Ch.78 Acne Vulgaris 尋常性痤瘡

1. Definition & Epidemiology（定義與流行病學）

Acne vulgaris 是 pilosebaceous unit 的常見疾病，主要見於青少年；多數病例呈多形病灶（comedones、papules、pustules、nodules），範圍與嚴重度不一。雖然多數病人的病程可能有限，後遺症可能終身存在，包括 scar 形成與心理損害，尤其在年輕人。p.1391

• Acne 沒有種族偏好；被認為是全球前十大最盛行疾病之一，也被認為是 global burden of disease 所定義的第三重要疾病。p.1391
• Acne 是最常見的三大皮膚病之一，尤其在青少年與年輕成人，這個族群的盛行率估計為 85%（12–25 歲）。
• 生活品質：acne 病人報告的 DLQI 為 11.9，被認為比 psoriasis（DLQI 8.8）對生活品質的影響更大。
• 年齡：任何年齡都可發生，從出生開始，包括 neonatal acne（出生後頭幾週出現）、infantile acne（1–12 months 之間出現），一直延伸到成人；可從青春期持續到成人，也可在青春期之後才發病。
• 性別：青少年中男性盛行率高於女性，成人中則女性高於男性。
• 成人盛行率據報在 20s 高達 64%、30s 為 43%；50 歲以後據報 15% 女性與 7% 男性有 acne。
• Adrenarche 年齡似乎逐年下降，病人可能較早出現 acne；全球 acne vulgaris 發生率似乎上升，原因不明，有人推測（postulated）與更多接觸 westernized diet 有關。
• 家族史：據報 62.9%–78% 病人有 acne 家族史；有家族史者傾向為男性，並傾向較早發病、有軀幹侵犯與 scarring。
• 雙胞胎研究：acne 變異有 81% 由遺傳因素造成、19% 由環境因素造成；同卵雙胞胎兩人都有 acne 者多達 98%，異卵雙胞胎為 55%。Acne 嚴重度也可能由遺傳決定。
• 男性傾向有較嚴重的 acne；據報 nodulocystic acne 在白人男性比在黑人男性常見；XYY genotype 病人的 acne 似乎也較嚴重。p.1392
• 造成高遺傳性的個別基因仍不清楚；數個 candidate gene 研究找到少數幾個與 acne 相關（associated）的變異，位於 TNF-α、TNFR2、IL1A、CYP17、TLR2、TLR4；也有 GWAS 報告。
• 已描述兩個不長 acne 的原住民族群（一在 Papua New Guinea、一在 Paraguay）；這可能由遺傳決定，但環境因素也可能參與，因為這些族群沒有接觸 westernized diet。

2. Clinical Features（臨床表現）

History（病史）

• 多數 acne vulgaris 病人報告病灶在青春期前後逐漸出現；有些人可能在青春期前幾年就出現，有些人則可能到青春期後才出現。因為典型是逐漸發病，描述 abrupt onset 的病人應仔細詢問病史，以找出可能的潛在病因，例如藥物或 androgen-secreting tumor。p.1392
• 女性病人的 acne 嚴重、分布在 jawline 或 lower face、突然發生，或合併 hirsutism 或 irregular menstrual periods 時，應考慮 hyperandrogenism103-31 109-17；應詢問月經的頻率與特性，以及 acne 是否隨月經週期變化而 flare。
• 不過，perimenstrual flare 在 acne vulgaris 很常見：56% 成年女性報告經前 acne 惡化101-12。
• 其他可能提示 hyperandrogenism 的徵象：聲音變低沉（deepening of the voice）、libido 增加、hirsutism、acanthosis nigricans103-31。
• 完整用藥史也很重要，因為有些藥物可造成突發的 monomorphous acneiform eruption。Drug-induced acne 可能由 anabolic steroids、corticosteroids、corticotropin、phenytoin、lithium、isoniazid、vitamin B complexes、halogenated compounds，以及某些化療藥物（尤其 EGFR inhibitors）造成。
• 許多病人可能正在使用可加重或誘發 acne vulgaris 的荷爾蒙治療：progestin-only contraceptives（含針劑與 IUD）可加重或誘發 acne vulgaris；接近或已停經的女性可能使用含 progesterone 的 hormone therapy，其中有些人使用 DHEA 或 testosterone；男性可能使用 testosterone replacement therapy。
• 也要詢問補充品：含 whey protein 者與 acne vulgaris 的發生或惡化相關（associated）。

Cutaneous findings（皮膚表現）

• 主要部位是臉部，程度較輕的是 back、chest、shoulders；軀幹病灶傾向集中在中線附近。p.1392
• 病灶分為 noninflammatory comedones（open 或 closed）與 inflammatory lesions（紅色 papules、pustules 或 nodules）；雖然可能以一種病灶為主，仔細檢查通常會發現數種病灶並存。
• Closed comedones 稱為 whiteheads：乳白到白色、略隆起的小丘疹，臨床上看不到開口。Open comedones 稱為 blackheads：平坦或略隆起，中央是深色的 keratin 與 lipid 毛囊栓塞；顏色深是因為 oxidation。拉開皮膚、側光或觸診有助發現病灶。
• Inflammatory lesions 從小的紅色 papules 到 pustules，以及大而觸痛、有波動感的 nodules。部分大 nodules 過去稱為「cysts」，nodulocystic 一詞曾用來描述嚴重的發炎性 acne；acne 中很少有真正的 cyst，這個詞應棄用，改稱 severe nodular acne。
• Acne 病灶的演變仍不清楚：多數發炎病灶似乎源自 comedones（54%），但相當比例的發炎病灶（26%）從正常未受侵犯的皮膚長出。發炎病灶的演變機轉仍不清楚，但一般認為（thought）發炎過程參與其中。病灶呈 papule、pustule 或 nodule，取決於真皮發炎浸潤的範圍與位置。
• Noncutaneous findings：acne vulgaris 通常是單獨的皮膚表現，但可能是數種症候群的一部分，包括與 hyperandrogenism 及發炎狀態相關的症候群（見 ch80）。

Complications & scars（併發症與疤痕）

• 所有類型的 acne 病灶都可能留下後遺症；幾乎所有 acne 病灶消退後都會留下暫時性 macular erythema。深膚色者的 PIH 可能在病灶消退後持續數月。部分人的 acne 病灶可能造成永久 scarring；acne scars 可為 atrophic 或 hypertrophic。p.1392–1394

p.1394。Atrophic scars 依大小與形狀分為 ice pick、boxcar、rolling。Perifollicular elastolysis 是另一種 scar，典型表現為上軀幹的萎縮性軟丘疹；也可形成 hypertrophic 與 keloidal scars，以及 sinus tracts。

• 雖不致命，acne 造成明顯 morbidity，包括 depression、anxiety 與 psychosocial stress，是年輕人 psychosocial 與 psychological impairment 的主要原因之一（a major cause），可引發 anxiety 與 mood disorders，並影響 self-esteem。p.1394
• 在慢性皮膚病中，acne 造成 disability（以處於不良健康或失能狀態而損失的「健康」生命年衡量）排名第 3。
• 病人有社交孤立、不願參加團體活動。成人 acne 病人的失業率高於沒有 acne 的成人；self-esteem 問題也很可能（likely）是 acne 病人失業率較高的驅動因素，但也存在 acne 病人較可能被雇主略過的偏見。
• 一橫斷研究發現 14% 學生報告「problem acne」，problem acne 與憂鬱症狀以及自殺念頭與企圖的風險增加相關（associated）。一研究估計 acne 病人 suicidal ideation 盛行率為 7%。
• 在青少年中，兩個大型研究顯示自述「problem acne」或「substantial acne」者的 anxiety、depression 與 suicidal ideation 較高；這些發現凸顯適當精神篩檢與轉介的重要性。
• 重要的是，acne 對病人生活的影響常與嚴重度無關，因此部分只有輕微 acne 的病人也經歷心理與社會心理困擾。

3. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

Acne 目前被理解為複雜、多因子的發炎性疾病；至少已找出四個關鍵因子：(1) follicular epidermal hyperproliferation、(2) sebum production、(3) Propionibacterium acnes、(4) inflammation and immune response，彼此相關，並受荷爾蒙與免疫影響。p.1394–1395

Follicular hyperproliferation（毛囊上皮過度增生）

• 一般認為（It is thought）所有臨床病灶都從 microcomedo 開始，再發展為 comedones、發炎病灶與 scarring；follicular epidermal hyperproliferation 造成 microcomedo 形成。p.1395
• 上段毛囊（infundibulum）上皮變得 hyperkeratotic、keratinocytes 黏附增加，造成 follicular ostium 阻塞；keratin、sebum 與細菌開始在毛囊內堆積，使上段毛囊擴張而形成 microcomedo。
• 引發與刺激 keratinocyte 過度增生與黏附增加的確切原因不明；被提出的因子包括 androgen stimulation、linoleic acid 減少、IL-1α 活性增加103-05，以及 P. acnes 的作用。
• DHT 是強效 androgen，可能在 acne 中扮演角色；DHT 由 DHEA-S 經 17β-HSD 與 5α-reductase 轉換而來。與表皮 keratinocytes 相比，follicular keratinocytes 的 17β-HSD 與 5α-reductase 較多，因而增加 DHT 生成；DHT 可能刺激 follicular keratinocyte 增生。Complete androgen insensitivity 的人不長 acne，也支持 androgen 參與致病。
• Linoleic acid（皮膚中的 essential fatty acid）也調控 follicular keratinocyte 增生：低濃度 linoleic acid 誘導 follicular keratinocyte hyperproliferation 與 proinflammatory cytokines 生成。Acne 病人的 linoleic acid 濃度降低，isotretinoin 治療成功後恢復正常。
• IL-1α 已證實會促成 keratinocyte hyperproliferation：IL-1α 誘導 follicular keratinocyte hyperproliferation 與 microcomedone 形成，IL-1 receptor antagonists 則抑制 microcomedone 形成103-05；上調 IL-1α 生成的起始事件尚未確定。p.1395–1397
• FGFR-2 訊息也參與 follicular hyperkeratinization：acne 與 Apert syndrome（由 FGFR-2 基因 gain-of-function mutation 造成的複雜骨骼畸形症候群）有長久確立的關係；mosaic 分布的 FGFR-2 突變是 nevus comedonicus-like lesion 的基礎。FGFR-2 路徑為 androgen dependent，在 acne 中被提出的機轉包括 IL-1α 與 5α-reductase 生成增加。p.1397

Sebum（皮脂）

• Human sebum 主要由普遍存在的 triglycerides 組成，另含身體其他地方（包括皮膚表面）找不到的特有脂質，例如 squalene 與 wax esters105-09。p.1397
• 皮脂分泌增加與 acne 相關（associated）。平均而言，acne 病人的皮脂排出量多於沒有 acne 者，分泌率也已證實與臨床嚴重度相關（correlate）；但兩組的皮脂品質相同。
• 主要成分 triglycerides 在致病上很重要：被 P. acnes（pilosebaceous unit 的正常菌叢）分解為 free fatty acids；這些 free fatty acids 反過來促進 P. acnes 移生與誘發發炎。皮脂中的 lipoperoxides 誘導 proinflammatory cytokines 並活化 PPAR 路徑，使皮脂增加。
• Androgens 活化 sebocyte 增生與分化，並誘導皮脂生成；與其對 follicular infundibular keratinocytes 的作用相似，androgen 結合並影響 sebocyte 活性。Acne 病人的平均血清 androgen 高於未受影響的對照組（但仍在正常範圍）。5α-reductase（把 testosterone 轉為強效 DHT 的酵素）在易長 acne 的皮膚區域（臉、胸、背）活性最高。
• Estrogen 對皮脂生成的角色尚未明確定義；降低皮脂生成所需的 estrogen 劑量大於抑制排卵所需的劑量103-05。Estrogen 可能的作用機轉：(1) 在皮脂腺內直接對抗 androgen 的作用；(2) 經由對 pituitary gonadotropin 釋放的負回饋，抑制性腺組織產生 androgen；(3) 調控抑制皮脂腺生長或脂質生成的基因103-05。
• Corticotropin-releasing hormone（CRH）可能也參與：由 hypothalamus 釋放，壓力時增加；CRH receptors 存在於包括 keratinocytes 與 sebocytes 在內的多種細胞，且在 acne 病人的 sebocytes 上表現上調103-05。p.1397–1398

Ch6 補充（p.74）：剛離開皮脂腺的 human sebum 含 nonpolar lipids 混合物，主要是 triglycerides、wax esters、squalene，以及較少量的 cholesterol 與 cholesterol esters；通過毛管時細菌酵素水解部分 triglycerides，因此到達皮膚表面的脂質另含 free fatty acids 與少量 mono-、diglycerides。皮膚表面總脂質中 triglycerides、diglycerides 與 free fatty acids 合計 40%–60%，其次為 wax esters 25%–30%、squalene 12%–15%、cholesterol esters 3%–6%、cholesterol 1.5%–2.5%105-09。Wax esters 與 squalene 使皮脂有別於人體內臟器官的脂質（內臟脂質不含 wax esters、squalene 很少）。

Comedo rupture & inflammation（毛囊破裂與發炎）

• Microcomedo 持續被緻密的 keratin、sebum 與細菌擴張，最終使毛囊壁破裂；keratin、sebum 與細菌擠入真皮，造成劇烈發炎反應。p.1398
• Comedo 破裂後 24 hours 內主要細胞為 lymphocyte：CD4+ lymphocytes 在 pilosebaceous unit 周圍，CD8+ 細胞在血管周圍；破裂後 1–2 天，neutrophil 成為圍繞破裂 microcomedo 的主要細胞。
• 原本認為發炎發生在 comedo 形成之後，但有證據顯示真皮發炎可能（may）早於 comedo 形成：無 comedo 的 acne-prone skin 切片顯示真皮發炎比正常皮膚多，新形成的 comedo 切片發炎更多；這可能提示發炎其實早於 comedo 形成，再次強調各致病因子間的交互作用。

Propionibacterium acnes

• P. acnes 是 gram-positive、anaerobic、microaerophilic 細菌，存在於 sebaceous follicle，是人類皮脂腺的主要細菌，佔細菌 16S transcripts 近 90%。一般相信（generally believed）P. acnes 在 acne vulgaris 致病中扮演主要角色，部分是藉由引發宿主發炎反應。S. epidermidis 也存在於毛囊，但位置接近表面，提示它不參與較深層的發炎過程。p.1398
• 青春期（acne 常發生的時期）P. acnes 移生顯著增加；有 acne 的青少年皮膚上的 P. acnes 可多達同齡健康者的 100 倍。但沒有一致的資料顯示皮脂毛囊內 P. acnes 原始數量與 acne 嚴重度相關。
• 過去以抗生素針對所有 P. acnes 的 shotgun approach，造成最多 60% 臨床分離株出現明顯細菌抗藥性，且與抗生素治療失敗直接相關（correlating）。
• Strain：特定 P. acnes strains 與 acne（相對於健康皮膚）的關聯，支持 P. acnes 是 acne 致病病因之一的概念。以 multilocus sequence typing 鑑定的某些 strains（type IA1 或 IC）與 acne 相關。進一步以全基因體定序合併 ribotyping 研究：phylotype IB-1 與 acne 相關，phylotype IA-2 的 ribotype 4 與 5 亞群也與 acne 相關；IA-2 的 ribotype 1 亞群與 phylotypes IA-1、IB-2、IB-3 在 acne 病人與健康皮膚者中分布平均。
• 這些 acne 相關型在約 30%–40% acne 病人中大量存在，在健康皮膚者罕見。相反地，phylotype II 的 ribotype 6 亞群有 99% 與健康皮膚相關；phylotype III 分離株不見於 acne 病灶，但約佔健康皮膚分離株的 20%。
• 定序顯示 acne 相關 phylotypes 選擇性帶有一個 plasmid 與兩個染色體區域，含可能（possibly）與致病、黏附上皮組織或誘發人類免疫反應有關的基因。Acne 相關與健康相關 strains 的 porphyrin 生成量與 vitamin B12 調控不同，提示可能的分子機轉；宿主與皮膚微生物間由代謝物媒介的交互作用也可能扮演重要角色。
• Sebocyte 分化與 proinflammatory cytokine、chemokine 反應依毛囊內優勢 strain 而異。Acne 相關 ribotypes 誘導明顯的 Th1 與 Th17 反應，可能（potentially）促成 acne 的發炎；健康相關 ribotypes 誘導高量 IL-10，推測（presumably）可調節並抑制發炎反應。
• 直接致發炎機轉：細胞壁含 carbohydrate antigen，刺激抗體生成；acne 最嚴重的病人已證實抗體 titer 最高；抗 propionobacterium 抗體藉活化 complement 啟動一連串致發炎事件而增強發炎。P. acnes 也藉引發 delayed-type hypersensitivity 反應，以及產生 lipases、proteases、hyaluronidases、chemotactic factors 促進發炎。Neutrophils 釋放 ROS 與 lysosomal enzymes，其濃度可能與嚴重度相關。
• Innate immunity：P. acnes 刺激 PBMCs 與 monocytes 分泌 proinflammatory cytokines 與 chemokines，並刺激 keratinocytes 與 sebocytes 產生 inflammatory cytokines 與 antimicrobial peptides（如 hBD2）。P. acnes 誘導 monocytes 分泌 IL-8、IL-12、TNF-α 已證實涉及 TLR2；TLR2 表現在 acne 病灶皮脂毛囊周圍的 macrophages，以及發炎性 acne 病灶的表皮。p.1398–1399
• P. acnes 也已證實在 monocytes 與 macrophages 以及 sebocytes 經 NLRP3 與 caspase-1 誘導 IL-1β 分泌與 inflammasome 活化；NLRP3 與 caspase-1 在 acne 病灶中與 macrophages 共位，也見於 keratinocytes 與 sebocytes。實驗證據指向 P. acnes peptidoglycan 可能參與 TLR2 活化；peptidoglycan 成分 muramyl dipeptide（MDP）是細胞質 PRR NOD2 的 ligand，也可經 NLRP3 活化 inflammasome，提示 NOD2 可能參與 P. acnes 誘導的免疫活化。p.1399
• 抗菌胜肽 histone H4 與 cathelicidin 也因 P. acnes 而局部分泌：histone H4 直接殺菌，cathelicidin 則與 β-defensins、psoriasin 等 innate immune 成分交互作用。Peripheral blood monocytes 受 P. acnes 刺激分化為 CD209+ macrophages 與 CD1b+ dendritic cells，是 innate immunity 參與致病的另一指標。
• Adaptive immunity：因早期 acne 病灶的發炎浸潤中檢出 CD4+ T cells，adaptive immune response 也被認為參與（suggested）；Th1 與 Th17 反應在 in vitro 與 in vivo 病灶處都很明顯。Th1 與 Th17 細胞可觸發抗菌活性，但細菌溶解可（can）釋出直接活化 innate immune response 的成分而造成發炎；Th17 典型上招募 neutrophils，有抗菌作用但也造成組織傷害。

Scarring（疤痕機轉）

• Acne scarring 機轉不清楚；scar 形成與發炎反應相關（correlates），但與疾病嚴重度沒有直接相關，輕到中度 acne 也可能留疤。p.1399
• P. acnes 已證實誘導 MMP-1 與 MMP-9，以及 TIMP-1（MMP-9 與 MMP-1 的主要調節者）表現；ATRA 下調 MMP 並增加 TIMP-1，提示（suggesting）ATRA 改善 acne scarring 的方式之一可能是調控 MMP 與 TIMP 表現，從 matrix-degradative 轉為 matrix-preserving phenotype。
• T-cell 反應似乎也決定 scar 形成的結果：不留疤病灶初期有強烈發炎反應與大量 CD4+ 非特異性反應、memory T cells 少，並在消退時減退；相較之下，留疤病灶的 CD4+ T-cell 數量較少，但其中高比例為 skin-homing memory 與 effector cells，且消退中病灶的發炎增加並活化。

Diet（飲食）

• 近期研究提供證據顯示 high glycemic load diets 可能加重 acne，dairy 攝取似乎與 acne 弱相關，但部分研究不支持飲食的角色；兩者都被認為（thought to）會增加 IGF-1，可能增加 androgen activity 並調節 sebocyte，因而促進 acne103-05。p.1399
• 數個研究報告 FoxO1 與 mTOR 媒介之營養訊息的分子交互作用在 acne 中很重要。Omega-3 fatty acids、antioxidants、zinc、vitamin A、dietary fiber 在 acne 中的角色仍待釐清，需要更多 randomized controlled studies。

4. Diagnosis & Laboratory Testing（診斷與檢驗）

• Acne vulgaris 的診斷通常靠臨床病史與理學檢查，但某些情況可能需要進一步檢查。p.1399
• 懷疑 hyperandrogenism 時可能需要實驗室檢查，尤其 1–7 歲、可能是 midchildhood acne 的兒童114-25（見 ch80）。
• 許多臨床研究將 acne 與青少年及成人的血清 androgen 升高連結。623 名青春期前女孩中，有 acne 的女孩 DHEAS 高於同齡無 acne 的對照組；DHEAS 可作為 testosterone 與 DHT 的前驅物。
• Severe nodular acne，以及與多種內分泌疾病相關的 acne（CAH［11β- 與 21β-hydroxylase deficiencies］、ovarian 或 adrenal tumors、PCOS）中曾發現血清 androgen 升高；但多數 acne 病人的血清 androgen 在正常範圍。
• 過多的 androgen 可來自 adrenal gland 或 ovary。實驗室檢查應包括 serum DHEAS、total testosterone、free testosterone，其中 free testosterone 被認為是 PCOS 最敏感的檢查109-17。
• 檢驗無法明確指出 adrenal 或 ovarian 來源時，可考慮加做 LH/FSH ratio 或 serum 17-hydroxyprogesterone，以找出 adrenal 來源的 androgen。
• 檢驗應在月經來前或月經期間抽血，不在 midcycle 排卵時；服用抑制排卵避孕藥的病人需停藥至少 1 month 再檢測112-07。p.1399–1400

p.1400；單位依實驗室可能不同。個人血清 androgen 值變異很大，因此結果異常時，應考慮先重驗，再進一步檢查或治療。

5. Histopathology（病理）

• Acne vulgaris 的組織病理隨臨床病灶而不同。早期病灶 microcomedones：毛囊擴張、開口狹窄，內充滿脫落的 keratinocytes。p.1400
• Closed comedones：毛囊更加擴張，形成含 eosinophilic keratinous debris、毛髮與細菌的 cystic space。
• Open comedones：follicular ostia 擴大，sebaceous glands 萎縮或消失；此階段只有輕微 perivascular inflammation。
• 囊狀結構擴大時，內容物開始浸潤真皮，誘發含 neutrophils 的發炎反應；病灶若未消退，可能形成 foreign body granulomatous reaction 或 scarring。
• Fig. 78-1 臨床病理對照：closed comedone 的 follicular infundibulum 擴張、充滿 keratin 與 sebum，毛囊上皮變薄，follicular ostium 窄；open comedone 類似 closed comedone，但 follicular ostium 寬開（patulous）；inflammatory papule 有急慢性發炎細胞圍繞並浸潤毛囊，毛囊有 infundibular hyperkeratosis；nodule 的毛囊內充滿急性發炎細胞，擴張的毛囊破裂後出現 foreign body granulomatous response。p.1393

McKee 補充

• Acne vulgaris 主要侵犯青少年（85%），或一般人口的 15%；沒有種族偏好、全球分布，但白人與黑人皮膚的臨床表現可不同。性別發生率相同，但男性常比女性嚴重，推測反映 androgen 濃度。Acne 與季節變化相關：冬天惡化、夏天改善。McKee p.1120
• 病灶分布反映皮脂腺分布，皮脂量與疾病嚴重度關係密切。非洲裔通常比白人輕，但 PIH 是常見問題；nodulocystic disease 少見，但一旦發生，keloidal scarring 是重要問題。McKee p.1120
• 致病過程由 keratinocytes 與 T lymphocytes 產生的 IL-1α 與 TNF-α 媒介，造成 keratinocyte 增生增加、apoptosis 減少與 hypergranulosis；結果 sebaceous follicle 被緻密的 compact keratin 阻塞而形成 microcomedone103-05。McKee p.1120
• Early comedones：囊狀擴張的毛囊，開口窄或寬，合併 infundibular hyperkeratosis；之後因破裂出現急性真皮發炎反應，可能併發 foreign body granulomatous reaction。嚴重者常有 abscesses，cysts 與 sinuses 也常形成；dense dermal scarring（有時有 keloidal change）是重要的長期後遺症；偶見 dystrophic calcification 合併 bone formation。McKee p.1121
• 鑑別：granulomatous reaction 可能難與其他肉芽腫疾病區分，毛髮或 keratin 碎片可能是有幫助的診斷線索；病灶位置與病人年齡的臨床資訊常有用。McKee p.1121
• 對 P. acnes 的 hypersensitivity 很可能（likely）參與發炎反應的致病；P. acnes 除了活化 classic 與 indirect complement cascades，也促進 neutrophil chemotaxis，之後釋出的 hydrolytic enzymes 破壞毛囊上皮。McKee p.1121
• Androgen：發病於青春期，與循環 androgen 上升同時；究竟是循環 androgen 過多，還是 5α-reductase 活性增加使 pilosebaceous unit 對正常濃度的血清 androgen 更敏感，仍不確定。Androgen receptors 存在於 epidermal basal keratinocytes、皮脂腺上皮、毛囊 outer root sheath 與 eccrine sweat glands 的細胞核，其在 acne 中的角色仍未知。McKee p.1121
• 可能加重 acne 的藥物：progestin-only contraceptives、anticonvulsants、lithium、isoniazid、corticosteroids、ciclosporine A、anabolic steroids；外用 coal tar、hair oil（pomade acne）、mineral oil（engine oil）也重要；cosmetics 也可能有類似作用（acne cosmetica）。Hemodialysis 與 nodulocystic acne 相關。Acne 曾與 Apert syndrome（McKee 原文拼作 Alpert）、PCOS、Cushing syndrome 等疾病相關。McKee p.1121

6. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

• 雖然可能以一種病灶為主，acne vulgaris 是以臉、背或胸的多種 acne 病灶（comedones、pustules、papules、nodules）診斷。診斷通常直接，但 inflammatory acne 可能與 folliculitis、rosacea 或 perioral dermatitis 混淆；有 tuberous sclerosis 與 facial angiofibromas 的病人曾被誤診為頑固的 midfacial acne；臉部 flat warts 或 milia 偶爾與 closed comedones 混淆。p.1400
• Hyperandrogenism 病人可能有 acne 加上其他 androgen 升高的特徵（hirsutism、聲音低沉、月經不規則）。PCOS（包括 HAIR-AN syndrome：hyperandrogenism、insulin resistance、acanthosis nigricans）、CAH、adrenal 與 ovarian neoplasms 等內分泌疾病常伴有 acne103-31。
• Ch80 所述的 acne variants 也必須與典型 acne vulgaris 區分以指導治療：neonatal acne、infantile acne、midchildhood acne、acne fulminans、acne conglobata、acne with solid facial edema、acne excoriée des jeunes filles。
• 數種較少見的 acneiform eruptions 可能與 acne vulgaris 混淆，包括 medication-induced acne、halogen acne、chloracne、acne mechanica、tropical acne、radiation acne 等（見 ch80）。p.1401

Table 78-1，p.1400。

McKee 補充：Chloracne

• Chloracne（halogen acne）由 Herxheimer 於 1899 年首次描述，是 dioxin（TCDD）全身中毒的皮膚表現；特徵為 follicular hyperkeratosis 形成 open comedones，沒有明顯的發炎成分。暴露通常來自 chloracnegens 的意外工業釋放（如 1976 年義大利 Seveso、1968 年日本 Yusho、1979 年台灣 Yu-Cheng）、噴灑至大氣的物質污染（如越南 agent orange），或蓄意下毒。McKee p.1121
• 特徵皮膚表現為 open comedones（blackheads）、milia、epidermoid inclusion cysts；病灶主要在 malar crescent、crow's foot 區、postauricular 區、penis、scrotum、axillae114-25。Nasal involvement 典型上不存在（characteristically absent）。嚴重者病灶可能較廣泛（shoulders、chest、back），並可能有明顯發炎表現。Meibomian glands 典型會受侵犯（ophthalmic chloracne）。
• 全身侵犯可表現為 hepatotoxicity、peripheral neuropathy、CNS 表現（headache、fatigue、irritability、insomnia、impotence）、COPD、hypertriglyceridemia、diabetes、hypertension、cardiovascular disease，罕見 hepatic porphyria（PCT）；淋巴／造血組織腫瘤、乳癌與軟組織肉瘤有顯著致癌風險。有一型 chloracne 與抽菸相關（持續活化皮膚 AhR 訊息路徑），也有與使用 sorafenib 相關的報告。
• Histology：原發病灶為 noninflammatory，包括 follicular infundibular dilatation 與 plugging（hyperkeratosis）形成 comedone，伴 outer root sheath 與 sebaceous duct 上皮受刺激，發炎變化輕微；皮脂腺 squamous metaplasia 形成 milia，最終形成 epidermoid cysts，皮脂腺消失114-25。Chloracne 的最終診斷應一律以血清與組織的直接化學分析或 biological assay 證實。

7. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• 典型發病年齡差異很大：可早至 8 歲，也可能到 20 歲甚至更晚才出現。p.1401
• 病程通常持續數年，多數病例之後自發緩解；雖然多數病人在 early 20s 痊癒，部分人的 acne 延續到 third or fourth decades of life。
• 侵犯範圍不一；侵犯程度的自發起伏是常態而非例外。
• 女性常隨月經週期變化，在月經開始前 flare，尤其 30 歲以上者101-12。
• Family history、BMI 與 diet 可能預測發生 moderate to severe acne 的風險；此外，有 comedonal acne 的青春期前女孩，以及 DHEAS 高的女性，較可能發展成嚴重或長期的 nodular acne。

8. Management Principles & Algorithm（治療原則）

依 acne 的致病機轉與各藥物的作用機轉量身調整療程，可確保最大治療反應；療程應及早開始，並夠積極以預防永久後遺症；常合併多種治療以對抗不同致病因子。常見治療的作用機轉可分為：(1) 矯正 follicular keratinization 的異常模式；(2) 降低 sebaceous gland 活性；(3) 減少毛囊細菌族群，尤其 P. acnes；(4) 發揮 antiinflammatory 作用。p.1401

Table 78-2，p.1401（adapted from Gollnick et al., Global Alliance, 2003）。原頁表頭 MILD、MODERATE、SEVERE 只分別印在前三欄上方，nodular 與 conglobata or fulminans 兩欄上方沒有嚴重度表頭；Refractory to treatment 列只印在前兩欄，後三欄空白；Maintenance 列印在前四欄。Combination 指市售複方：BPO–erythromycin、BPO–clindamycin、adapalene–BPO、tretinoin–clindamycin。

9. Topical Therapy（外用治療）

Cleansing（清潔）

• 清潔在 acne 治療中的重要性一般是直覺的。每天兩次以溫和洗劑清洗後再塗 acne 藥物，可能有助建立習慣，因而提高遵從性。過度清潔或使用強鹼性肥皂很可能（likely）升高皮膚 pH、破壞皮膚脂質屏障，並加重許多外用 acne 藥物的刺激性。使用 syndet（synthetic detergent）可清潔而不破壞皮膚正常 pH。含 BPO、salicylic acid 或 sulfur 的藥用洗劑方便作為洗劑使用，很適合背部等難以塗抹的部位。p.1402

Retinoids（外用 A 酸）

• Retinoids 的定義是能結合並活化 RARs，進而啟動特定基因轉錄而產生生物反應；有些化學結構類似 tretinoin（all-trans-retinoic acid），也可能完全不同（如 adapalene、tazarotene）而仍有 retinoid 作用。一般而言（In general），與核內 RAR 結合會影響細胞增生、分化、黑色素生成與發炎相關基因的表現，結果改變 corneocyte 的堆積與黏附以及發炎；因此 retinoids 兼具 comedolytic 與 antiinflammatory 作用。p.1402
• Tretinoin 有多種濃度與劑型，兼具強效 comedolytic 與 antiinflammatory 作用，使用廣泛。一般而言所有 retinoids 都可能是 contact irritants，以 alcohol-based gels 與 solutions 刺激性最大106-13。
• 部分新劑型使用 microsphere delayed-delivery 技術（Retin A Micro 0.04%、0.08% 或 0.1% gel），或包在 polyolprepolymer（PP-2；Avita cream）中，以降低 tretinoin 刺激性，同時允許較高濃度。建議病人在治療頭幾週隔晚塗 tretinoin，可幫助提高耐受性。
• 因 stratum corneum 變薄，須提醒病人注意日曬，尤其有任何刺激反應者；應建議規則使用防曬。
• Topical retinoids 的 comedolytic 與 antiinflammatory 作用使其成為 acne maintenance therapy 的理想藥物。
• Generic tretinoin 會因同時使用 BPO 而失活，且為 photolabile；因此應建議病人睡前塗 tretinoin，且不要與 BPO 同時塗。
• Adapalene：合成 retinoid，以耐受性較佳為訴求廣泛行銷（widely marketed for its greater tolerability），特異作用於 RARγ receptor；photostable，可與 BPO 併用而不降解。臨床試驗顯示 0.1% gel 療效大於或等於 tretinoin 0.025% gel，且耐受性較佳。有 0.1% nonalcohol gel 與 cream，以及 0.3% gel；0.3% gel 療效與 tazarotene 0.1% gel 相近，耐受性較佳。另有含 adapalene（0.1% 或 0.3%）與 2.5% BPO 的複方。Adapalene 0.1% gel 是近期唯一由 FDA 開放 OTC 治療 12 歲以上者 acne 的 retinoid。p.1402–1404
• Tazarotene：合成 retinoid，經代謝物 tazarotenic acid 作用於 RARγ receptor（原文寫 inhibits）；強效 comedolytic，已證實比 tretinoin 0.025% gel 與 tretinoin 0.1% microsphere gel 更有效。0.1% cream 與 gel 都核准治療 acne，另有 0.1% foam 用於胸背。可用 short-term contact therapy 減少刺激：塗 5 minutes 後以溫和洗劑洗掉。孕期不建議使用（舊 Pregnancy Category X），育齡女性應充分諮詢，並考慮在開始治療前取得驗孕陰性結果。p.1404

Ch185 補充（p.3401–3402）：外用 retinoid 治療最重要的是病人衛教：必須向每位病人說明可預期出現以紅與脫屑為特徵的局部刺激。「臨床改善與刺激程度相關」的觀念已被一大型對照臨床研究推翻：0.025% 與 0.1% tretinoin 療效相同，但前者刺激明顯較少。因此，不同於多數可設定一天一或兩次給藥的藥物，外用 retinoid 的給藥應個別化、依皮膚反應調整106-13（p.3401）。局部刺激是外用 retinoid 最常見的副作用，傾向在治療第一個月達高峰，之後減輕；暫時減少塗抹頻率或用量，並多用 emollients 可改善（p.3402）。

Benzoyl peroxide（BPO）

• BPO 製劑是皮膚科醫師最常開立的外用藥之一，也容易 OTC 取得。BPO 是強效抗菌藥，經釋放 free oxygen radicals 明顯減少細菌族群；也有輕度 comedolytic 作用。劑型有 creams、lotions、gels、washes、foams、pledgets，濃度 2.5%–10%。留在皮膚上的產品（如 gels）一般被認為較有效，但缺乏資料。p.1404
• BPO 可造成明顯乾燥與刺激，也可漂白衣物與頭髮；較高濃度不一定較有效，且可增加刺激。Allergic contact dermatitis 少有報告。
• 重要的是，細菌無法對 BPO 產生抗藥性，使其成為與外用或口服抗生素合併的理想藥物101-12。

Topical antibiotics（外用抗生素）

• Erythromycin 與 clindamycin 過去（historically）是治療 acne 最常用的外用抗生素；但過去數十年，估計全球 P. acnes 對抗生素的抗藥率從 20%（1978）增加到 62%（1996）。尤其 erythromycin 的高抗藥性使其使用近年明顯減少，改為優先使用 clindamycin。兩者也有與 BPO 的複方；同時以 BPO 治療的病人較不易產生抗藥性，因此兩者合併優於外用抗生素單一治療101-12。p.1404
• Topical dapsone 5% 與 7.5% gel 是最近核准的 acne 外用抗生素。每天兩次塗抹時，對發炎病灶的控制效果（58%）優於非發炎病灶（19%）。不同於口服 dapsone，外用 dapsone 即使 G6PD deficiency 病人也可安全使用。一般耐受良好，但不應與 BPO 同時塗抹，否則可能使皮膚呈橘色109-07 111-09。
• 截至本章投稿時，已發表 topical minocycline 1% 與 4% foam 治療 moderate to severe acne 的 phase II 臨床試驗，結果看好。

Other topicals（其他外用藥）

• Salicylic acid：OTC acne 製劑（gels、washes）中常見的成分，濃度 0.5%–2%；lipid-soluble β-hydroxy acid，有 comedolytic 作用，但比 retinoid 略弱；也經由降低 keratinocyte 黏附造成 stratum corneum 剝脫；可能有輕度刺激反應；一般認為效果不如 BPO。p.1404
• Azelaic acid：處方劑型為 20% cream 或 15% gel；這種 dicarboxylic acid 兼具 antimicrobial 與 comedolytic 作用102-14；也是 tyrosinase 的 competitive inhibitor，因此可能減少 PIH；一般耐受良好，但可能有短暫灼熱，被認為孕期安全。
• Sulfur、sodium sulfacetamide、resorcinol：曾是受歡迎的 acne 治療，仍見於數種 OTC 與處方利基劑型。Sulfonamides 被認為（thought to）經由抑制 PABA（P. acnes 生長所需的物質）而有抗菌作用。Sulfur 也抑制 free fatty acids 形成，並有推定的（presumptive）keratolytic 作用；因 sulfur 有特殊氣味，常與 sodium sulfacetamide 合併以提升外觀上的耐受性。Resorcinol 也因抗菌作用而用於 acne，通常為 2% 合併 5% sulfur。

Table 78-3，p.1402–1403（處方外用藥，節錄劑型與濃度，省略商品名與包裝量）。表中 Retin-A micro 列 0.04%、0.1%；p.1402 內文另寫 Retin A Micro 0.04%、0.08% 或 0.1% gel。

Ch196 補充（p.3614）：Azelaic acid 治療 acne 與 rosacea 的療效歸因於對 P. acnes 的作用、keratinization 正常化，以及直接 antiinflammatory effect102-14；in vitro 對 P. acnes 與 Staphylococcus epidermidis 有抗菌作用；pregnancy category B，常是孕婦 acne 或 rosacea 的偏好治療（a preferred treatment）。

10. Systemic Antibiotics（口服抗生素）

Tetracyclines

• Broad-spectrum 抗生素廣泛用於 inflammatory acne；tetracyclines 是治療 acne 最常用的抗生素。p.1404–1405
• 口服 tetracyclines 不改變皮脂生成，但降低 free fatty acids 濃度，esterified fatty acid 含量則增加。Free fatty acids 具發炎性，其濃度反映 P. acnes 的代謝活性與致發炎產物分泌。Free fatty acids 的降低可能經由抑制 P. acnes，且可能需數週才明顯；因此常需治療數週才看到最大臨床效益。其效果是預防性的，個別病灶仍需一般的消退時間。Erythromycin、demethylchlortetracycline、clindamycin、minocycline 也有降低 free fatty acid 形成的報告。p.1405
• Doxycycline 與 minocycline 是最常用於 acne 的 tetracycline 衍生物，明顯優點是可與食物併服而吸收幾乎不受影響。Doxycycline 劑量 50–100 mg 每天兩次；主要缺點是可能發生 photosensitivity reactions（含 photo-onycholysis），夏季病人可能需改用其他抗生素102-14；GI upset 是另一常見副作用，與食物併服可減少。
• Minocycline 每天 100–200 mg 分次服用；服藥者應仔細監測，因可造成 blue-black pigmentation，尤其在 acne scars，以及 hard palate、alveolar ridge、anterior shins。偶有 vertigo 的描述。曾有 minocycline 治療期間發生 autoimmune hepatitis 與 SLE-like syndrome 的報告，但非常罕見；出現 lupus-like reactions 的病人可安全改用另一種 tetracycline。也有 serum sickness-like reactions 與 DRESS syndrome 的報告。
• Tetracycline 通常起始劑量 500–1000 mg/day；嚴重病例曾用到最高 3500 mg/day，但需審慎監測肝功能。應空腹服用（飯前 1 小時或飯後 2 小時）以促進吸收，因此青少年的遵從可能困難。GI upset 是最常見副作用，可能有 esophagitis 與 pancreatitis。少見副作用包括 hepatotoxicity、hypersensitivity reactions、leukocytosis、thrombocytopenic purpura、pseudotumor cerebri111-09。
• Tetracyclines 用於腎病病人應小心，因可能增加 uremia。Tetracyclines 對快速礦化的組織有親和力，會沉積在發育中的牙齒，可能造成不可逆的 yellow-brown staining；也有抑制胎兒骨骼生長的報告。因此不應給孕婦（尤其懷孕第 4 個月以後），也不建議用於 <9 歲兒童的 acne 治療114-24。

Other antibiotics（其他抗生素）

• Macrolides：因 erythromycin 抗藥的 P. acnes 菌株普遍，口服 erythromycin 一般限於孕婦或兒童。Azithromycin 較常用於 acne，通常為 250–500 mg 口服、每週三次；經肝臟代謝，GI upset 與 diarrhea 是最常見副作用。p.1405
• TMP–SMX：對 acne 有效；一般而言因副作用可能較大，應只用於對其他抗生素無反應的 severe acne 病人。GI upset 與 cutaneous hypersensitivity reactions 常見；曾有 SJS–TEN spectrum 與 aplastic anemia 等嚴重不良反應的描述。若使用 TMP–SMX，應每月監測可能的 hematologic suppression。
• Cephalexin：第一代 cephalosporin，in vitro 證實可殺 P. acnes；但它是 hydrophilic 而非 lipophilic，難以穿透 pilosebaceous unit。口服 cephalexin 的成功很可能（most likely）來自其 antiinflammatory 而非 antimicrobial 作用。因有促成細菌抗藥（尤其 Staphylococcus spp.）的風險，作者不鼓勵用 cephalexin 治療 acne。
• Clindamycin：口服 clindamycin 過去較常使用，但因 pseudomembranous colitis 風險，現在很少全身性用於 acne；外用仍很常見，常與 BPO 合併。
• Oral dapsone（sulfone，常用於皮膚 neutrophilic disorders）可能有益於嚴重、明顯發炎的 acne 及部分抗藥的 acne；劑量 50–100 mg/day，使用 3 months。開始治療前應檢查 G6PD，並需定期監測 hemolysis 與肝功能異常109-07。雖然不如 isotretinoin 可靠有效，但相對便宜，isotretinoin 不可行的嚴重病例應考慮使用。

Antibiotic resistance（抗藥性）

• 抗生素抗藥性是全球日益關注的問題；病人接受適當抗生素治療 6 weeks 後仍無反應，應懷疑抗藥性101-12。p.1405–1406
• 對所有常用於 acne 的 macrolides 與 tetracyclines，propionibacterium 抗藥性增加都有紀錄；英國一研究記錄的盛行率為 65%。整體而言，抗藥性以 erythromycin 最高，以 lipophilic tetracyclines（doxycycline、minocycline）最低；minocycline 抗藥最少。p.1406
• 為預防抗藥，開藥者應避免抗生素單一治療、限制長期使用抗生素，並盡可能合併 BPO；近期指引建議 acne 口服抗生素療程限制在 3–6 months，以降低抗藥風險101-12。

11. Hormonal Therapy（荷爾蒙治療）

荷爾蒙治療的目標是對抗 androgen 對皮脂腺的作用：可用 antiandrogens，或用減少卵巢或腎上腺內生性 androgen 生成的藥物，包括 oral contraceptives、glucocorticoids 或 GnRH agonists。p.1406

Oral contraceptives（口服避孕藥）

• OC 可經四個主要機轉改善 acne：(1) 抑制 LH 生成，減少性腺 androgen 生成；(2) 增加 SHBG 生成，減少 free testosterone；(3) 抑制 5α-reductase 活性，阻止 testosterone 轉為更強的 DHT；(4) 具 antiandrogenic 作用的 progestins 可阻斷 keratinocytes 與 sebocytes 上的 androgen receptors。p.1406
• Third-generation progestins（gestodene［美國無］、desogestrel、norgestimate）的內在 androgenic activity 最低。兩種 progestins 已證實具 antiandrogenic 作用：cyproterone acetate（美國無）與 drospirenone。
• 目前 FDA 核准治療 acne 的 OC 有三種（Table 78-4）103-05。為減少 OC 的 estrogen 副作用，已發展低劑量 estrogen（20 µg）製劑。Drospirenone 是 17α-spironolactone 衍生物，兼具 antimineralocorticoid 與 antiandrogenic 作用，可能改善 estrogen 相關的體重增加與腹脹。含低劑量 estrogen（20 µg）合併 levonorgestrel 的 OC（Alesse）也證實對 acne 有效。
• OC 副作用包括 nausea、vomiting、abnormal menses、weight gain、breast tenderness；罕見但較嚴重的併發症包括 thrombophlebitis、pulmonary embolism、hypertension。使用含 estrogen 與 progestin（而非單用 estrogen）的 OC 時，delayed menses、menorrhagia、premenstrual cramps 等副作用少見；但仍可能有 nausea、weight gain、spotting、breast tenderness、amenorrhea、melasma 等副作用。

Table 78-4，p.1406（原表只列藥名與成分）。

Glucocorticoids & GnRH agonists

• 因抗發炎作用，high-dose systemic glucocorticoids 可能有益於 acne 治療；實務上通常限於嚴重病人，常與 isotretinoin 重疊使用，以限制治療開始時可能的 flare。因可能的副作用，這些藥物通常只短期使用，停藥後常復發；長期使用可能出現 steroid acne。p.1406
• Low-dose glucocorticoids 也適用於血清 DHEAS 升高並伴隨 11- 或 21-hydroxylase deficiency 的女性病人，或其他已證實 androgen excess 的人；可睡前口服 low-dose prednisone（2.5 mg 或 5 mg）或 dexamethasone，以抑制 adrenal androgen 生成。
• Glucocorticoids 與 estrogens 合併曾用於女性頑固 acne，依據是此組合可抑制皮脂生成；機轉可能（probably）與合併治療比任一藥單用更能降低血漿 androgen 有關。
• GnRH agonists（如 leuprolide）作用於 pituitary，干擾 gonadotropins 的週期性釋放，淨效應為抑制女性的卵巢類固醇生成，用於治療 ovarian hyperandrogenism。GnRH agonists 已證實對有或沒有內分泌異常的女性病人之 acne 與 hirsutism 有效；但副作用（menopausal symptoms、bone loss）限制其使用。

Antiandrogens（抗雄性素）

• Spironolactone 是 aldosterone antagonist，在 acne 中兼具 androgen-receptor blocker 與 5α-reductase inhibitor 作用；50–100 mg 每天兩次已證實可減少皮脂生成並改善 acne109-17 109-39。p.1406
• 副作用包括 diuresis、potential hyperkalemia、irregular menstrual periods、breast tenderness、headache、fatigue109-17；合併 OC 可緩解不規則出血的症狀。p.1406–1407
• Hyperkalemia 雖是 spironolactone 的風險，但已顯示此風險很小，即使與其他 aldosterone antagonists（如含 drospirenone 的 OC）併用亦然。一近期研究評估因 acne 服用 spironolactone 的健康年輕女性做常規鉀監測的效用，顯示 hyperkalemia 發生率與一般族群相當，因此常規監測效用低。p.1407
• 作為 antiandrogen，孕婦服用有使男性胎兒 feminization 的風險。大鼠長期高劑量研究顯示內分泌器官與肝臟 adenomas 發生率增加，導致 FDA black box warning。Spironolactone 誘發 estrogen-dependent malignancies 的可能性仍有爭議；但現有資料顯示（suggest），在超過 30 年的資料中，breast carcinoma 與服用 spironolactone 之間沒有確定的記錄關聯。
• Cyproterone acetate：progestational antiandrogen，阻斷 androgen receptor；與 ethinyl estradiol 合併的 OC 劑型在歐洲廣泛用於治療 acne；美國沒有。
• Flutamide（androgen receptor blocker）曾以 250 mg 每天兩次合併 OC 用於治療女性 acne 或 hirsutism。因曾有 fatal hepatitis 報告，應監測肝功能；應避免懷孕；其副作用可能限制它在 acne 的使用。

Ch207 補充：已證實可減少皮脂分泌的藥物為 oral ketoconazole、oral spironolactone、oral contraceptives、oral retinoids 與注射 botulinum toxin type A（p.3807）；外用產品尚未被可靠證實能減少皮脂生成（p.3808）109-39。

12. Isotretinoin（口服 A 酸）

Indications & mechanism（適應症與機轉）

• 口服 retinoid isotretinoin 革新了治療抵抗性 acne 的處置。核准用於 severe recalcitrant nodular acne；但也常用於許多其他情境，包括任何對口服抗生素治療無反應的明顯 acne，以及造成明顯身體或情緒疤痕的 acne。Isotretinoin 也對 gram-negative folliculitis、pyoderma faciale 與 acne fulminans 有效114-27。p.1407
• Isotretinoin 治療的顯著特點是幾乎所有病例都完全緩解，且絕大多數病人的緩解可持續數月到數年。因致畸性，美國 2006 年起以 iPledge 計畫嚴格管制，以確保遵行避孕程序。
• 機轉未完全清楚。Isotretinoin 強力抑制皮脂腺活性，這對初期清除無疑很重要；部分病人的皮脂腺抑制持續至少 1 year，但多數病人皮脂生成在 2–4 months 後恢復正常；因此這個作用無法解釋長期緩解114-24。
• 治療期間 P. acnes 族群也減少，但通常是暫時的。Isotretinoin 在 in vitro 對 P. acnes 沒有抑制作用，因此對細菌族群的作用可能（probably）是間接的，來自細菌生長所需的毛囊內脂質減少。Isotretinoin 也有 antiinflammatory 活性，且可能（probably）影響毛囊角化模式；這些作用也是暫時的，長期緩解的解釋仍不清楚。

Adverse effects（副作用）

• 因 RAR 分布普遍，isotretinoin 幾乎總會造成副作用，類似 chronic hypervitaminosis A syndrome；一般而言副作用的嚴重度傾向 dose dependent。最常見副作用與皮膚及黏膜相關：幾乎所有病例都有不同程度的 cheilitis；其他可能見於 >50% 病人的副作用是黏膜與皮膚乾燥；偶見 eczematous eruption，尤其在冷而乾的天氣；hair thinning 與 granulomatous paronychial lesions 較少見。p.1407
• 眼科表現包括 xerophthalmia、night blindness、conjunctivitis、keratitis、optic neuritis；也有 corneal opacities 與 hearing loss（暫時性與持續性）的報告。
• Pseudotumor cerebri（benign intracranial hypertension）表現為嚴重頭痛、噁心與視覺改變；併用 tetracyclines 與 isotretinoin 可能增加其風險，因此兩藥不應未經事先審慎考量就併用101-12 104-10 111-09。症狀提示 benign intracranial hypertension 時，需立即做神經科評估是否有 papilledema。頭痛、疲倦、倦怠等模糊主訴也很常見。
• Isotretinoin 與精神作用的關係仍在研究中；depression、suicide、psychosis、aggressive 或 violent behavior 的風險都列為可能副作用105-08。雖然尚未確立明確機轉，但有部分生物合理性證據：高劑量 vitamin A 與 etretinate 有精神不良事件的描述；retinoids 已證實能進入大鼠與小鼠的 CNS；也有 case reports 與研究將 isotretinoin 使用與部分人的憂鬱連結（linking）。
• 一個納入 9 個研究的 meta-analysis 發現 isotretinoin 使用者的憂鬱發生率為 1%–11%，作者指出這個範圍與服用口服抗生素的對照組相近。另一作者檢視 case-control 研究，relative risk 為 0.9–2.7，信賴區間寬。部分研究顯示服用 isotretinoin 的病人整體情緒改善。Retinoids 未被證實會活化基因而誘發行為或精神變化，也沒有證據顯示 retinoid 訊息路徑在成熟 CNS 中有功能。大型族群研究不支持因果關係。皮膚科醫師常在第一線面對有憂鬱風險的青少年，尤其需要仔細篩檢青少年，因為這個族群的憂鬱風險為 10%–20%。p.1408
• GI 症狀一般少見，但可有 nausea、esophagitis、gastritis、colitis。Acute hepatitis 罕見，但應定期監測肝功能，因為 15% 病人可出現肝酵素上升，有時需調整劑量105-08。
• 約 25% 服用 isotretinoin 的病人 serum triglycerides 上升；此上升與劑量相關，通常發生在治療頭 4 weeks，且常伴隨整體 cholesterol 上升與 HDL 下降。這個暫時性改變（transient alteration）對整體冠狀動脈健康的影響不明114-24。Acute pancreatitis 是罕見併發症，可能與 triglyceride 濃度有關，也可能無關。
• IBD：有 case reports 記錄 isotretinoin 與新發或惡化的 IBD 可能有關聯；但一個批判性檢視這些報告的研究認為 isotretinoin 與 IBD 沒有因果關係的依據；一近期族群 case-control 研究發現 IBD 病人使用過 isotretinoin 的可能性不高於沒有 IBD 的人。有 IBD 家族史及已有 IBD 的病人，仍應被告知 isotretinoin 誘發 IBD 的可能性。
• Bone：單一療程未顯示對骨密度有顯著影響；但慢性或重複療程可能導致明顯 osteopenia；也有 osteoporosis、骨折與骨折癒合延遲的報告。已報告的 hyperostosis 意義不明，但 isotretinoin 治療後的 bony hyperostoses 較可能發生在用藥時間較長、劑量較高的病人（例如用於 disorders of keratinization）。長期使用 isotretinoin 的病人都應做 serial bone densitometry。
• Myalgias 是最常見的肌肉骨骼主訴，見於 15% 病人；嚴重時應檢驗 creatine phosphokinase，評估是否有 rhabdomyolysis。
• 其他已報告的實驗室異常：ESR 與 platelet count 上升；可能出現紅血球參數改變並伴白血球下降；尿中白血球罕見與 isotretinoin 相關。多數實驗室變化輕微，停藥後自行恢復。

Ch185 補充（p.3403）：Retinoid-induced hyperlipidemia 在長期治療下不伴隨加速的 atherosclerosis 或心血管疾病風險增加114-24；嚴重 retinoid-induced hypertriglyceridemia 可能發生 eruptive xanthomas 與 acute pancreatitis；triglyceride 達 800 mg/dL 時須停藥；transaminase 升高超過正常上限 3 倍應停用 retinoid105-08。Anecdotal reports 提示 isotretinoin 與嚴重憂鬱及自殺企圖有因果關聯，但大型流行病學研究沒有證據顯示 isotretinoin 暴露的精神疾病風險高於 acne 病人使用抗生素。

Laboratory monitoring（檢驗監測）

p.1408。一近期研究分析 515 名接受 isotretinoin 治療的 acne 病人，報告臨床上不顯著的 leukopenia（1.4%）或 thrombocytopenia（0.9%）、少見的 transaminitis（1.9%），最顯著的升高為 triglyceride（19.3%）與 cholesterol（22.8%）。對基準值正常、其他方面健康的病人，建議 isotretinoin 治療 2 months 後重驗，結果正常則可能不需再檢驗；該研究也發現常規 CBC 監測不必要。

Teratogenicity & contraception（致畸性與避孕）

• Isotretinoin 治療期間最大的顧慮是懷孕期間給藥而誘發胎兒致畸。藥物不具 mutagenicity，作用在 organogenesis111-09；因此 retinoic embryopathy 發生在懷孕極早期，高峰約在妊娠第 3 週。用藥後已有相當數量的胎兒異常報告，因此應強調 isotretinoin 只給其他治療無反應的病人。p.1408
• 育齡女性必須充分被告知懷孕風險，必須使用兩種高效避孕方法（如 OC 加上保險套與殺精凝膠）；避孕必須在 isotretinoin 治療前至少 1 month 開始，整個療程及停藥後 1 month 都應使用兩種避孕方式111-09。女性病人開始治療前須充分諮詢並展現理解避孕方法；每次給女性病人不超過 1 個月藥量，以便每月諮詢；每月必須重複驗孕；abstinence 作為唯一避孕方式只在特殊情況下允許。p.1408–1409
• 因藥物不致突變，服用 isotretinoin 的男性使胎兒受孕沒有風險；仍須提醒服藥男性在任何情況下都不可把藥給女性伴侶，服藥期間也不可捐血105-08 111-09。p.1409

Ch185 補充（p.3402）：男性接受 retinoid 治療似乎不會造成 spermatogenesis、精子型態或活動力異常105-08；但一般仍建議積極想生育的男性避免全身性 retinoid 治療。

Dosing（劑量）

• 建議每日劑量 0.5–1 mg/kg/day。也可用累積體重劑量公式，一個療程總劑量 120–150 mg/kg；此方案尤其適用於劑量變動或治療中斷的病人，因為達到總劑量可確保長期緩解的機會最大。p.1409
• 背部與胸部病灶的反應比臉部病灶差，軀幹侵犯非常嚴重的病人可能需要高達 2 mg/kg/day。
• 嚴重 acne 病人（尤其有 granulomatous lesions 者）開始 isotretinoin 時常出現明顯 flare；因此起始劑量應低，甚至低於 0.5 mg/kg/day。這些病人常需先以 prednisone（40–60 mg/day）預治療 1–2 weeks，且可能需延續到 isotretinoin 治療的頭 2 週。
• 典型療程為 20 weeks，但療程長度並非絕對，反應不足的病人可延長治療。停藥後 1–2 個月可能還會進一步改善，因此完全清除不一定是決定停藥的必要終點。p.1409同書 ch185 則寫累積劑量至少 120 mg/kg「implies 6 to 8 months of therapy」。p.3401（ch185）
• Low-dose 方案（0.1–0.4 mg/kg/day）已顯示有效，但此劑量治療後的復發率較高。約 10% 接受 isotretinoin 治療的病人需要第二療程；<16–17 歲的病人重複治療的可能性增加。兩療程間至少間隔 2–3 months 是標準做法。

13. Diet, Procedures & Light Therapy（飲食、處置與光療）

Diet（飲食）

• 有數篇文章提出飲食在 acne 中的角色；一近期回顧的結論是 milk 與 acne 之間，以及 high-glycemic index foods 與 acne 之間可能有些關聯。但整體而言這些研究的意義不明，chocolate、sweets、milk、high-glycemic index foods 與 fatty foods 在 acne 病人中的角色都需進一步研究。沒有證據支持排除這些食物的價值；不過，只要不影響病人的營養狀態，限制病人深信為誘因的食物並無害。p.1409

Procedures（處置）

• Acne surgery：過去是移除 comedones 與表淺 pustules 的主要治療，有助個別病灶消退；但隨著 comedolytic agents（如 topical retinoids）出現，主要限用於對 comedolytic agents 無反應的病人。即使在這些病人，先以 topical retinoid 預治療 3–4 weeks，可讓 comedones 移除更容易、創傷更小。不應在家操作，因 comedo extractor 位置不準可能使毛囊破裂並引發發炎。Unna-type comedo extractor（寬平板、沒有窄而尖的邊緣）較佳。p.1409
• 移除 open comedones 是為了美觀，但不會顯著影響病程；相反地，closed comedones 應移除以防破裂。Closed comedones 的開口常很小，通常需先以 25- 或 30-gauge 針、lancet 或其他合適的尖銳器械輕輕擴大開口，才能移除內容物；開口打開後，棉棒也可用來輕輕擠出毛囊內容物。
• Subcision：用於凹陷疤痕的小手術，對 rolling acne scars（可撐開、邊緣緩斜的凹陷疤）最有效；以小皮下注射針插入疤痕周邊，在缺損下方移動針的尖端以鬆解纖維沾黏，使被拉住的疤痕從下方皮下組織釋放，並在傷口癒合時形成膠原。據報 subcision 治療 rolling scars 的成功率為 50%。
• Intralesional corticosteroid：可大幅縮小深部 nodular lesions；建議每個病灶注射 0.05–0.25 mL triamcinolone acetonide suspension（2.5–10 mg/mL）作為抗發炎藥。對 nodular acne 病人或特別持續的 nodular lesions 非常有用；主要優點是不需切開或引流病灶，因而避免可能的疤痕形成。風險為 hypopigmentation（尤其深膚色病人）與 atrophy。
• Superficial chemical peels：可作為臉部 acne 藥物治療的輔助，或用於其他治療方式有禁忌的病人（如懷孕）。表淺換膚的目的是移除 stratum corneum、促進生理性細胞更新。Acne 最常用的換膚藥劑為 α-hydroxy acids（原文列 glycolic acid 與 TCA）、β-hydroxy acid（如 salicylic acid），以及複合換膚（如 Jessner solution）。p.1410
• Glycolic acid 在低濃度降低 corneocyte 黏附、在高濃度促進脫屑與 epidermolysis，以減少 hyperkeratinization；一個 80 名病人的研究報告 glycolic acid peels 可有效改善 comedonal、papulopustular 與 nodulocystic acne。Salicylic acid 為 lipophilic，也降低 corneocyte 黏附並促進角質層脫屑；日常 acne 洗劑含低濃度，表淺換膚通常用 20%–30%，與 glycolic acid 相似，據報可減少發炎與非發炎病灶數。Chemical peels 最常見的副作用為 erythema、xerosis、exfoliation、burning 與光敏感增加。

Light & lasers（光與雷射）

• 多種光療仍在研究中。UV 長期被認為對 acne 有益：最多 70% 病人報告日曬改善 acne；這個報告的益處可能來自 UV 引起的紅斑與色素造成的遮蔽，但日光很可能（likely）對 pilosebaceous unit 與 P. acnes 有生物效應。UVB 雖在 in vitro 可殺 P. acnes，但穿透真皮毛囊差，只有造成曬傷的高劑量被證實能改善 acne。UV 可能藉抑制 cytokine 作用而有抗發炎效果。需每週兩次照光才會有臨床改善。UV 在 acne 的治療用途被其致癌潛力所取代（superseded）。p.1410
• 其他光療利用 porphyrins：活化 P. acnes 的內生性 porphyrins，或塗抹外源性 porphyrins。Coproporphyrin III 是 P. acnes 的主要內生性 porphyrin，可吸收近 UV 與藍光光譜的 415 nm 光。以藍光照射 P. acnes 造成內生性細菌 porphyrins 光激發、產生 singlet oxygen，進而破壞細菌。可用藍光、紅光或兩者的可見光源激發內生性 porphyrins。高強度、增強的窄頻（407–420 nm）藍光 ClearLight 目前經 FDA 核准治療 moderate inflammatory acne。
• 紅光可能也有益，因其穿透真皮較深、抗發炎作用較強，但較少光活化 porphyrins；因此藍光與紅光合併可能最有益。治療應每週兩次，單臉部每次 15 分鐘，臉、胸、背每次 45 分鐘。一多中心研究顯示，以 ClearLight 治療 4 週的病人中，80% 病人的 acne 病灶減少 60%；病灶在 3–6 個月內逐漸復發。
• Photodynamic therapy：光療後 acne 改善最一致者為 PDT。PDT 是外用 ALA，1 hour 後照低功率光源（pulsed-dye laser、intense pulsed light 或寬頻紅光）；外用 ALA 被 pilosebaceous unit 吸收並代謝為 protoporphyrin IX，受光照後產生 singlet oxygen species，進而破壞皮脂腺。數個 ALA-PDT 研究顯示臨床改善最長維持 20 weeks104-07。
• Lasers：雷射開始在 acne 治療中占有一席之地，但作者認為雷射不如傳統藥物治療。Pulsed KTP laser（532 nm）每週兩次、共 2 週，acne 病灶減少 35.9%；P. acnes 沒有顯著減少，但即使在 1 個月時，皮脂生成仍顯著較低。Pulsed-dye laser（585 nm）也可用較低 fluence 治療 acne：不破壞血管造成紫斑，而是加熱真皮血管周圍組織以刺激 procollagen 生成；單次治療的效果可持續 12 週。
• 部分 nonablative infrared lasers（如 1450-nm 與 1320-nm laser）已顯示有助改善 acne，作用是對皮脂腺造成熱損傷；同時使用 cryogen spray 裝置可在雷射造成皮脂腺壞死時保護表皮。一先導研究中，15 名接受 1450-nm 雷射的病人有 14 名發炎病灶顯著減少，並持續 6 個月。1320-nm Nd:YAG 與 1540 erbium glass 雷射也證實可改善 acne；這兩種雷射都需多次治療才能減少病灶，治療傾向疼痛，且改善漸進而有限，限制其用途。
• Photopneumatic device（Isolaz）：手持器先對皮膚施加負壓（吸引），再發出寬頻脈衝光（400–1200 nm）；吸力用來疏通 pilosebaceous unit 的 infundibulum，光用來活化 P. acnes porphyrins 而釋出 singlet oxygen species。治療後可能有些紅斑或紫斑；效果有限且暫時，最適合發炎病灶。光與雷射治療雖可避免口服藥物的部分副作用，但費用傾向過高。p.1410–1411

Acne scars（疤痕治療）

• 雷射可用於治療 acne scars：pulsed-dye lasers 有助改善 acne 病灶的持續紅斑與萎縮疤。Fractional photothermolysis lasers 經 FDA 核准治療 acne scars；以 1 個月間隔做 2–6 次 1550-nm fractional photothermolysis，多數病人的臉部與背部 acne scarring 改善 50%–75%，部分病人改善超過 75%；包括 Fitzpatrick skin types III–V 病人在內都未發現不良反應。另一研究顯示每月一次、共三次雷射治療後，近 90% 病人的臨床改善平均為 51%–75%；長期改善也可見（a long-term improvement can be seen）。Ablative CO2 與 fractional CO2 lasers 也證實可改善 acne scars，但不良反應可能較常見，應小心使用，尤其深膚色。p.1411
• Dermabrasion：因新雷射、光與器械的發展，現已較少使用；對較大的萎縮疤有用，但因必須移除未受侵犯的皮膚才能到達較深的疤痕區，恢復期長、併發症風險增加，因此較不受青睞；尤其深膚色病人（Fitzpatrick types IV–VI）皮膚變色的機會較大。Microdermabrasion 不良反應較少，多數病人可安全使用。
• Nonablative radiofrequency microneedling：相對新穎的技術，可治療發炎性 acne 病灶與 acne scars；以細針穿刺表皮的微創處置，機轉主要為降低皮脂腺活性，以及經熱刺激重塑真皮；微傷口也刺激生長因子釋放並誘導膠原生成。表皮相對完整，因此癒合快並有助限制不良事件。治療 acne scars 時，其安全性已顯示優於較傳統的換膚方式，尤其在深膚色族群（Fitzpatrick skin types IV–VI）。Microneedling 可合併 platelet-rich plasma、vitamin C、glycolic acid 等輔助治療，以增強萎縮性 acne scars 的臨床改善。
• Fillers：注射 dermal fillers 改善 acne scars 是基於軟組織填補。Hyaluronic acid fillers 為非永久性填充劑，可刺激膠原生成，是治療 acne scars（含萎縮疤）安全有效的方式；semipermanent 或 biostimulatory fillers（如 poly-L-lactic acid、calcium hydroxylapatite）以及 permanent fillers 刺激膠原生成的作用更強。
• Acne scars 可能是永久的，即使活動病灶消退後仍對病人有長期影響；一般而言，以各種方式做多次與合併治療可改善 acne scars，並處理病人身體與心理的顧慮。

14. Acne Therapy in Pregnancy（懷孕期痤瘡治療）

• Acne vulgaris 是孕婦與哺乳婦女常見的問題。懷孕期間 acne 可能因母體血清 androgen 上升而惡化；發炎病灶傾向比非發炎病灶常見，常侵犯軀幹；有 acne 病史者懷孕期間較易發生 acne。p.1411
• 孕婦或哺乳婦女常被排除於臨床試驗之外，現有證據限於動物研究、回溯研究與個案報告。一般原則：因全身吸收較低，外用藥用於懷孕與哺乳期比口服藥安全。
• BPO 與 salicylic acid 雖被列為 Pregnancy Category C，但近期懷孕用藥標示的改變提示更多外用藥可在懷孕期間使用；雖可能缺乏足夠的人類資料，但依預期有限的全身吸收，不預期有胎兒傷害風險；兩藥都沒有致畸的報告。
• Retinoids：adapalene 歸為「may use during pregnancy」，tretinoin 為「consider avoiding use during pregnancy」，tazarotene 為「use alternative during pregnancy」（Epocrates 2016）。
• 哺乳期安全性可能與懷孕不同，例如 WHO 認為 BPO 與哺乳相容。p.1411–1412

Table 78-5，p.1412。表註：N 為 no pregnancy category has been assigned。

15. Acne Variants & Acneiform Eruptions（ch80 補充）

以下為第 78 章考題涉及、但詳述在第 80 章的內容。p.1448–1455（ch80）

Pediatric acne（兒童痤瘡）

• Neonatal acne 可見於多達 20% 健康新生兒；病灶通常約 2 weeks 大出現，3 months 內自行消退；典型為小的發炎丘疹聚集在 nasal bridge 與 cheeks；因為沒有 comedo 形成，致病機轉可能與 acne vulgaris 不同112-07 114-25。已證實新生兒的皮脂排出率在周產期暫時升高。p.1448（ch80）
• Malassezia sympodialis（人類皮膚的正常共生菌）可能也參與：部分報告膿疱培養出 Malassezia spp.，且以 ketoconazole cream 改善；雖然 Malassezia spp. 與 neonatal acne 似乎有強烈關聯，但確定的因果關係尚未證實114-25。Neonatal cephalic pustulosis 表現類似，但 papulopustular 病灶更廣泛，分布於臉、頭皮、上胸背與肩。p.1448（ch80）
• Infantile acne：在 3–6 months 大出現，典型為 cheeks 與 chin 的 open 與 closed comedones。Infantile acne 部分由 immature adrenal gland 產生的 DHEA 暫時升高造成；此外，出生後頭 6–12 個月男嬰也可能有 LH 上升而刺激 testosterone 生成。約 1 歲時這些荷爾蒙濃度開始穩定，直到 adrenarche 才再上升，因此 infantile acne 通常約 1–2 歲消退。p.1448（ch80）
• Mid-childhood acne 定義為 1–7 歲出現；此年齡層的 acne 典型上非常罕見，因為此時 adrenal 與 gonadal androgen 生成應處於靜止。因此 mid-childhood 有 acne 的兒童都應評估其他 hyperandrogenism 徵象（pubic 或 axillary hair、testicular enlargement 或 breast development），並將兒童的生長曲線與 bone age 比對，以判斷生長是否也加速114-25；若發現其他異常，應在小兒內分泌科協助下進一步檢查 hyperandrogenism。p.1448（ch80）

Acne conglobata & acne fulminans

• Acne conglobata：嚴重 nodular acne，最常見於青少年男性，但兩性皆可發生，也可延續到成年；comedones、papules、pustules、nodules、abscesses 與 scars 以較全身性的型態分布於 back、buttocks、chest，較少見於 abdomen、shoulders、neck、face、upper arms、thighs；comedones 常有多個開口；常形成多通道 sinus tracts；愈合後留凹陷疤與 keloidal scars 混合。Isotretinoin 對這些病人非常有效，但因開始時可能嚴重 flare，起始劑量應為 0.5 mg/kg/day 或更低，且常需在開始 isotretinoin 前或同時使用 systemic glucocorticoids。p.1448–1449（ch80）
• Acne fulminans（acute febrile ulcerative acne）：最嚴重型的 acne，可伴或不伴全身症狀；特徵為突然出現發炎、觸痛、滲液、易碎的 plaques 伴 hemorrhagic crusts，以胸背為主，迅速潰瘍並留疤。據報主要發生於青少年男孩。全身症狀常見：發燒、白血球 10,000–30,000/mm³ 的 leukocytosis，通常有 polyarthralgia、myalgia、hepatosplenomegaly 與 anemia；骨痛常見，尤其在 clavicle 與 sternum，影像檢查可能顯示 lytic bone lesions；偶伴 erythema nodosum。p.1449（ch80）
• Acne fulminans 與 acne conglobata 的差異：acne fulminans 發病更爆發；nodules 與多形 comedones 較少；臉部較少受侵犯，頸部通常不受侵犯；潰瘍與結痂病灶為其獨有；全身症狀較常見。p.1449（ch80）
• 治療：systemic glucocorticoid 合併 intralesional glucocorticoids 是 first-line。Systemic glucocorticoids（prednisone 0.5–1.0 mg/kg/day）依全身症狀嚴重度，在 isotretinoin 前先用 2–4 weeks，並在 isotretinoin 治療的頭幾週到數月持續使用；isotretinoin 起始劑量應很低（0.1 mg/kg/day），在治療初期數週維持，直到發炎控制111-09 112-07 114-27 115-32。Glucocorticoid 每日劑量應依耐受度於數週到數月內緩慢遞減。另一建議為立即開始 isotretinoin 0.5 mg/kg/day，合併 prednisolone 10 mg 每天三次。p.1449（ch80）
• Dapsone 合併 isotretinoin 據報對伴 erythema nodosum 的 acne fulminans 有益；cyclosporine、anakinra 與 TNF inhibitors 也曾用於困難病例。p.1449（ch80）
• Isotretinoin-induced acne fulminans：不同於 de novo 型，在開始 isotretinoin 治療 acne 之後發生；典型在治療第一個月內出現，但也可能較晚；嚴重發炎性 acne 病人尤其有風險。較低的 isotretinoin 起始劑量（0.3–0.5 mg/kg/day）並同時加上 systemic corticosteroids 可能預防 flare；若仍發生，應降低或停用 isotretinoin，並立即開始 prednisone，依上述 acne fulminans 的處置原則。p.1449–1450（ch80）

Acneiform eruptions（類痤瘡疹）

• Steroid folliculitis：systemic glucocorticoids 或 corticotropin 開始後最早 2 weeks 可出現 folliculitis；病灶通常都處於同一發展階段，為小 pustules 與紅 papules；與 acne vulgaris 不同，主要在 trunk、shoulders、upper arms，臉部較少；可有 PIH，但 comedones、cysts、scarring 不常見114-27。長期臉部外用類固醇或治療 asthma 的吸入類固醇也可能出現類似病灶；病理為 focal folliculitis，伴毛囊內外的 neutrophilic 浸潤；治療主要是停用 corticosteroid。p.1452（ch80）
• Drug-induced acneiform eruptions（Table 80-1）：glucocorticoids、phenytoin、lithium、isoniazid、high-dose vitamin B complex、halogenated compounds、EGFR inhibitors、BRAF inhibitors。EGFR inhibitor 相關 eruption 發生於最多 86% 接受 EGFR inhibitors 治療的病人；eruption 的存在與嚴重度與治療反應良好相關（correlates）。p.1452（ch80）
• Gram-negative folliculitis 可能發生於以長期口服抗生素（尤其 tetracyclines）治療的既有 acne vulgaris 病人；病人通常描述起初口服 tetracyclines 有效，之後 acne 惡化114-27。可表現為集中於鼻周的 papulopustules 或深部 nodules；培養在 papulopustules 可能長出 Enterobacter、Klebsiella 或 Escherichia spp.，在 nodules 可能長出 Proteus spp.。應使用對 gram-negative 菌涵蓋足夠的適當抗菌藥。頑固病例口服 isotretinoin 4–5 months 可改善；gram-negative 細菌需潮濕環境才能存活，isotretinoin 的乾燥作用會殺死細菌114-27。p.1453（ch80）
• Occupational acne：工作場所的 coal tar 衍生物、insoluble cutting oils、chlorinated hydrocarbons（chloronaphthalene、chlorobiphenyls、chlorodiphenyloxide）等工業化合物可能（may）造成 acne；chloracne 指 chlorinated hydrocarbons 造成的 occupational acne。Occupational acne 的病灶不限於臉部，實際上更常見於與浸透致病化合物之衣物密切接觸的遮蓋部位；cutting oils 因使用廣泛，是工業性 acne 最常見的原因。p.1452–1453（ch80）
• Chloracne 典型侵犯頭頸部的 malar、retroauricular、mandibular 區，以及 axillae 與 scrotum114-25；病理為多個小 infundibular cysts；只要停止接觸化學物，多數 chloracne 病灶在 2 年內消退。p.1453（ch80）
• Acne aestivalis（Mallorca acne）：日曬後出現多發、均一的紅色丘疹；幾乎所有病例為女性，主要 20–30 歲；病灶常見於 shoulders、arms、neck、chest；comedones 不屬於其臨床或組織表現；由 UV 輻射造成，主要是 UVA；口服抗生素無法加速消退，但 topical retinoids 與 BPO 可能有幫助112-07。組織學類似 steroid acne（focal follicular destruction 伴 neutrophilic 浸潤）；避免 UV 數個月會消退；再曝曬 UV 會 flare。p.1453（ch80）
• Perioral dermatitis（periorificial dermatitis）呈雙峰分布（young children 與 young adults），女性為主，多為青少年與成人；小的發炎 papules 與 pustules 群聚於口周，典型邊界清楚，lip margin 不受侵犯114-25（p.1454）。觸發因子包括外用或吸入 corticosteroid（尤其 fluorinated steroids）與牙膏中的 fluoride；應避免外用 corticosteroid，因其傾向使疹子持續114-25（p.1455）。p.1454–1455（ch80）
• PCOS 約發生於 5%–10% 女性；hyperandrogenism、acne、insulin resistance 與 acanthosis nigricans 是此症候群的臨床指標103-31 115-32；有 oligomenorrhea、臨床或生化 hyperandrogenism、超音波見 polycystic ovaries 任意組合的女性，應懷疑 PCOS103-31。PCOS 女性的 infertility、impaired glucose tolerance、type 2 diabetes、dyslipidemia、endometrial cancer 與 cardiovascular disease 風險增加103-31。初經前有 acne 與 hirsutism 的女性應以 serum free testosterone 篩檢 PCOS，結果異常可能需要進一步檢查；但典型病例因這個年齡層缺乏既定的實驗室常模、月經週期本來就不規則，檢驗應延到初經後 2 年。p.1451（ch80）
• CAH：DHEAS 4000–8000 ng/mL 提示 CAH；男性 CAH 的表現常不明顯，acne 可能是唯一徵象；治療無反應的病人應考慮 CAH。p.1451–1452（ch80）

Ch90 補充（p.1558）：PCOS 是育齡女性 hyperandrogenism 最常見的相關原因；PCOS 其他臨床特徵可包括 chronic anovulation、insulin resistance 與 infertility；除 hirsutism 外，hyperandrogenic state 也使 PCOS 病人出現 acne、acanthosis nigricans、alopecia、seborrheic dermatitis 等皮膚表現。PCOS 增加 type 2 diabetes mellitus 與 cardiovascular dysfunction 風險；PCOS 的生殖與代謝表現都會因 overweight 或 obese 而加劇103-31。

McKee 補充

• Acne fulminans：1959 年 Burns 與 Colville 最初描述為 acne conglobata with septicemia；極罕見的全身性疾病，通常限於年輕青少年男性，極少數為女性。病人通常有 acne vulgaris 背景，突然在臉、頸、上胸與背出現多發觸痛的發炎 nodules 與 plaques，很快（soon）被大片液化壞死取代，潰瘍並緩慢以嚴重疤痕癒合；通常會自行緩解。McKee p.1122
• 全身表現可包括 arthralgia、myalgia、hepatosplenomegaly，另有發燒、倦怠、anemia、頭痛、體重減輕、leukocytosis（有時為 leukemoid reaction）、CRP 上升、肝酵素上升與 ESR 上升，但也有一群病人沒有全身侵犯；可能有關節腫脹，以及主要侵犯 sternum 與 clavicle 的 osteolytic bone lesions；有時伴 erythema nodosum；acne fulminans 也可為 SAPHO syndrome 的皮膚表現。細菌培養陰性。McKee p.1123
• Acne fulminans histology：follicular 與 sebaceous gland 破壞伴 abscess 形成，之後出現 epidermal necrosis 與 ulceration；潰瘍深處可見 thrombosed hyalinized vessels，並有出血；周圍真皮有 neutrophils、eosinophils、histiocytes、plasma cells、giant cells 浸潤；早期病灶曾有 lymphocytic vasculitis 的描述；晚期以真皮疤痕為特徵。偶有基底膜區 linear IgM 與 fibrin 沉積（皮脂腺周圍亦有 fibrin）的描述。McKee p.1123
• Acne aestivalis（Mallorcan acne、actinic folliculitis）：UVA 相關的皮膚病，cheeks、頸側、shoulders、upper arms 出現 papules 或 pustules；組織學為 neutrophil-rich folliculitis，之後毛囊上皮壞死，abscess 與 comedones 是較晚的次發病灶；應與日光加重的 acne vulgaris 區分。McKee p.1123