Ch.90 Hirsutism and Hypertrichosis 多毛症

1. Hirsutism：Definition & Epidemiology（多毛症：定義與流行病學）

• Hirsutism：女性的 terminal body hair 以 male pattern distribution 生長。p.1555
• 主要驅動因素：循環或局部的 androgen 高於正常，以及毛囊對 androgen 的敏感度增加。與 hypertrichosis 不同：後者分布較廣泛且不依賴 androgen。p.1555
• Major causes 包括 PCOS、nonclassical CAH、adrenal 或 ovarian tumors；也可能是 idiopathic。p.1555
• 心理社會衝擊大：可造成 embarrassment，導致 social withdrawal，甚至 depression；一項近期研究發現病人自評的嚴重度高於臨床醫師，並與生活品質負面影響相關，作者建議依病人困擾程度引導治療。p.1555
• Prevalence 不明；估計約 5%–15% 育齡女性受影響，是皮膚科最常見的主訴之一。p.1555
• 族群差異：毛囊密度受族群與家族遺傳影響；Asians 毛囊密度較低，因 androgen excess 而出現 hirsutism 的機會比 Mediterranean 族群低很多，因此診斷 cut-off 依族群而異。各國盛行率估計：Greece 38%、Australia 21.2%、Iran 10.8%、India 10.5%、Turkey 8.3%、Spain 7.1%、Thailand 2%。p.1555
• 北美研究：25%–33% white women 在 upper lip、periareolar 與 linea alba 有 terminal hairs，但 androgen 正常；black 與 white women 臉部與身體 terminal hair 程度相近（4.3% 與 5.4%）。p.1555
• 年齡：hirsutism 也可能受年齡影響；多數病人是育齡女性，年輕時生長最旺盛。p.1555

2. Pathogenesis（致病機轉）

• Hair cycle：anagen（growth）、catagen（involution）、telogen（rest），受荷爾蒙以 site-specific pattern 調控。p.1555
• Vellus hair（小、直、無色素）轉為 terminal hair（長、較捲、有色素）是毛囊 androgen receptor 活化的結果；青春期 androgen 上升驅動此轉變及皮脂腺發育。p.1555
• 女性 androgen 來自 ovaries 與 adrenal glands，並在周邊轉換。Cholesterol → pregnenolone 是所有 steroid hormone 合成的 rate-limiting step：卵巢受 LH、腎上腺皮質受 ACTH 調控。p.1555
• Testosterone 與 DHT 都能使 vellus 轉為 terminal hair，但 DHT 是最強的 androgen；DHT 由毛囊內 5α-reductase 將 testosterone 轉換而來，與 nuclear receptor 結合後活化相關基因。p.1555
• 單靠循環 androgen 過多無法解釋所有 hirsutism：有些女性沒有 androgen excess（idiopathic hirsutism），被認為與局部因素及 end-organ sensitivity 差異有關。p.1556

3. Clinical Findings & Diagnosis（臨床表現與診斷）

• Primary（idiopathic）hirsutism 佔 5%–15%（月經規則、循環 androgen 正常），其餘為 secondary hirsutism（Table 90-1）。p.1556
• Hyperandrogenism 的其他皮膚表現：acne、acanthosis nigricans103-31、androgenetic alopecia、seborrheic dermatitis 與 virilization。p.1556
• Signs of virilization：clitoromegaly、male pattern balding、deepening voice、decreased breast size。p.1556
• 要檢視藥物與保健品是否造成 androgen excess。p.1556
• Abrupt and rapid onset 的 hirsutism 應懷疑 malignancy。p.1556
• 最常侵犯部位：upper lip > thighs > lower abdomen > upper back。p.1556

Modified Ferriman-Gallwey（mFG）score

• Ferriman 於 1961 年發展、Hatch 於 1981 年修訂；評估 9 個部位，密度越高分數越高（Fig. 90-1）。p.1556
• 9 個部位：upper lip、chin and cheeks、chest、abdomen、pubic area and lower abdomen、arms、legs、upper back and lower back、buttocks（Fig. 90-1 圖示部位為 upper lip、chin、chest、abdomen、pelvis、upper arms、thighs、upper back、lower back）。p.1556–1557
• 每區 0（no hair）到 4（extensive hair growth）。p.1556
• At-a-glance：mFG score ≥8 視為 hirsute。p.1555
• 內文分級：normal ≤8；mild 8–14；>15 為 moderate to severe。p.1556
• Simplified scoring（upper abdomen、lower abdomen、chin 三區）：cut-off 3 區分 hirsute 與否，accuracy 87.5%。p.1556–1558
• 診斷分數依族群不同：Asians 2 或 3 以上；Mediterraneans 9–10 以上。另外許多醫師不熟悉此量表、熟悉者對分數解讀也有差異；計分部位數無共識；多數就診病人已用各種美容方式除毛，造成評估不準。p.1558

4. Causes of Hirsutism（多毛症病因，Table 90-1）

Table 90-1，p.1556（已對照原頁圖片）。

5. Associated Causes（相關病因詳述）

Idiopathic hirsutism

• Hirsutism + regular ovulation + androgen normal to slightly elevated，且沒有其他病因線索；prevalence 4%–7%，是 diagnosis of exclusion。p.1558
• 機轉不明；假說：androgen receptor 對正常 androgen 的 intrinsic hyperresponsiveness，以及毛囊 5α-reductase 活性增加；17β-hydroxysteroid dehydrogenase 與 steroid sulfatase 基因表現增加，使局部 androgen 增加。p.1558

Polycystic ovarian syndrome（PCOS）

• 又稱 Stein-Leventhal syndrome；是育齡女性 hyperandrogenism 最常見的相關病因，也是 secondary hirsutism 的常見原因。p.1558
• 其他臨床特徵可包括 chronic anovulation、insulin resistance、infertility103-31。p.1558
• Hyperandrogenic state 使 PCOS 病人除了 hirsutism，也出現 acne、acanthosis nigricans、alopecia、seborrheic dermatitis103-31。p.1558
• >50% PCOS 女性有 hirsutism，傾向 truncal distribution；但某些族群（如 Asian PCOS 病人）可能沒有 hirsutism。p.1558
• PCOS 增加 type 2 DM 與 cardiovascular dysfunction 風險；reproductive 與 metabolic 表現都會因 overweight 或 obese 而加劇103-31。p.1558

HAIR-AN

• PCOS 的一個 subset：hyperandrogenism（HA）、insulin resistance（IR）、acanthosis nigricans（AN）。見於 1%–5% 有 hyperandrogenism 的女性。p.1558–1559
• 根本原因與 insulin resistance 及 compensatory hyperinsulinemia 相關。p.1559
• 表現可為 oily skin、hirsutism、acne、menstrual irregularities、androgenic alopecia、virilization（聲音變低、clitoromegaly、肌肉量改變）、insulin resistance 合併糖尿病症狀，以及 acanthosis nigricans 的各種組合。p.1559
• 若做 ovarian biopsy，最一致的發現是 ovarian stroma 中 hyperplastic theca cells 島（hyperthecosis），adrenal function 正常。p.1559
• 曾報告與 Hashimoto thyroiditis、Graves disease、vitiligo、Cushing syndrome、Cohen syndrome、acromegaly、CAH、insulinoma 相關。p.1559

SAHA syndrome

• Seborrhea、acne、hirsutism、androgenetic alopecia；seborrhea 見於 100%，其他表現則不一定。p.1559
• 分為 idiopathic、ovarian、adrenal、hyperprolactinemic types；可與 PCOS、cystic mastitis、obesity、infertility 相關。p.1559
• 見於 17.7% PCOS 病人，此類 PCOS 的 insulin resistance 較高。p.1559

Adrenal & ovarian hirsutism

• Adrenal hyperplasia：cortisol 合成酵素缺陷 → 前驅物堆積並轉向 androgen 合成。p.1559
• Late-onset／nonclassic CAH：autosomal recessive，CYP21A2 突變造成 21-hydroxylase deficiency，17-OHP 無法轉為 11-deoxycortisol；罕見由 11-hydroxylase deficiency 造成。常在 10 歲後診斷，可表現 peripubertal hirsutism、oligomenorrhea、acne、infertility、alopecia、primary amenorrhea、premature pubarche。p.1559
• Elevated 17-OHP 是 nonclassic CAH 的 biochemical hallmark。p.1559
• ACTH 增加（pituitary 來源的 Cushing syndrome 或 ectopic）也可過度刺激腎上腺 androgen。p.1559
• Adrenal tumors 是 hirsutism 的罕見原因：adrenal adenomas 分泌 testosterone；adrenal carcinomas 分泌 testosterone、DHEAS 與 cortisol109-17；症狀可能急性且相當嚴重。p.1559
• Hirsutism 合併 galactorrhea 必須懷疑 hyperprolactinemia；nonphysiological 原因：某些藥物（phenothiazines、benzodiazepines 等）、prolactinoma、hypothyroidism、idiopathic；physiological：lactation、stress。p.1559
• 育齡女性也要排除 pregnancy：懷孕期 androgen 過多可來自 luteoma of pregnancy、hyperreactio luteinalis、胎兒 aromatase deficiency。p.1559
• 分泌 androgen 的 ovarian tumors：Sertoli-Leydig cell tumors、granulosa-theca cell tumors、hilus cell tumors；metastatic potential 低，治療為手術。p.1559
• 其他 endocrinopathies：acromegaly、hyperprolactinemia、thyroid dysfunction。p.1559

6. Evaluation（評估流程）

• At-a-glance：mild to moderate hirsutism 且月經規則者最可能是 idiopathic hirsutism，不需 hormone testing；moderate to severe hirsutism，以及所有合併月經不規則或 virilization 的病人，需要 hormone testing。p.1555
• Functional causes 幾乎都是 peripubertal onset、緩慢進展；virilization（clitoromegaly、balding）或 defeminization（breast atrophy）極為罕見。Hirsutism 嚴重度常與 androgen excess 程度不太相關。p.1559
• Infertility 合併 oligo- 或 amenorrhea、insulin resistance、abdominal obesity 或 acanthosis nigricans 傾向 PCOS103-31。p.1559
• Long-standing、mild to moderate：建議測 testosterone 或 androstenedione。Free testosterone 是比 total testosterone 更敏感的 hyperandrogenism 指標109-17，但 hirsutism 女性的數值仍可能正常。p.1559
• Sudden onset（不論有無 virilization 或高 testosterone）：強烈建議測 adrenal markers（cortisol 與 DHEAS），並做 ovarian 與 adrenal imaging109-17（Fig. 90-5）。p.1559
• 確認 androgen excess 後可考慮：pregnancy test（amenorrhea 時）、pelvic ultrasonography（懷疑 ovarian neoplasm 或 PCOS）、DHEAS 與 early morning 17-OHP（懷疑 CAH 或 adrenal neoplasm）109-17、prolactin；進一步可測 thyroid function、adrenocortical function、IGF-1。p.1559
• Dexamethasone suppression test 判斷 androgen 來源：not suppressible → 考慮 Cushing syndrome、neoplasm、PCOS；suppressible → 做 ACTH test 查 CAH。p.1559–1561
• Serum testosterone >200 ng/dL 高度提示 adrenal 或 ovarian tumor109-17，可能需 abdominal CT 等影像。p.1561

Fig. 90-5 Approach to a patient with hirsutism（流程重點）

• Regular menstrual cycle（ovulatory）→ idiopathic hirsutism（normal T）vs idiopathic hyperandrogenism（elevated T）。p.1560
• 月經不規則 → sudden onset ± virilization：Yes → consider malignancy（imaging R/O adrenal and pelvic mass；T >200 ng/dL）；No → exclude secondary causes。p.1560
• 各 secondary cause 的線索：hypothyroidism（elevated TSH）、acromegaly（elevated GH、IGF-1）、NCAH（elevated 17-OH progesterone 與 ACTH）、Cushing（24-hr urine cortisol、late-night salivary cortisol 或 DST 示 cortisol 上升）、SAHA（positive GTT 與 hyperprolactinemia）、hyperprolactinemia（elevated prolactin）、pregnancy（positive β-hCG）、HAIR-AN（impaired GTT）、medications 或 exogenous testosterone。p.1560
• PCOS：positive GTT、fasting cholesterol 與 triglycerides 上升、LH-to-FSH ratio >3、testosterone normal to elevated109-17。p.1560

7. Treatment of Hirsutism（多毛症治療）

General principles（原則）

• 病人生活品質較低，有 anxiety 與 depression 症狀；需評估社會支持，必要時提供心理治療。p.1561
• 治療前要告知：治療 will never be curative（不會治癒），任何藥物或治療的效果很可能要數個月才看得出（will not likely become evident for several months），需長期治療。p.1561
• 治療可分為病人自行操作的物理方式（shaving、depilation）與醫師或美容師執行的治療（oral medications、electrolysis、laser）；藥物策略旨在（aim to）同時降低 androgen 濃度並控制組織層級的 androgen 作用，以控制皮膚症狀。p.1561
• PCOS 病人以減重與飲食調整改變生活型態，可能改善 insulin resistance、月經規則性與 hirsutism score。p.1561

Physical hair removal（物理除毛）

• Nonpermanent：shaving、depilatories（維持 12 hours 到數天）、waxing／threading／sugaring（維持最多 4 weeks）、photoepilation（IPL）。Permanent hair reduction：electrolysis、laser。Bleaching 是一種 camouflage。p.1561
• Moderate to severe hirsutism 與有 androgen excess 的女性可能需要合併藥物治療。p.1561

Topical eflornithine

• 唯一核准治療女性臉部多餘毛髮的處方藥；抑制 ornithine decarboxylase，縮短 anagen phase；可合併其他除毛方式。主要副作用為治療處 burning 或 tingling。p.1561

Systemic therapy（全身治療）

• First-line：oral contraceptives（OCPs），通常合併 antiandrogens（如 spironolactone、flutamide）。p.1561
• 研究顯示 PCOS 病人中，ethinyl-estradiol + cyproterone acetate 控制 hyperandrogenism 與恢復月經規則優於單用 metformin。p.1561
• 比較口服 antiandrogens 的研究中，finasteride、cyproterone acetate、flutamide 降低 hirsutism 效果相當。p.1561
• Glucocorticoids：可考慮用於 nonclassic CAH 造成的 hirsutism，且對 OCP／antiandrogen 反應不佳、無法耐受或想誘導排卵者。p.1561
• GnRH agonists：可考慮用於嚴重 hyperandrogenemia（如 ovarian hyperthecosis）且對 OCP 與 antiandrogens 反應不佳者；初始效果可能 6–12 months 後才明顯。p.1561
• OCPs 可能減輕的 androgenic symptoms 包括 hirsutism 與 acne，主要藉由提高 SHBG、降低 free testosterone；治療 mild to moderate alopecia 或 hirsutism 時，OCP 單用效果不佳，應考慮合併 androgen antagonist。含第二代 progestin levonorgestrel 的 OCP 與較低 VTE 風險相關。p.1561
• Leuprolide（long-acting GnRH analog）合併 estrogen，降低 hirsutism 明顯優於單用 OCP，且 PCOS 的效益大於 idiopathic hirsutism。p.1561
• Antiandrogens（cyproterone acetate、chlormadinone acetate、drospirenone、spironolactone、flutamide、bicalutamide）阻斷細胞內 androgen receptor。Cyproterone acetate 與 chlormadinone acetate 也降低 5α-reductase；cyproterone acetate 有 steroidal side effects、可造成肝功能異常與月經不規則，因有 progestin activity，有子宮的女性需合併 estrogen。p.1561
• Spironolactone：potassium-sparing diuretic、aldosterone antagonist，是 hirsutism 中研究最多的 androgen receptor blocker109-17；也用於停經後女性的 androgenetic alopecia；通常合併 OCP 以減少其主要副作用 dysfunctional uterine bleeding；效果可能要最多 6 months 才看得到。p.1561–1563
• Flutamide：62.5–500 mg/day；可能有肝毒性，需經常測 transaminases；曾報告的其他副作用：dry skin、diarrhea、nausea、vomiting。p.1563
• Bicalutamide（25 mg/day）：新的強效、耐受性佳的 nonsteroidal pure antiandrogen，原為 prostate cancer 開發；對 PCOS 相關與 idiopathic hirsutism 有效；治療 prostate cancer 時自 50 mg/day 起曾有 hepatotoxicity 報告。p.1563
• Finasteride 與 dutasteride（5α-reductase inhibitors）可能藉拮抗 DHT 改善 hirsutism。p.1563

Table 90-2，p.1562（已對照原頁圖片）。Flutamide 劑量表格寫 62.5–250 mg twice daily，內文寫 62.5–500 mg/day，p.1563。

Electrolysis & lasers

• Electrolysis 與 laser hair reduction 是唯一可能提供 permanent hair reduction 或長效結果的方法。p.1563
• Electrolysis：細針插入個別毛囊，以 galvanic current、thermolysis（high-frequency alternating current）或 blend 破壞；缺點為可能 scarring、follicular hyperpigmentation、疼痛；耗時（尤其毛量多時）且需熟練操作者，因此可能變得昂貴（can become costly）；regrowth rate 約 40%。p.1563
• Laser：以 photothermolysis 選擇性破壞毛囊有色素部分；regrowth 可能 3–6 months 後才明顯，需多次療程。最常用（most commonly used）的是 755-nm alexandrite、800-nm diode、1064-nm Nd:YAG 與 IPL。比 electrolysis 較不痛、快很多。p.1563
• 淺色毛髮偏好 electrolysis：laser 只能破壞 dark bulb 的 anagen hair follicles。p.1563
• Laser／IPL 副作用：postinflammatory pigmentary change、folliculitis、herpes simplex 再活化、paradoxical hypertrichosis；由受訓者操作時都罕見。p.1563

8. Hypertrichosis：Definition（多毛：定義）

• Hypertrichosis：就年齡、性別或族群而言過多的毛髮生長，分布不屬於男性第二性徵的模式；可見於 sexual 與 nonsexual areas。p.1563
• 可為 congenital 或 acquired；原因包括 familial factors、medications、metabolic disorders。毛髮類型可為 lanugo、vellus 或 terminal。p.1563
• 許多 genetic syndromes 常見 hypertrichosis；治療應一律（always）包括 direct hair removal，可合併或不合併藥物治療。p.1563

9. Congenital Hypertrichosis（先天性多毛）

Generalized（diffuse）型多為症候群的次要特徵，只有 4 種是以 hypertrichosis 定義的疾病：congenital hypertrichosis lanuginosa、congenital generalized hypertrichosis、Cantú syndrome、gingival fibromatosis with hypertrichosis。p.1563

Localized congenital hypertrichosis（局部先天性多毛）

• 單一部位：hypertrichosis cubiti（hairy elbows）、hairy pinna、anterior cervical hypertrichosis、hairy polythelia（沿 mammary line 的毛叢）、overlying plexiform neurofibromas、spinal dysraphism（位於 sacral midline 時稱 faun tail deformity）、合併 congenital nevi，偶爾合併 Becker nevi。p.1564–1565
• 可出生即有或不久後出現，但許多在童年後期才出現。p.1565
• 位於 midline 時，務必尋找潛在 neurologic deficits 與 spinal deformities。p.1565

10. Causes of Hypertrichosis（多毛病因，Table 90-3）

Table 90-3，p.1564（已對照原頁圖片；原表「Localized」標籤印在 Winchester syndrome 旁，但內文 p.1564 說明這些較少見的症候群屬 diffuse hypertrichosis，局部型從 spinal dysraphism 起）。

• Acquired hypertrichosis lanuginosa 常為 paraneoplastic，可作為潛在惡性腫瘤的 marker，通常出現在 advanced 或 metastasized carcinomas102-17（p.2459（ch134））。

11. Other Acquired Hypertrichosis & Treatment（後天性多毛與治療）

• 可造成 hypertrichosis 的藥物很多（Table 90-3），完整病史容易找出元凶；Fig. 90-6 為頭皮擦 topical minoxidil 後出現前額 hypertrichosis。p.1565
• Porphyria 與其他代謝疾病是重要的後天原因；porphyrias 中最常造成 hypertrichosis 的是 porphyria cutanea tarda 與 erythropoietic porphyria（Gunther disease），hereditary coproporphyria 與 variegate porphyria 也可能。p.1565
• 治療與 hirsutism 類似，依年齡、族群、範圍而不同；有潛在代謝問題或藥物時應處理病因。p.1565
• Depilatory（沿毛幹去除）vs epilatory（連 hair bulb 一起移除）：shaving、waxing、sugaring、threading、tweezing、chemical depilation 都只是暫時性，可有 mild to moderate 疼痛或刺激。p.1565
• 較永久的方法為 electrolysis 與 laser；過去 2 decades 效果進步，但完全永久除毛仍難達成。大範圍病例做 electrolysis 可能耗時，且受過適當訓練的操作者可能不易找到；laser hair reduction 已成功用於多種 hypertrichosis，但也可能耗時且昂貴。Laser epilation 罕見可造成 paradoxical hypertrichosis。p.1565
• 1994–2014 年美國急診將近（nearly）300,000 例除毛相關傷害，男女人數接近相等，60% 發生在家中；該研究只計入需就醫且由 scissors、clippers、razors 造成的傷害，實際傷害率可能高得多。p.1565

12. McKee 補充（Pathology-related notes）

• Androgenetic alopecia 女性若有 menstrual irregularities、infertility、polycystic ovaries，或 hyperandrogenism 徵象（hirsutism、治療無效的 cystic acne、acanthosis nigricans、virilization、galactorrhea），應進一步檢查，包括 free 與 total testosterone；若升高需找來源，特別是 ovarian tumor 或 adrenal hyperplasia。McKee p.1066
• Acanthosis nigricans 病理：細微的 elongate papillomatosis、hyperkeratosis、slight acanthosis，有時與 atrophy 交替；臨床雖呈褐色，melanin 通常增加很少。Diabetes 相關病人中 hyperinsulinemia 可能是重要機轉。McKee p.628
• Porphyria cutanea tarda：hypertrichosis 通常可見（usual），特徵為 cheeks、temples、eyebrows、ears、arms 出現 long dark lanugo hair。McKee p.594