Ch.7 Biology of Hair Follicles 毛囊生物學

1. Function of Hair & Overview（毛髮功能與概論）

• 毛髮只見於 mammals；演化上的主要角色是 insulation 與 protection，但在現代人類，毛髮的主要目的是影響 social interactions。p.89
• Alopecia 與不想要部位的多毛（hirsutism、hypertrichosis）可造成明顯的心理與情緒困擾。p.89
• 每個毛囊週期性再生時，會重演（recapitulate）其初始發育；許多在毛囊發育中重要的 growth factors 與 receptors 也調控 hair follicle cycling。p.89
• 毛囊含有 keratinocyte stem cells 與 melanocyte stem cells、神經與血管；bulge 具有讓毛囊在週期中持續再生的 stem cells。p.89
• 許多毛囊的大小一生中會劇烈改變：lanugo → vellus；男性鬍鬚區 vellus 後來變大成 terminal；有遺傳傾向者頭皮 terminal follicles 會 miniaturize。p.90

2. Embryology & Morphogenesis（胚胎發育與形態發生）

Timeline（時間點）

• 毛囊發育在形態上分為 8 個連續 stages，每個 stage 有特有的 growth factors、receptors、adhesion molecules 等表現模式（Fig. 7-1）。p.89
• 毛囊形成先從頭部開始，再往下到身體其他部位。p.89
• 最早長出的是 lanugo hairs（無色素、柔軟、細）；通常在妊娠第 32–36 週（32nd and 36th weeks）脫落，但約 one third 的新生兒出生後仍保留 lanugo 最多數週（up to several weeks）。p.89
• Epithelial placodes（stage 1）約在妊娠 10 週左右首次出現，之後擴大成 primary hair germ，其子代最終形成毛囊全部的上皮部分。p.90
• McKee：placode 與 mesenchymal condensation 約在妊娠第 10th week；沒有 mesenchymal 的影響毛囊不會發育；出生後不再形成新的毛囊；除 palms、soles、mucous membranes 外全身都有毛囊。McKee p.1056

Patterning genes（模式基因）

• Dpp/BMP、engrailed、Hox、hedgehog/patched、notch、wingless/wnt/catenin、branchless（Fgf）等都最早在 Drosophila 發現，對毛囊與脊椎動物發育都很關鍵。p.89
• Homeobox genes 可能負責毛囊在體表非隨機、對稱的分布；缺少 engrailed 的小鼠會在 footpads 長出毛囊。p.89
• 狗的研究：FGF-5、Keratin 71、R-spondin 2 分別影響 length、curl、distribution。p.89
• 人類亞洲人較粗的頭髮（thicker hair）與 Edar 活性增加相關；造成較高 EDAR 活性的 EDAR 基因變異與較粗的頭髮相關（associated）。p.89p.91

Placode／hair germ（stage 1）

• Placode 由 basal epidermal cells 向心遷移與緊密聚集形成；細胞表現 P-cadherin、垂直排列，失去 desmosomes、hemidesmosomes 與 E-cadherin，與鄰近細胞黏附下降。p.90
• Placode 下方的 dermal cells 形成 condensation，日後發育成 dermal papilla；dermal condensate 表現 versican、p75 kD neurotrophin receptor、Tbx18、Sox2。p.90–91
• 上皮–間質訊號包括 Wnt、Eda、Fgf、Bmp 等路徑。p.90

p.91；分子表現總覽見 Fig. 7-1，p.90。

Bulbous peg／hair bud（stage 2）與成熟毛囊

• Hair germ 延長成上皮細胞索；peg 側邊的間質細胞形成 connective tissue sheath，尖端的形成 dermal papilla。p.91
• Peg 最深處形成包住 dermal papilla 的 bulb，成為 matrix，產生 hair shaft 與 inner root sheath。p.92
• Outer root sheath 形成兩個 bulges：superficial bulge → sebaceous gland；deeper bulge → 日後 epithelial stem cells 所在處。Arrector pili muscle 通常附著在 bulge 區（收縮造成 goose bumps）。p.92
• 在 axillae、anogenital region、areolae、periumbilical region、eyelids、external ear canals，sebaceous gland bud 上方還會長出第三個 bulge，形成 apocrine gland。p.92
• McKee 同樣描述三個 bulges：upper → apocrine glands（上述部位）、middle → sebaceous gland、lowermost → epithelial stem cells 位置，也是 arrector pili 附著處。McKee p.1056
• Bulb 出現時至少形成 8 種不同細胞層。Inner root sheath 分化受 EGFR 訊號與其 ligand TGF-α 等調控；也與 BMP、Notch 及 Cutl1、Dlx3、Gata-3、Msx-2 有關。p.92
• Hair shaft 分化受 Wnt、Bmp、Edar、FGF、Hedgehog、IGF、Notch 及 Dlx3、Foxn1、Hoxc13、Krox20、Msx2 等調控；WHN 在 nude mice 突變，人類罕見（rarely）突變者有 hair、nail 與 immune defects。p.92
• 人類頭皮毛囊主要（primarily）三個一組（groups of three），呈斜向且角度與鄰近毛囊相近。p.92

3. Hair Types（毛髮種類）

Table 7-1，p.92（已對照原頁圖片）。

• Terminal hairs：通常直徑 >60 µm，有 central medulla，長度可遠超過 100 cm；anagen 時 hair bulb 位於 subcutaneous fat。p.92
• Vellus hairs：通常直徑 <30 µm，沒有 medulla，長度 <2 cm；anagen 時 hair bulb 位於 reticular dermis。p.92
• Anagen 的長短決定毛髮長度115-23。p.92
• 出生時 terminal hairs 只在 scalp、eyebrows、eyelashes；其他部位為 vellus。青春期在 sex hormones 影響下，genitalia、axillae、trunk 及男性 beard area 的 vellus follicles 轉為 terminal follicles。p.92
• Androgenetic alopecia 時頭皮 terminal follicles 轉為 vellus-like（miniaturized）follicles（見 ch85）。p.92
• 髮型彎曲度依個人與 races 差異很大；curved hair shafts 來自 curved hair follicles，inner root sheath 的形狀被認為決定毛髮形狀；curled hair 橫切面較 elliptical 或扁平，straight hair 較圓。小鼠 EGFR pathway 與 IGFBP5 突變會造成 curly hair。p.92

McKee 補充：水平切片判讀

• Terminal follicles：粗、有色素、通常下達 subcutaneous fat；hair shaft 直徑大於 inner root sheath 厚度，一般 >0.06 mm。McKee p.1057
• True vellus hairs：細、短、無色素，bulb 只達 upper 或 mid-reticular dermis，通常看不到 arrector pili；hair shaft 直徑等於或小於 inner root sheath 厚度，通常 <0.03 mm。McKee p.1057
• Vellus-like（miniaturized）hairs 與 true vellus 可能（may）很難區分，但 miniaturized follicles 會留下 follicular stellae；indeterminate hairs 直徑 0.03–0.06 mm；其歸屬尚無明確共識（no clear consensus），McKee 作者同意部分作者（some authors）的建議：一半算 terminal、一半算 vellus。McKee p.1057
• 頭皮毛囊組成 follicular units（含 terminal、vellus hairs、sebaceous glands、arrector pili），每單位 3–6 個毛囊，其中一或兩個是 vellus。McKee p.1057
• Terminal：vellus ratio 約 7 : 1；4 : 1 or less 提示 androgenetic alopecia。McKee p.1057
• 水平切面：African descent 者毛髮彎曲、elliptical、在毛囊管內偏心；Caucasian 者圓形、位於中央。McKee p.1059

Ethnic differences in hair density（種族間毛髮密度差異）

McKee Table 22.2，McKee p.1056（已對照原頁圖片）；各族群 anagen：telogen ratio 介於 91.6 : 8.4 到 93.9 : 6.1。

• Fitzpatrick 植髮章：follicular units 自然成 1–4 根一簇，白人平均每個 FU 約 2.3 根毛髮，其他種族通常 hair density 較低107-28。p.3942（ch217）

4. Microscopic Anatomy（顯微構造）

Segments（分段）

• Upper follicle = infundibulum + isthmus，是永久的；lower follicle = suprabulbar + bulbar areas，每個週期都會再生。p.93
• 由外而內：connective tissue sheath → outer root sheath → inner root sheath → cuticle → hair shaft cortex → hair shaft medulla，各有不同 hair follicle–specific keratins（Table 7-2）。p.93
• McKee：infundibulum 從 ostium 到 sebaceous duct 開口；isthmus 從 sebaceous duct 開口到 bulge 的 arrector pili 附著處；lower segment 從 arrector pili 附著處到 bulb 下緣，分 stem（suprabulbar zone）與 bulb。McKee p.1057–1059

Outer root sheath（外根鞘）

• 在 infundibulum 與表皮連續，像表皮一樣角化並形成 granular layer。p.93
• 在 isthmus 以 trichilemmal 方式角化、缺少 granular layer；trichilemmal keratinization 發生在 inner root sheath 開始脫落處；desmoglein 表現在此明顯改變，trichilemmal（pilar）cysts 保留這些特徵。p.93
• Bulge 位於 isthmus 底部，細胞一般 nuclear-to-cytoplasmic ratio 較高；往下在 suprabulbar 區細胞變大、含大量 glycogen；在 bulb 只剩單層扁平細胞。p.93

Inner root sheath（內根鞘）

• 從 bulb 底部延伸到 isthmus；由外而內：companion layer → Henle layer → Huxley layer → inner root sheath cuticle。p.94
• Companion layer：過去被視為 outer root sheath 最內層，新證據顯示較像 inner root sheath；附著於 Henle layer 一起上移，形成與靜止的 outer root sheath 之間的 slippage plane；在某些毛囊（如 beard）較明顯；表現 type II cytokeratin K6hf。p.94
• Henle layer：一層細胞厚，最先出現 keratohyalin granules、最先角化。p.94
• Huxley layer：2–4 層細胞厚，在 Henle layer 上方的 Adamson fringe 處角化；部分 Huxley 細胞穿過 Henle layer 直接附著 companion layer，稱 Fluegelzellen（wing cells）。p.94
• IRS cuticle 細胞部分重疊呈「shingled roof」，與 hair shaft cuticle 緊密交錯，把 hair shaft 固定在毛囊內。p.94
• Inner root sheath 被認為藉由「漏斗」作用決定毛髮形狀；轉錄因子 GATA-3 對 IRS 分化很關鍵，缺此基因的小鼠無法形成 IRS。p.94

Hair shaft（毛幹）

• Hair shaft（與 IRS）來自 bulb 中快速增生的 matrix keratinocytes，其增生速度是全身最高之一；位於 dermal papilla 頂端的細胞形成 medulla、cortex、hair shaft cuticle。p.94
• Prekeratogenous zone 的分化依賴 Lef-1（多數 hair keratin genes 有 Lef-1 binding sites）；失去 BMP receptor type 1a 會阻止 hair shaft 分化。p.94
• Cuticle 影響毛髮外觀，出頭皮後受風化，長髮遠端常完全喪失；cortex 佔毛幹主體、含 melanin，由 macrofibrils（含 intermediate filaments 組成的 microfibrils）構成；medulla 位於較粗毛髮中央，其 keratins 受 androgens 控制。p.94
• McKee：medulla 在人類並非總是存在；cortex 最厚、負責強度；cuticle 抵抗環境磨損。McKee p.1059

Table 7-2 Keratins（重點列）

Table 7-2，p.94（已對照原頁圖片）；註：K81 與 K86 的 autosomal dominant mutations 造成 monilethrix（毛髮脆性增加所致的 alopecia）。

Dermal papilla（真皮乳頭）

• 被 matrix 上皮包住的間質核心：fibroblasts、collagen bundles、富含 mucopolysaccharide 的基質、nerve fibers 與單一 capillary loop；與包覆下段毛囊的 perifollicular（dermal）sheath 連續。p.94
• 具強大誘導能力：移植到無毛的 footpad 表皮下可誘導毛囊形成。人類 dermal papilla 體積與 matrix 細胞數及 hair shaft 大小相關。p.95
• Anagen dermal papilla 產生 KGF，其受體 FGFR2 主要在 matrix keratinocytes；KGF 注射可使 nude mice 長毛，但 KGF knockout 小鼠毛囊形態正常（毛髮「rough」或「greasy」），因此 KGF 對毛囊形態發生與週期的作用似乎（appear）可有可無，或可被功能重疊的其他生長因子取代。p.95

5. Innervation & Perifollicular Sheath（神經支配與毛囊周鞘）

• Myelinated sensory nerve fibers 與毛囊平行並環繞成網；較小纖維形成外側環狀層，集中於 terminal follicles 的 bulge 與 vellus follicles 的 bulb。p.95

p.95。

• Perifollicular nerves 含 substance P、CGRP 等，可影響 follicular keratinocytes 並改變 hair cycling；神經纖維產生 Shh，作用於 bulge 中 Gli1 標記的細胞，其子代可加入傷口癒合並轉變為 epidermal stem cells。p.95
• Merkel cells 集中於 bulge 區，有人推測其分泌因子可能（may）影響毛囊週期。p.95
• Perifollicular sheath = 內層 basement membrane（hyaline／vitreous（glassy）membrane）＋外層 connective tissue sheath；basement membrane 在 anagen 時 bulb 處 outer root sheath 周圍最明顯，catagen 時先增厚再瓦解。p.95
• Connective tissue sheath 主要是 type III collagen；移植到皮下可形成新的 dermal papilla 並誘導新毛囊，即使移植給他人也無免疫排斥證據。p.95

6. Hair Follicle Cycle（毛囊週期）

• 每個毛囊不斷經歷三期：anagen（growth）→ catagen（involution）→ telogen（rest）；另將掉毛獨立為 exogen（Fig. 7-2）。p.93p.95
• Anagen 的長度決定毛髮最終長度115-23，因此隨部位不同；catagen 與 telogen 的長度隨部位變化較小。p.95
• Scalp hair 的 anagen 最長：2 years to more than 8 years115-23。年輕男性其他部位較短：legs 5–7 months、arms 1.5–3.0 months、eyelashes 1–6 months、fingers 1–3 months。p.95
• 與多數哺乳類（含小鼠與新生兒）不同，成人頭皮毛髮為 asynchronous 生長。p.95
• 約 90%–93% 頭皮毛囊處於 anagen，其餘主要在 telogen102-39 115-23。p.95
• 頭皮共 100,000–150,000 根毛髮，任何時刻約 10,000 根在 telogen；但成人每天只掉 50–100 根115-23，表示 telogen 是 heterogenous state；正在脫落毛幹者處於 exogen，約佔 telogen 毛囊的 1%。p.95
• 頭皮毛髮生長速度 0.37–0.44 mm/day，或約 1 cm/month102-39。p.95

Anagen（生長期）

• Anagen 開始時新的下段毛囊與毛髮的形成重演胎兒期的 folliculogenesis。p.97
• 分 7 個 stages：I dermal papilla 生長、上方上皮開始分裂；II bulb matrix 包住 dermal papilla、開始分化並沿 fibrous streamer 下降；III matrix 分化出所有毛囊成分；IV matrix melanocytes 重新活化；V 新毛幹長出並推出 telogen hair；VI 新毛幹露出皮膚；VII stable growth。p.97
• 下生的前緣出現 proteases 與 collagenases，生長因子與受體上調，類似上皮傷口；會活化 keratin 6 等傷口癒合分化路徑；缺 Stat3 的小鼠傷口癒合有缺陷，毛囊也無法進入 anagen。p.97
• 最後 dermal papilla 出現 endothelial proliferation 與 angiogenesis，代表下段毛囊已完全重建並在製造新毛幹。p.97

Catagen（退化期）

• Catagen 開始的標誌：matrix cells 停止分裂，以及毛囊週期性部位協調性的 apoptosis115-23。p.97
• Melanocytes 停止製造色素的時間早於 matrix 停止增生，所以 telogen club hair 近端沒有色素102-39；melanin 常見於周圍真皮與 papilla 中，被 macrophages 吞噬。p.97
• Perifollicular sheath 塌陷、vitreous（glassy）membrane 增厚；下段毛囊隨 dermal papilla 上縮，perifollicular sheath 形成 fibrous streamer（fibroblasts、小血管、collagen）；最後 dermal papilla 停在 bulge 正下方、isthmus 下部115-23。p.97
• 最大的毛囊（如頭皮）在 catagen 中由 2–5 mm 長、bulb 深達 subcutaneous fat 的構造，縮短成 telogen 時僅 0.25–0.5 mm 的截短毛囊115-23。p.97
• Dermal papilla 可能（perhaps）因表現抗凋亡因子 Bcl-2 而免於周圍凋亡115-23，濃縮並上移到 bulge 下方。p.97
• Dermal papilla 在 catagen 從 subcutaneous fat 移到 dermis 是持續週期所必需：atrichia with papules 病人有 hairless gene 或 vitamin D receptor gene 突變（後者同時有 rickets）；小鼠模型中毛囊第一次進入 catagen 時下段無法正常退縮，dermal papilla 滯留在皮下脂肪，雖然 bulge cells 仍在，卻再也不形成新的 anagen 毛囊。p.97

p.97–98。

Telogen & Exogen（休止期與脫落期）

• Catagen 完成形成 club hair 後，毛囊準備排出毛髮；每天約 1% 的 telogen hairs 脫落。p.98
• Milner 等人提出把掉毛獨立為 exogen；在季節性換毛的哺乳類中是高度受控的事件。p.98
• Headington 描述的 immediate telogen release（telogen effluvium 的一型）支持 exogen 是主動期：可見於開始使用 minoxidil 等藥物後不久，或光暗週期快速變動；促發事件後數週內 club hairs 脫落增加（太快，不可能是 anagen 提早進入 telogen）。p.98
• 掉毛與重新長出之間可間隔數月；此 「lag period」 正常時不存在或很短，但在 androgenetic alopecia 常（often）持續數月。p.98

McKee 補充：週期數據與病理

McKee p.1061–1063；Fitzpatrick p.95。

• McKee：anagen 是決定毛髮長度、隨部位變化最大的一期；anagen terminal follicles 深位於 subcutaneous fat115-23；毛髮每月約生長 1.0 cm102-39；因有絲分裂、melanogenesis、DNA 合成最旺盛，最易受荷爾蒙、藥物與毒素影響。McKee p.1062
• McKee：catagen 期下段毛囊大量 apoptosis115-23，正常頭皮切片中很少見；水平切面見瀰漫性 apoptosis、無有絲分裂與色素活性；vitreous membrane 塌陷呈增厚、皺褶（不要與 discoid lupus 的基底膜增厚混淆）。Catagen follicles 在 trichotillomania 常見。McKee p.1062–1063
• McKee：每天約脫落 100 根 telogen hairs115-23；telogen 時 hair papilla 位於 arrector pili 附著處下方115-23，水平切面呈 basaloid cells 聚集（secondary germ）。McKee p.1063
• McKee：下段毛囊完全退化後留下 follicular stella（fibrous streamer）；它不專屬 telogen，也見於 androgenetic alopecia 的 miniaturization；與 scarring alopecia 不同，polarized light 下不具 birefringence。Exogen（teloptosis）對應每天掉的 100 根；kenogen 指 telogen 毛髮脫落後的空毛囊。McKee p.1064

7. Hair Follicle Stem Cells（毛囊幹細胞）

• 過去認為幹細胞只在 telogen 毛囊底部的 secondary germ；後來證明 secondary germ 是 catagen 末期由 lower bulge 細胞形成的暫時性構造。p.96
• Lineage analysis 證實毛囊幹細胞永久位於 bulge，bulge cells 產生毛囊所有上皮層；消除 bulge cells 會破壞毛囊。這支持 bulge 幹細胞喪失造成 permanent／cicatricial alopecia（見 ch88）。p.96
• Lineage analysis 證實參與持續週期的標記：cytokeratin 15 與 Lgr5（Lgr5 也標記 bulge cells，不只 secondary germ）；Lgr6 表現於 bulge 上方的 upper isthmus，其細胞在 homeostasis 與受傷後都會遷移到表皮。p.96
• Bulge cells 在正常情況下不會移到表皮；但全層（full-thickness）切除皮膚後，bulge 子代會在 reepithelialization 時遷入傷口102-39，約佔再生表皮細胞的 30%。p.96
• 隨時間 bulge-derived cells 減少，來自 interfollicular epidermis 與 infundibulum 的 non–bulge-derived cells 似乎（appear to）成為主體（Fig. 7-3）。p.96
• Bulge cells 在 sebaceous gland 維持中的角色仍不清楚。p.96
• McKee：真正的幹細胞位於 bulge（arrector pili 附著處），負責再生毛囊、sebaceous glands 與 epidermis；人類 bulge 很少能直接看到，需以 cytokeratin 15 免疫染色偵測；bulge 幹細胞喪失導致 cicatricial alopecia。McKee p.1063–1064

8. Hair Pigmentation（毛髮色素）

• 毛髮色素來自 hair bulb melanocytes 合成 melanin 並輸送到分化中的 hair shaft keratinocytes；此過程嚴格與 anagen 偶聯，在 catagen 與 telogen 停止102-39。p.98
• McKee：毛髮色素只在 anagen 發生102-39，由 bulbar melanocytes、keratinocytes 與 dermal papilla fibroblasts 交互作用（hair follicle pigmentary unit）；與表皮持續性 melanogenesis 不同。McKee p.1062

Melanocyte development（黑色素細胞發育）

• Melanoblasts 在胚胎約 50 days 即可在表皮辨識，早於毛囊形態發生；來自 neural crest（dorsolateral pathway）與皮神經中的 Schwann cell progenitors 兩個來源。p.98
• Neural crest 細胞走向 melanocyte lineage 受 Pax3 與 Mitf 調控，刺激 dopachrome tautomerase（TRP2）表現，後者也是早期 melanoblast marker。p.98
• 遷移受 Ednrb 與 c-kit 訊號控制；兩者分別在 Hirschsprung disease 與 piebaldism 突變，造成無色素毛髮。p.98
• 實驗與遺傳資料提示（suggest）melanoblasts 遷入毛囊並分化為產色素 melanocytes 依賴 SCF/c-kit；胚胎期阻斷 c-kit 或剔除 SCF／c-kit 都造成無色素毛髮。p.98

Melanocyte stem cells（黑色素幹細胞）

• 位於 hair follicle bulge，其子代在 anagen 開始時重新填補新 bulb 的 melanocytes；與 epithelial stem cells 一樣 quiescent。p.98
• 維持受 TGF-β 與 Notch 調控；Notch 防止 apoptosis；Bcl2 knockout 小鼠因 melanocyte stem cells 耗竭而進行性白髮；Bcl2 缺乏可能（may）被 SCF 過度表現代償，可救回 Bcl2 knockout 小鼠 bulge 中 melanocyte stem cells 的喪失。p.98–99
• Telogen 時毛囊 melanocytes 位於 bulge、secondary hair germ 與 connective tissue；人類 telogen 毛囊 melanocytes 不表現 Trp1 與 tyrosinase、不增生，可用 pMel17 顯示；c-kit 陰性者代表 MCSCs。Wnt 活化驅動 MCSCs 分化。p.100
• 受傷或 UVB 照射後，毛囊 MCSCs 可離開 niche 遷移到表皮，以 Mc1r 依賴方式分化為表皮 melanocytes。p.100

Hair cycle–dependent changes（隨週期變化）

• 製造色素的 melanocytes 位於 dermal papilla 上方的 hair bulb。p.99
• Early anagen：休息中的 melanocytes 增生、分化、遷移；early 與 mid-anagen 增生最旺盛，出現 Trp1 與 tyrosinase 時取得 melanogenic competence；Notch 防止 melanoblasts 在抵達 bulb 前提早分化。p.100
• ACK45 抗體阻斷 c-kit 使 anagen 毛囊 melanocytes 大減而毛髮脫色，但下一個週期毛髮恢復完全色素，提示（suggesting）melanocyte stem cells 不依賴 SCF/c-kit。p.100
• Catagen 時毛囊 melanocytes 的 melanogenic activity 突然停止102-39；IHC 與電顯資料提示（suggest）dermal papilla 上方部分 melanocytes 凋亡，其他落入 dermal papilla。p.100
• Fig. 7-5 註：人類毛囊 melanocytes 不表現 Trp2。p.100

Molecular control of hair color（髮色分子調控）

• 由 tyrosine 或 phenylalanine 經酵素合成 brown-black eumelanin 或 yellow pheomelanin；兩者比例受 MC-1R 訊號調控。p.101
• α-MSH 結合 MC-1R → adenylyl cyclase → cAMP 上升 → MITF 活性增加 → 合成 eumelanin 相關酵素（tyrosinase、Trp1/2）。p.101
• 小鼠中 Agouti signal protein（ASP） 與 α-MSH 競爭 MC-1R，抑制其訊號時產生 pheomelanin；ASP 在人類色素中的角色仍不清楚。p.101
• 人類毛囊有 POMC–MC-1R pathway：α-MSH 與 ACTH 可促進 melanocyte 增生、dendricity 與色素；β-endorphin（經 µ-opiate receptor）作用相似。p.101

Hair graying（白髮）

• 毛囊 melanocytes 對老化敏感，導致其提早喪失與白髮。p.101
• Grey hair 的 bulb 中 melanocytes 較少，但仍表現 tyrosinase 並合成、轉送 melanin；outer root sheath 中 inactive melanocytes（含 stem cells）明顯減少。p.101
• 小鼠中 ionizing radiation 使 bulge 中 melanocyte stem cells 提早分化後耗竭，造成不可逆白髮；ATM-kinase 缺乏會使其更易異位分化。p.101