Ch.112 Squamous Cell Carcinoma and Keratoacanthoma 鱗狀細胞癌與角化棘皮瘤

1. Epidemiology（流行病學）

• SCC 是 immunocompetent 白人中僅次於 BCC 的 second most common skin cancer；在 immunosuppressed organ transplant recipients（OTRs）則是全世界 most common skin cancer。p.1901
• 確切 incidence 不明（多數 cancer registry 不登錄 NMSC）；假設 NMSC 中 20% 是 SCC，美國每年約 700,000 例；過去 3 個十年報告增加 50–200%（主要歸因於長壽、ozone depletion、主動曬太陽造成的終生 UVR 暴露增加）。p.1901
• Immunosuppressed 族群有 SCC incidence 增加 65–250 倍的報告。p.1901
• Geography：與緯度呈反比；Australia 387 / 100,000 person-years；altitude 也有影響（Switzerland 為歐洲本土最高海拔，據報 SCC incidence 最高、上升最快）。p.1902
• Age：多為 ≥60 歲；Sex：男 > 女（終生 UVR 暴露較多）。p.1902
• Race：紅髮、藍眼、白皙膚色風險高。SCC 是 American blacks 最常見的皮膚癌，但 incidence 比白人低 30 倍107-28，且通常發生在 non–sun-exposed skin 上 predisposing skin conditions（易致 SCC 的皮膚狀況）處；albinism 即使在黑人也高風險（eumelanin 的保護作用）。p.1902
• McKee：深膚色族群 incidence 低，但 SCC 仍是 African-Americans 最常見的皮膚癌，多在非日曬部位且常預後差；兒童與青少年罕見，此時多合併 XP、EB 或 pansclerotic morphea of childhood。McKee p.1198
• McKee：美國 Medicare 族群 BCC 與 SCC 的登錄 incidence 已大致相等；Minnesota 研究顯示似乎增加 >250%（1976–1984 與 2000–2010 兩期間比較）；Townsville（Australia）男 1,332、女 755 / 100,000。McKee p.1199
• Prognosis 概觀：大多數為早期、手術可治癒；5-year metastatic rate 約 5%103-34，以 nodal 為主；部分次族群可達 30%。SCC 佔 NMSC 死亡的絕大多數。p.1901–1902

2. Precursor Lesions（前驅病灶）

• SCC 被認為通常起源於 interfollicular epidermis 的 basal keratinocytes；皮膚癌化是 multistep process，大多數 invasive SCC 由 preinvasive／in situ 病灶發展而來，例如 actinic keratosis（AK）或 Bowen disease111-38 115-14（見 ch110）。p.1902
• 累積風險取決於 病灶數目 與存在時間111-38 113-50；每顆 AK 每年進展為 invasive disease 的估計為 0.025–20%113-50；多發 AK 病人的 cumulative lifetime risk 約 6–10%106-34 113-50。p.1902
• 其他可能演變為 SCC 的 noninvasive precancerous conditions：bowenoid papulosis、erythroplasia of Queyrat110-11。p.1902
• KA：快速生長後緩慢 spontaneous regression，在經典皮膚癌化序列中的定位仍有爭議。p.1902
• McKee：大多數 SCC 由 AK 發生，常同時可見 AK111-38 113-50。McKee p.1198

3. Risk Factors（危險因子）

Table 112-2，p.1905。

Ultraviolet radiation（紫外線）

• UVR 被 IARC 列為 class I carcinogen，是 SCC 最重要的環境危險因子，具強烈 dose–response；AK 與 SCC 好發於日曬、慢性光傷害部位與 sun-sensitive 白皙膚色113-50 的人。p.1902–1903
• UVB 造成 UV signature mutations：C→T 與 CC→TT dipyrimidine transitions，佔 SCC 突變的大多數；UVA 的 genotoxicity 似乎主要經 photooxidative stress（ROS）間接增加風險。p.1903
• UVR 也被認為經免疫抑制與免疫調節作用促進 SCC：表皮 Langerhans cells 減少、antigen presentation 異常、tumor antigen-specific Tregs 擴增、轉向 Th2。p.1903
• McKee：UVB 最重要（UVC 多被臭氧層濾掉）；UVA 單獨在人類似乎不致突變，但與 photosensitizer 併用（PUVA）有 dose-dependent 的 keratoses 與 invasive SCC 風險，男性特別侵犯 genitalia，PUVA 相關腫瘤似乎通常預後好、轉移率低。McKee p.1200–1201

Genetic predisposition（遺傳）

• Skin phototype I–II、MC1R 變異、TYR 等 pigmentation gene SNP 與 SCC 風險相關。p.1903
• Oculocutaneous albinism：最常見的遺傳性色素疾病；sub-Saharan Africa 的 black albinos SCC 風險約 1000 倍。p.1903
• RDEB（COL7A1，collagen VII）：最嚴重型 SCC cumulative risk 到 55 歲 >90%；80% 的 RDEB 病人在第一個 SCC 後 5 年內死於轉移；RDEB 的 SCC 最常發生在慢性不癒合潰瘍，UV 暴露少，慢性傷害造成的真皮腫瘤 microenvironment stiffening 是快速進展的一個主要促成因素（a major contributing factor）。p.1903，p.1906
• XP：XP 病人 20 歲前 NMSC 增加 >10,000 倍（40 年追蹤），尤其 UV 暴露部位。p.1904McKee 則寫 XP 皮膚癌風險 1,000 倍。McKee p.1201

Table 112-1，p.1904；內文另提 PTEN（Cowden）、TP53（Li-Fraumeni），p.1903–1904。

Physical & chemical carcinogens（物理與化學致癌物）

• Arsenic（來源包括藥物、受污染的酒、unprocessed well water）可能促進皮膚癌化101-50；cutting oils 在特定工業職業構成 SCC 風險；chimney sweeps 的 scrotal SCC 歸因於長期接觸 ash 與來自 coal tar 等碳化合物的 polycyclic aromatic hydrocarbons。p.1904
• Ionizing irradiation（過去用於 acne、hemangioma 等）：chronic radiation dermatitis 發生 SCC 的 latency 通常很長（約 30 年）103-08 102-44，據報風險與 cumulative dose 直接相關。p.1904
• McKee（arsenical keratoses）：四肢（尤其手掌腳掌）的 multiple horny lesions；可合併 generalized 或 raindrop pigmentation、其他部位的 Bowen disease、multiple BCC，以及 internal malignancy 風險增加101-50；病理從 hyperkeratosis、acanthosis 到 dysplasia／SCC in situ，部分病例可見明顯 epithelial vacuolation。McKee p.1198
• McKee：現今 scrotal cancer 似乎特別與過去 arsenic 或 coal tar 治療 psoriasis、HPV 有關；Pott cancer 指 chimney soot 造成者。McKee p.1203

Immunosuppression（免疫抑制）

• 據報 Immunosuppression 是 high tumor burden、metastatic disease、disease-specific death 的危險因子101-45 102-48；包括 OTRs、HSCT、HIV、autoimmune／rheumatoid disease。p.1904–1905
• OTRs 的惡性腫瘤以皮膚癌最多，其中 95% 為 NMSC（多為 SCC）；SCC:BCC 比例反轉（一般族群 BCC 為 SCC 的 6 倍）；SCC 多在日曬部位的 field cancerization 中，移植後平均 2–4 年出現；據報 incidence 增加最多達 65 倍。p.1905
• OTR 的 SCC incidence：美國與西歐移植後 10 年 10–27% → 20 年 40–60%；Australia 20 年 80%。p.1905
• Heart 與 lung transplant 的 SCC 風險高於 renal 或 liver transplant109-25（通常免疫抑制方案較強、移植時年紀較大）。p.1905
• McKee：renal transplant 病人 keratinocyte 腫瘤為一般族群的 4–20 倍；腫瘤常多發、發病較早；BCC:SCC（一般可達 4:1）比例與分布都反轉，較多在 hands 與 forearms；與免疫抑制時間與強度相關；HLA 相容性似乎也重要，HLA-B mismatch 者盛行率特別高。McKee p.1203
• McKee：非移植免疫抑制（rheumatoid arthritis 治療、lymphoma、CML／AML）的 SCC incidence 似乎也增加114-45，後者（CML／AML）腫瘤 high grade、預後差；HIV 病人發病早、較具侵襲性。CLL 病人的 SCC 可能較 aggressive，但可能與腫瘤淋巴球浸潤無關，而與免疫抑制或 CLL 的其他全身效應有關。McKee p.1203，p.1223

Drugs（藥物）

• 長期 photosensitizing drugs（antibiotics、fluoroquinolone、triazole antifungals）與長期 PUVA 增加風險，尤其 sun-sensitive skin 與 OTRs。p.1905
• 據報免疫抑制劑本身可獨立於宿主免疫影響皮膚癌風險（報告的機轉：干擾 DNA repair、誘發 oxidative stress、p53 上調，常用免疫抑制劑可能因此增加風險）；azathioprine 尤其可能經由與 UV(A) 造成的 DNA damage 加成而促進皮膚光致癌。p.1905
• Sirolimus（mTOR inhibitor）：腎移植病人 RCT 中比 cyclosporine-based 方案降低次發 SCC 並延後發生；確切機轉不明，據報 mTOR inhibitors 可阻斷 PI3K–AKT 路徑，並可能減弱 EGFR 下游路徑。p.1905
• BRAF inhibitors（vemurafenib、dabrafenib）與 sorafenib：最多 25% 病人快速出現 well-differentiated SCC 及／或 eruptive KA；可能與 beta-HPV、UV 突變有關；接受 vemurafenib 者快速發生的 well-differentiated SCC 中測到 RAS mutation 增加。p.1906–1907
• Vismodegib：據報 SCC 風險 hazard ratio 8.12。p.1906
• McKee：BRAF inhibitor 相關病灶從 warty proliferation、AK 到 invasive SCC，常由 paradoxical ERK activation 驅動，多見 HRAS 突變；合併 MEK inhibitor 與發生率降低相關，停用 BRAF inhibitor 或加 MEK inhibitor 可退化；部分被認為是 KA。McKee p.1203

Viral infection（病毒）

• HPV 確切角色仍不明，被提出可能是與 UVR 合作的 cocarcinogen；據報 AK 的 HPV prevalence 與 viral load 高於 invasive SCC 與外觀正常皮膚；beta-genus HPV 被認為參與 initiation，但可能不是維持腫瘤所必需。p.1906
• Epidermodysplasia verruciformis：autosomal recessive，主要感染 beta-genus HPV-5 與 HPV-8110-11，日曬部位易發生 SCC。p.1906
• Alpha-genus HPV 與 cervical、anogenital SCC 明確相關；cutaneous SCC 則因多重感染太常見，尚無確定的特定型別。Beta-HPV 不會 integrate 進宿主 DNA，被認為以干擾 DNA repair 或 apoptosis 間接致癌，致癌性主要歸因於 UV DNA damage 與 E6／E7 損害 p53 功能的加成；某些 beta 型別的 E6 被認為經降解 Bak 阻止 UV 誘發的 apoptosis，部分 beta-HPV E6 經活化 telomerase 延長 keratinocyte 壽命。p.1906
• KA 被提出可能介於 viral acanthoma 與 SCC 之間；MCPyV 與 BRAF inhibitor 治療中發生的 SCC 有關聯報告。p.1906
• McKee：Table 24.1 列 anogenital 與 periungual SCC 為 HPV 16/18、EV 為 HPV 5；periungual SCC 常被誤診為 chronic verruca 或 paronychia，復發率高（一系列 30%），轉移非常少；EV 病人最多 30% 發生 SCC，典型在日曬皮膚、臉部尤常受侵犯，腫瘤常在第三、四個十年（third and fourth decades）出現。McKee p.1199，p.1202–1203

Chronic inflammation & chronic injury（慢性發炎與慢性傷害）

• SCC 易發生在 chronic ulcers、burn scars、radiation dermatitis；皮膚與黏膜的慢性發炎性疾病也可能促成 SCC，如 DLE、lichen ruber mucosae、lichen sclerosus108-10、dystrophic EB。p.1906
• McKee：Marjolin ulcer（burn 後）通常延遲很久（可達數十年）才出現，雖然組織學 well differentiated，仍常復發與轉移；一系列中 60% 轉移且全部在初次治療後 2 年內死亡。RDEB 的 SCC 也多為 well differentiated，但轉移是多數嚴重型病人的主要死因。McKee p.1203

4. Molecular Aspects（分子機轉）

• SCC 的 mutational burden 極高（高於其他 solid tumors），難以確認 driver mutations。p.1906
• TP53：皮膚癌中最主要且研究最多的變異，可能是 SCC 明顯 genomic instability 的原因；mutant TP53 clones 在 AK 與慢性日曬皮膚中常見，其擴增似乎受持續 UVB 驅動；第二個 p53 allele 喪失可能是 AK／in situ 轉為 invasive SCC 的關鍵事件。p.1906–1907
• RAS：COSMIC 資料 21% SCC 有 RAS 活化突變（HRAS 9%、NRAS 7%、KRAS 5%）；實驗中單獨 oncogenic RAS 不足以使 human keratinocytes 形成 SCC，合併 NF-κB 阻斷則可引發表皮腫瘤。p.1907
• EGFR（HER-1）在 SCC 持續活化、高度表現，但 EGFR mutation 少見；EGFR blockade（如 erlotinib、cetuximab）可能是 advanced 或 metastatic SCC 的治療選項。p.1907
• McKee：cutaneous SCC 突變數約為 melanoma 的 4 倍；功能上重要的突變（盛行率至少 5%）見於 NOTCH1, PTCH1, TP53, CDKN2A, BRCA2, HRAS, ATM, ERBB4, NF1、TERT promoter；Fas（CD95）在 AK 與 SCC 中下降；CDKN2A 編碼的 p16INK4a 與 p14ARF 常失活；MMP-7、MMP-3 表現於腫瘤–基質交界。McKee p.1201–1202

5. Clinical Presentation（臨床表現）

Classical presentation（典型表現）

• 好發日曬部位：face、head and neck、forearms、dorsum of hands；在 UV 暴露皮膚上通常由 AK 或 Bowen disease 發展而來。p.1907
• Field cancerization：UV 傷害皮膚上有大量前驅病灶，進展為 SCC 的風險高113-50 115-14；在未受傷害皮膚 de novo 發生很少見。p.1907
• 典型：緩慢變大、firm、膚色到紅色的 plaque 或 nodule，伴明顯 hyperkeratosis；可有 ulceration、exophytic 或 infiltrative growth。p.1907
• McKee：多為硬、緩慢生長、常無痛的腫瘤，可為 nodular、ulcerated、plaque-like 或 verrucous，很少有色素；也可發生於 lichen planus、burn scar、chronic lymphedema、hidradenitis suppurativa、DLE、porokeratosis、venous ulcer 等多種病灶上。McKee p.1199

Special locations（特殊部位）

• Oral SCC：可在看似正常的黏膜發生，但通常先有 leukoplakia、erythroplakia 或 leukoerythroplakia；表現為白色表面的腫瘤或邊緣隆起硬化的潰瘍。p.1907–1908
• Lower lip：下唇多於上唇（下唇、鼻、臉頰為典型「sun terraces」）；lip 與 ear 的 SCC 轉移率較高，需特別注意103-34。p.1908
• McKee：lip 與 ear 的 SCC 行為較 aggressive103-34 114-45；perianal、external genitalia、nail bed 周圍的 SCC 似乎都與 HPV 相關；penis、scrotum、anus 的 SCC 轉移風險高，scrotal tumor 就診時 >25% 已有 inguinal node 侵犯；遠處轉移以 liver、lungs、bones、brain 為多。McKee p.1198–1200

Verrucous SCC（疣狀癌）

• 臨床：緩慢生長的 ulcerated plaque 或 exophytic cauliflower-like tumor，比其他 invasive SCC 少見。p.1908
• 典型部位：oral cavity（oral florid papillomatosis）、genitoanal（giant condyloma acuminatum Buschke-Löwenstein）、plantar skin（稱 epithelioma cuniculatum）101-20、amputation stumps。p.1908
• McKee：cutaneous verrucous carcinoma 最常見於 sole of the foot101-20，常有 keratin-filled sinuses（像兔子洞，故名 cuniculatum），慢性病灶可能造成明顯骨破壞；多見於中年男性。McKee 在 Buschke-Löwenstein tumor 段（多數作者歸為 verrucous carcinoma 變異型）寫其重點是 recurrences are common, but metastases are rare；anal／perianal 病灶復發率約 70%101-20，死亡率（局部侵犯）20–30%；皮膚病灶轉移只有少數報告。McKee p.1215–1216
• McKee（HPV）：anogenital 病灶常像由 condyloma acuminatum 演變而來、可見 koilocytosis，以 HPV 6、11 最常見；cutaneous（尤其足底）病灶許多可能發生於既有 viral wart，in situ hybridization 可測到 HPV 1、2、11、16、18101-20；penile 病灶與 chronic infection、chronic phimosis、trauma、衛生不良有關，病人通常未割包皮；Buschke-Löwenstein 是 verrucous carcinoma 或 giant condyloma 仍有爭議（多數作者歸為前者）。McKee p.1215–1216

Keratoacanthoma（角化棘皮瘤）臨床

• KA 通常被視為 highly differentiated SCC 的亞型；通常數週內快速長出，可自行消退；表現為 sharply circumscribed firm nodule，中央有 horn-filled crater，好發頭部與四肢日曬部位。p.1908
• Clinical variants：grouped KA、subungual KA、intraoral KA、giant KA、KA centrifugum marginatum、multiple KA of Ferguson-Smith type、eruptive KA of Grzybowski、Muir-Torre syndrome 相關 KA。p.1908
• 詳細臨床與病理見下方 Section 8（McKee 補充）。

6. Diagnosis & Histopathology（診斷與病理）

• SCC 以 組織學確診；可疑病灶都應切片（incisional、punch、shave 或 excisional）；診斷不確定時（尤其角化少或無角化的腫瘤）可加 cytokeratin 等 IHC 或分子標記輔助。p.1908–1909
• Invasive SCC 的 hallmark：atypical keratinocytes 越過 basement membrane 進入真皮。Well-differentiated：pleomorphism 少、parakeratosis、individual cell dyskeratosis、horn pearls；poorly differentiated：pleomorphic nuclei、高度 atypia、mitoses 多、角化區域很少（very few areas of keratinization）。p.1908–1909

Table 112-3，p.1909。

Grading（分級）

• Fitzpatrick：Broders（1932）依未分化細胞比例增加分 1–4 級：G1 well、G2 moderately、G3 poorly differentiated、G4 undifferentiated、Gx 無法評估；AJCC 把 grading 納入 high-risk features。p.1911
• McKee：Broders 依 well-differentiated 比例：grade 1 ≥75%、grade 2 ≥50%、grade 3 25–50%、grade 4 <25%；McKee 認為此系統過於複雜且太主觀（尤其中間兩級），並寫可方便地分為 well／moderately／poorly differentiated 三類。腫瘤以最差分化的區域分級，即使只佔一小部分。McKee p.1204–1205
• McKee 形態：well（常見易辨且常豐富的角化、intercellular bridges 易見、mitoses 多在基底）；moderately（核與細胞質 pleomorphism 較明顯、mitoses（含異常型）多見得多，角化通常較少，常限於 keratin pearls、horn cysts 與散在單一角化細胞）；poorly（除非找到 intercellular bridges 或小區角化，否則可能難以確認本質）。McKee p.1204

Immunohistochemistry & stroma（免疫染色與間質，McKee）

• 罕見完全 anaplastic 的腫瘤，keratin IHC 常有幫助：high-molecular-weight 或 broad-spectrum keratin（如 MNF116）較有幫助，CAM 5.2（low-MW）常為陰性；vimentin 沒幫助（許多 poorly differentiated SCC 表現，尤其 spindle 與 acantholytic 變異型）。McKee p.1204
• p53 表現增加似乎與晚期分期相關；p53 與 MIB-1 和分化程度成反比；CD44v6、MMP-1 與侵犯深度正相關；rhabdoid morphology 罕見，但出現時被認為（assumed）較 aggressive。McKee p.1204
• 常伴以 T lymphocytes 為主的 heavy chronic inflammatory infiltrate（可能代表局部抗腫瘤免疫反應），但在範圍廣、深部侵犯的腫瘤中浸潤常少得多101-45 102-48；鄰近真皮常有 solar elastosis。McKee p.1205
• 報告應記錄 maximum diameter 與 depth（從 granular cell layer 量起）。McKee p.1205

7. Histologic Variants（組織學亞型）

8. Keratoacanthoma（角化棘皮瘤，McKee 補充為主）

Fitzpatrick 病理重點

• 掃描倍率下整體 symmetric；大片 monomorphic keratinocytes，eosinophilic cytoplasm、小核；周圍常見含 lymphocytes、eosinophils、neutrophils 的浸潤。p.1910–1911
• 最終診斷需要 整個病灶，主要靠 scanning magnification 下的 silhouette。p.1910–1911
• Stage：early（上皮明顯增生、中央 keratotic plug 不如後期明顯）→ fully developed（大 central keratin core，周圍 well-differentiated squamous epithelium）→ regressing（上皮變薄、無 atypia，但仍看得出 crater）。p.1911

Clinical（McKee）

• 又稱 molluscum sebaceum；被認為源自 follicular infundibulum；是 benign、pseudomalignancy 或 SCC variant 仍有爭議。McKee p.1218
• Solitary KA 最常見；以白人為主，亞洲人與 Afro-Caribbeans 少見；多在日曬皮膚（face、forearms、wrists、手背）；男:女 2–3:1，多在第六、七個十年（sixth and seventh decades）；typical SCC 的發生至少為 KA 的 3 倍；小腿病灶在女性不少見（男性罕見），手背為男性常見部位（女性則否）。McKee p.1218
• 數週內長成 1–2 cm 的 umbilicated nodule，中央 keratin-filled crater；通常隨後消退，留下凹陷、色素減退的疤；典型壽命 4–6 個月；手術後復發可達 8%。McKee p.1218

McKee p.1218–1221。Eruptive KA 另與 pembrolizumab、imiquimod、sorafenib、laser resurfacing 等相關，但與 Grzybowski 型無關；沒有證據顯示 solitary KA 與 internal malignancy 增加相關。

Pathogenesis（McKee）

• 動物以 coal tar 塗抹可誘發；人類見於長期接觸 pitch 與 tar。KA 為 clonal，有 trisomy 7 等染色體異常、HRAS／NRAS 突變；多數似乎為 UVB 相關，XP 與慢性免疫抑制（尤其腎移植）incidence 增加。McKee p.1220
• 多數 HPV 陰性；免疫抑制者較常測到 HPV。McKee p.1220

Histopathology（McKee）

• 沒有臨床病史或只有碎片時不應診斷 KA；需橫跨中心的 excisional 或 deep incisional biopsy，以辨識 crateriform architecture。McKee p.1220
• Established lesion：對稱、exophytic 加 endophytic；central keratin plug（可與擴張的 follicular infundibula 相連）；兩側表皮形成 collarette。McKee p.1220
• 細胞：well-differentiated、常淡染的 glassy eosinophilic cytoplasm、glycogen 常豐富；常有 neutrophilic microabscesses；entrapped elastic fibers 據說具特徵性但不一定能區分 KA 與 SCC，位於中央分化上皮內及／或經 transepidermal elimination 排出者似乎與 KA 診斷相關性佳；mitoses 幾乎都正常、主要位於小葉周邊的增生上皮。McKee p.1220–1221
• 深度很少超過 sweat glands；verrucous carcinoma 則常侵犯 subcutaneous fat 以下。McKee p.1218，p.1221
• Regression：keratin horn 消失、上皮變平，留下 fibrosis、慢性發炎；浸潤有時呈 lichenoid，以 cytotoxic T cells 為主；對 keratin 的 foreign body giant cell reaction 不少見；apoptosis 可能重要。Keratin／filaggrin 表現指向 outer root sheath 分化。McKee p.1221
• DDx 與 SCC：有時臨床與病理都無法區分；bcl-xL、TP53、COX-2、telomerase、P2X7 等表現有差異，但都只是相對參考。有疑慮時比照 SCC 完整切除。McKee p.1221–1222

9. Staging（分期）

• 懷疑 SCC 時應全身皮膚檢查，並以觸診及／或 ultrasound 評估 regional lymph nodes；可疑者以 FNA 或 lymph node biopsy 確認。p.1911
• Fitzpatrick 採 UICC（2009）與 AJCC（2010）；淋巴結 UICC 分 N1–N3，AJCC 分 N1、N2a、N2b、N2c、N3。p.1911

Table 112-4，p.1912；McKee Table 24.2，p.1207。

• AJCC（2010）high-risk features：thickness >2 mm、Clark level >IV、perineural invasion、primary site 為 lip 或 ear、poorly 或 undifferentiated103-34 113-49。p.1911–1912
• Fitzpatrick 內文 T3 寫「invade muscle, bone, or cartilage of maxilla, mandible or orbit」、T4 寫「skull base or axial skeleton」，與 Table 112-4 略有出入。p.1911–1912
• AJCC 8th deep invasion：超過 subcutaneous fat 或 >6 mm（從鄰近正常表皮 granular layer 量到腫瘤底部）；T3 的 perineural invasion 指真皮以下或 ≥0.1 mm 神經的鞘內腫瘤細胞，或臨床／影像侵犯具名神經。McKee p.1206–1207
• N1：單一同側 ≤3 cm；N2a：單一同側 >3 cm 且 ≤6 cm；N2b：多個同側 ≤6 cm；N2c：雙側或對側 ≤6 cm；N3：>6 cm。M0／M1。p.1912

10. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

• 典型 hyperkeratotic SCC：hyperkeratotic seborrheic keratosis、viral acanthoma、viral warts、acanthoma fissuratum。p.1911
• Ulcerative／infiltrative SCC：scars、chronic DLE、lichen planus、morpheaform BCC。p.1911
• 特殊部位：ear 的 SCC 要排除 chondrodermatitis nodularis chronica helicis。p.1912

McKee Table 24.3，p.1207。

• McKee：與前驅病灶區分需切夠多切面確認 intraepidermal；pseudoepitheliomatous hyperplasia 可具備 SCC 全部特徵，需看周圍組織；eccrine porocarcinoma 以 ductal differentiation（diastase-PAS、EMA、CEA）區分；microcystic adnexal carcinoma 可能被誤認為角化豐富的 SCC（尤其 ductal differentiation 不明顯、只有 shave／punch 檢體時）。McKee p.1206–1207
• McKee：verrucous carcinoma 與 viral wart 在淺層檢體難區分，有疑慮時需重複 deeper biopsies。McKee p.1217

11. Management（治療）

• 目標：局部控制並最大程度保留功能與外觀；不確定是否 invasive 時，先手術或切片確認再考慮手術以外的治療。p.1912

Surgery（手術）

• Surgical excision，preferably microscopically controlled surgery（Mohs），是 localized SCC 的主要治療，cure rate 95%。p.1912
• 完整的組織學腫瘤與切緣評估特別重要於：recurring 與 deeply infiltrating tumors（如 perineural invasion 等 histologic risk factors）、immunosuppressed 病人，以及需保留組織的部位（eyelid、nasal tip、ear）112-31。p.1912
• Low-risk 局部 SCC 可能可接受 4–6 mm margins 的 conventional standard excision 作為初始治療113-49。p.1912
• NCCN：Area H 不論大小都因位置屬 high risk，解剖與功能限制使切緣較窄、一般病理處理下復發率較高，建議做 complete margin assessment（例如 Mohs）112-31 113-49；<6 mm 且無其他高危險特徵者，若能取得至少 4 mm 臨床無腫瘤切緣且無明顯解剖或功能扭曲，可考慮其他方式。p.1914
• SCC 可能產生 local in-transit metastasis，可以 wide excision 或對原發灶周圍大範圍放射處理；nodal metastasis 的治療可能包括 lymph node dissection、radiation 或兩者合併。p.1912

Nonsurgical（非手術）

• Topical imiquimod、topical／intralesional 5-FU、cryotherapy、PDT 僅有 case reports，一般不適合用於 invasive SCC。p.1912
• Radiation therapy：放療前必須有組織學確診；可作為 low-risk 部位 superficially invasive（淺層浸潤）小 SCC 的手術替代，並可考慮用於無法手術的 local in-transit metastasis，以及 adjuvant（如組織學確認的廣泛 perineural involvement）；Mohs 後切緣無法清除時考慮 postoperative adjuvant RT。p.1912
• Sentinel lymph node biopsy 與 elective prophylactic lymph node dissection 曾被提議用於高轉移風險病人，但沒有確切的預後或治療價值證據。p.1912

Locally advanced & metastatic SCC（局部晚期與轉移）

• 據報只有約 30% 對任何標準治療有反應；OTR 應減少免疫抑制，減少 calcineurin inhibitors／antimetabolites、改用 mTOR inhibitors。p.1913
• Chemotherapy：platinum-based、5-FU／capecitabine、methotrexate；對 overall survival 效果有限。p.1913
• EGFR targeted（erlotinib、gefitinib、cetuximab、panitumumab）可能是 advanced SCC 的 off-label 非手術選項；cetuximab first-line 單一治療 phase II response rate 29%，另有（多為 case reports）用於 neoadjuvant、adjuvant 及合併放療作為 radiosensitizer 的報告。p.1913
• PD-1／PD-L1 pathway：PD-L1 過度表現加速小鼠 SCC 形成；PD-1 checkpoint blockade 在一例 unresectable SCC 有明顯反應。p.1913

12. Prognosis & High-risk Features（預後與高危險因子）

• 大多數為 low risk、早期，預後極佳；局部晚期或第一線手術後進展者預後通常差；一回溯研究中 unresectable SCC overall survival 僅 10.9 個月。p.1913
• Immunosuppression 是 tumor burden 較大、腫瘤行為較具侵襲性、轉移與 disease-specific death 的危險因子；NCCN 把免疫抑制病人的 SCC 列為 high-risk tumors101-45 102-48 109-25；OTR 皮膚癌死亡中 SCC 佔 >60%，death rate 約 5%。p.1913
• Local recurrence 常先於轉移，常是 aggressive behavior 的第一個指標；Mohs 的局部復發率明顯較低。p.1913
• Metastasis：5 年轉移率 5%，85% 為 nodal；部分次族群可達 30%；OTR 轉移率 8%（一般 0.5–5%），原發後平均 1.4 年即轉移。p.1913

Prognostic risk factors（研究證據）

• Meta-analysis：tumor depth（Breslow >2 mm、超過 subcutaneous fat）與 local recurrence 及 metastasis 的 relative risk 最高；diameter >20 mm 與 disease-specific death 的 RR 最高（19.10）。p.1914
• Prospective study：只有 thickness >2 mm 有顯著轉移風險；tumors >6 mm 轉移與局部復發風險高；desmoplastic growth 是 local recurrence 的獨立危險因子114-45；其他轉移關鍵因子為 horizontal size、immunosuppression、位於 ear114-45。p.1914
• 另一研究：size ≥4 cm、perineural invasion、invasion beyond subcutaneous structures 與 disease-specific mortality 最相關。p.1914

NCCN risk factors for local recurrence or metastases（NCCN 2.2019）

Table 112-5，p.1914。Location／size 須包含周邊紅暈；Area M <10 mm 註：location independent of size may constitute high risk；depth 由鄰近正常表皮 granular layer 量到腫瘤底部（與 AJCC 8th 一致）。

Table 112-5 footnote，p.1914。

McKee 的預後數據

• Meta-analysis：整體 recurrence 3.7–10%（依治療方式）；lip 與 ear 復發率分別 10.5%、18.7%；整體 5 年轉移率 5.2%，ear 與 lip 分別 11%、13.7%103-34。其他危險因子：>2 cm 或 0.4 cm 厚、neurotropism、immunosuppression、recurrent lesions。McKee p.1200
• 由 burns、radiation、scarring 或慢性潰瘍發生的 SCC 是 high-risk tumors，轉移率 18–40%102-48 106-34。McKee p.1200
• 直徑 >2 cm 的腫瘤復發率為 2 倍、轉移率為 3 倍（15.7% vs 5.8%；23.4% vs 7.6%）101-45 102-48 103-34。McKee p.1205
• Thickness：<2.0 mm 兩大研究均無轉移；2.1–6 mm 轉移 4%；>6 mm 為 16%；侵犯超過 reticular dermis 後復發與轉移顯著增加。McKee p.1205–1206
• 一般而言 Poorly differentiated 腫瘤較常復發與轉移112-05；stromal desmoplasia 是轉移危險因子114-45；neurotropism 復發與轉移率高，頭頸（尤其 mid face 與 lip）常見，一大系列中 14% 有 perineural 侵犯，尤其 spindle cell 與 acantholytic 變異型。McKee p.1206
• Recurrent tumors 轉移率 25–45%（依部位）。McKee p.1206

13. Aftercare & Prevention（追蹤與預防）

Aftercare & secondary skin cancer（追蹤與次發皮膚癌）

• 標準化追蹤時程一般並不存在，建議依風險評估密切追蹤；局部復發與轉移中 70–80% 在診斷後 2 年內發現。p.1914–1915
• Index SCC 後 3 年內再發 SCC 的 cumulative risk 18%，至少為一般族群第一個腫瘤 incidence 的 10 倍；也要注意 BCC。p.1915
• OTR：初次 NMSC 後 25% 在 13 個月內、50% 在 3.5 年內再發。p.1915

Primary prevention（初級預防）

• 避免日曬與防曬（衣物、high SPF broad-spectrum sunscreen）具 cost-effectiveness；有證據顯示終生防曬可預防前驅病灶與 invasive SCC。p.1915
• 有效治療 AK、Bowen disease 與 field cancerization 預期可降低 SCC incidence；定期全身皮膚檢查。p.1915

Chemoprevention（化學預防）

• Niacinamide（vitamin B3）500 mg twice daily：phase III RCT 中 12 個月新發 NMSC 減少 23%113-49（SCC 與 BCC 相近），安全性佳；niacinamide 可防止 UV 造成、會妨礙 DNA repair 的 nicotinamide adenine trinucleotide（書中用語）缺乏；促進光傷害皮膚表皮分化、抑制 UV 免疫抑制與光致癌則見於不同 mouse models。p.1915
• Systemic retinoids 對次發 SCC 有 transient 預防效果113-49（immunocompetent 與 immunosuppressed 皆然）；XP 病人 5 人以 high-dose oral isotretinoin 治療 2 年，新皮膚癌減少 63%（人類首次有效 chemoprevention）；未來可能用於 BRAF inhibitor 病人；明顯副作用（主要影響生活品質）與育齡女性的 teratogenesis 需考量。p.1915–1916
• OTR 有危及生命的 SCC 或多發快速腫瘤時：減少免疫抑制劑劑量，及／或由 calcineurin inhibitors 或 antimetabolites 改為 mTOR inhibitors。p.1916