrophils 與 eosinophils 偶爾可見104-30，plasma cells 罕見。p.568
• Vascular reactivity 的證據：不同程度的（variable）endothelial cell swelling、red cell extravasation、fibrin、leukocytoclasis、血管壁 neutrophilic infiltration；若 leukocytoclastic vasculitis 或 nuclear debris 很明顯，要考慮 palisaded neutrophilic and granulomatous dermatitis of immune complex disease。p.568
• Subcutaneous GA：necrobiosis 的病灶較大，位於 deep dermis 與 subcutaneous fat；可藉由 necrobiotic zone 內有 mucin 與 rheumatoid nodules 區分（may be distinguished）。p.568
• Perforating GA：中央 ulceration，necrobiosis 區與表面相通；可能需要 serial sections 才看得到 necrobiotic plug。p.568
• Patch type：曾報告 interstitial pattern 合併 diffuse necrobiosis；macular lesions 也曾觀察到 palisaded granulomas。p.568
• Immunofluorescence：血管壁或 basement membrane zone 周圍可有 fibrin、IgM、C3 沉積（為 variable finding）；也有 IgM cytoid bodies 的報告。Immunohistochemistry 可能有助於（may be useful）確認可疑病灶的 histiocytic nature。p.568

McKee 補充

• 最具特徵的是 palisading granuloma：中央為 degenerate（necrobiotic）collagen，周圍常呈放射狀排列 lymphocytes、histiocytes 與 fibroblasts103-29；病灶內 elastic tissue 可缺失，周邊 giant cells 可吞噬 elastic fibers，但 altered elastic fibers 並非恆定；solar elastosis 不是 GA 的特徵。McKee p.317
• 變性 collagen 有時因 acid mucopolysaccharides 而偏 basophilic，但更常是 eosinophilic（部分由 fibrin 沉積造成）；heparan sulfate（原文拼為 heparin sulfate）是 GA mucin 的重要成分，其他伴 mucin 沉積的皮膚疾病則不是。McKee p.317
• Diffuse / interstitial form：腫脹且強嗜伊紅的 collagen fibers 與看似正常的纖維交替，necrobiosis 極少或沒有；collagen fibers 被 mucin 分隔，mucin 對 Alcian blue pH 2.5 染色呈陽性103-29；histiocytes 常浸潤在受影響纖維周圍與之間，在 collagen 變化不明顯的早期病例可能是有幫助的診斷線索（may be a helpful clue）。McKee p.317
• 幾乎必有 perivascular chronic inflammatory infiltrate；部分病例有 well-formed sarcoidal granulomata 伴 giant cells。Eosinophils 可有相當數量：一項研究中 66% 的切片可見 eosinophils，其中 14% 每個 high-power field 超過 10 個104-30。Plasma cells 罕見，這點有助於和 necrobiosis lipoidica 鑑別；neutrophils 罕見，出現時（尤其合併 vasculitis 變化）很可能（likely）與 systemic disease 有關。McKee p.317–319
• Perforating GA：necrobiotic debris 靠近表皮，可見被表皮包裹形成 perforating channel；serial sections 常顯示穿孔經過 hair follicle。McKee p.319
• Subcutaneous GA：病灶遠大於表淺型，常由多個結節組成；通常有 massive necrobiosis 與大量 mucin，multinucleate giant cells 常見；mucin 也可能很少或不明顯，若有 fibrin deposition，則與 rheumatoid nodule 無法區分；up to 25% 的病例在 dermis 可見 classic GA 變化。Papular 與 linear 型的組織學與典型 GA 相似。McKee p.319
• Adipophilin 染色：GA 為 intra- 與 extracellular（與 histiocytes 相關）；necrobiosis lipoidica 傾向只在異常 collagen 處 extracellular；sarcoidosis 通常只在 histiocytes 內 intracellular。GA 若出現 epithelioid cell granulomas 而 mimic sarcoidosis，背景中的 mucin 與其他典型變化可幫助區分。McKee p.319–320

McKee Table 9.1，p.320（只摘錄部分欄位與列）。

• McKee：出現 interface changes 時偏向 drug eruption（GA-like drug eruptions）；Mycobacterium marinum 感染偶爾可 mimic interstitial GA，顯微特徵可能相似到只能靠特殊染色與培養診斷；epithelioid sarcoma 的 nuclear atypia 與 pleomorphism 程度在多數病例（in the majority of cases）應可區分兩者，且常有 perineural tumor infiltration。McKee p.320

8. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 34-1，p.569。

9. Treatment（治療）

• 常用選項：await spontaneous resolution114-07、topical steroids、intralesional steroids。其他各種治療只有 anecdotal benefit。p.569
• 多數治療建議來自單一個案報告與小型病例系列，沒有 controlled studies。p.569–570

Table 34-2，p.569；原表 Hydroxyurea 一行縮排為第一層（與 Topical、Intralesional、Systemic、Other 同層），其後 Etanercept 等四項縮排為第二層；原表未明示這兩行所屬類別，此處依表上順序另列。Skin biopsy 在原表 Other 之下沒有項目符號。

10. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• Most cases of localized GA resolve spontaneously without sequelae103-29 114-07；病灶可在數週內清除，也可持續數年；the majority disappear within 2 years103-29。p.570
• Recurrent lesions 可在數月甚至數年後出現，常在同一部位。p.570
• Generalized GA 常有較 protracted 的病程。p.570
• Perforating GA 會留下 scarring。p.570
• Generalized GA 與 annular elastolytic giant cell granuloma 之後，有數篇 anetoderma 或 middermal elastolysis 的報告；一例 photosensitive distribution 的 generalized GA 癒合後留下 scarring 與 milia。p.570
• McKee：spontaneous resolution 罕見地（rarely）可能造成 mid-dermal elastolysis；偶有病灶在 biopsy 後自行消退。McKee p.313